中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎梁彩霞

1課程標(biāo)題中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎梁彩霞二0一三年十月中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎是指一類累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性血管病。近幾年隨著診斷技術(shù)的改進以及梅毒和AIDS的大幅度增加，中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎的病例逐漸增加，雖然多數(shù)和自身免疫異常有關(guān)，微生物的直接感染也逐漸成為重要的致病因素。引起腦血管壁出現(xiàn)纖維素樣壞死、炎性細胞浸潤以及管腔內(nèi)血栓形成，導(dǎo)致腦組織出現(xiàn)梗塞或出血。三個主要臨床表現(xiàn)包括頭痛、多灶性腦功能缺陷和彌漫性腦損害癥狀。其診斷主要依靠組織活檢和血管造影，自身免疫性血管炎的腦脊液檢查沒有特殊改變，腦脊液內(nèi)細胞異常增多常常提示微生物感染，而病原學(xué)檢查非常重要，在沒有除外腫瘤和細菌感染以前，應(yīng)當(dāng)避免盲目使用免疫抑制劑。治療前應(yīng)停止任何導(dǎo)致血栓形成或血管痙攣刺激因素，對于微生物感染應(yīng)當(dāng)在明確診斷后采取相應(yīng)的藥物治療。對自身免疫性血管炎的治療首選聯(lián)合應(yīng)用皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺。一、概述和分類盡管包括動脈硬化性腦梗死和多發(fā)性硬化在內(nèi)的許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病可能和免疫異常有關(guān)，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎是指一類累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性血管病。此病在20世紀(jì)50年代后期被首次描述發(fā)病原因除極少數(shù)和微生物的直接感染有關(guān)外，多數(shù)血管炎可能由微生物感染所誘發(fā)的自身免疫異常導(dǎo)致。出現(xiàn)血管壁纖維素樣壞死、炎性細胞浸潤、滲出以及管腔內(nèi)血栓形成，在炎癥后期出現(xiàn)血管壁的纖維化和動脈瘤形成或血管的機化閉塞。對周圍腦組織的損害包括炎癥對血管的直接損害，以及血管壁損害后導(dǎo)致的腦組織梗塞和出血。診斷主要依靠組織活檢和血管造影。因臨床和病理改變不同具有多個同義詞，感染性血管炎強調(diào)血管炎由于微生物感染引起。在自身免疫性血管炎中中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性動脈炎是一個比較廣泛被采用的診斷；局限性中樞神經(jīng)系統(tǒng)動脈炎強調(diào)病變局限于腦和脊髓；中樞神經(jīng)系統(tǒng)肉芽腫性血管炎或巨細胞性動脈炎強調(diào)部分患者的血管炎以肉芽腫形成為特征性病理改；良性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎反映出部分病人病情比較輕微。按發(fā)病原因分類：（1）感染性血管炎，包括梅毒性血管炎、細菌性血管炎、病毒性血管炎等。（2）原發(fā)性血管炎，只累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括結(jié)節(jié)性動脈炎、過敏性肉芽腫、過敏性動脈炎等。（3）繼發(fā)性血管炎，為系統(tǒng)性或全身疾病引起所引起，包括自身免疫病合并血管炎以及感染、藥物和腫瘤相關(guān)的過敏性血管炎。（4）不能分類的血管炎累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如血栓閉塞性血管炎、Moya-Moya綜合征等。二、病因和發(fā)病機制感染性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎和微生物的感染存在直接的關(guān)系，致病菌包括梅毒、支原體、細菌、真菌和病毒。梅毒已經(jīng)成為近幾年最常見的一種感染性血管炎，支原體和細菌也可以引起血管炎，任何顱底的感染均可以導(dǎo)致進入腦的大血管閉塞或局部血管炎，特別是在結(jié)核和真菌感染，結(jié)核感染可以導(dǎo)致40%的深穿動脈發(fā)生炎癥，引起基底節(jié)、白質(zhì)和小腦的梗塞。毛霉菌和放線菌易侵犯血管導(dǎo)致出現(xiàn)血管炎樣的血管造影圖象。帶狀皰疹眼炎爆發(fā)后幾個月可以產(chǎn)生同側(cè)的血管炎，在血管內(nèi)皮細胞內(nèi)可以發(fā)現(xiàn)病毒顆粒。自身免疫性血管炎可能是微生物感染后導(dǎo)致自身免疫的異常所致。遺傳易感性的增加使血管易于對抗原的刺激發(fā)生異常的反應(yīng)。微生物的蛋白分子刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相關(guān)的免疫反應(yīng)，免疫系統(tǒng)在清除微生物的過程中把血管壁上具有微生物蛋白抗原特性的正常蛋白（分子模擬機制）也進行破壞，導(dǎo)致血管炎的產(chǎn)生。這個過程可以是免疫復(fù)合物的沉積導(dǎo)致血管損害，如結(jié)節(jié)性動脈炎和過敏性動脈炎，出現(xiàn)抗心磷脂抗體、抗內(nèi)皮細胞抗體和抗中性粒細胞抗體的升高。也可以是CD4陽性T細胞-內(nèi)皮細胞反應(yīng)性的血管損害，如巨細胞動脈炎和孤立性中樞神經(jīng)系統(tǒng)動脈炎。在血管炎的發(fā)展過程中抗內(nèi)皮細胞抗體與抗中性粒細胞的胞漿抗體可以識別不同的抗原，在原發(fā)性系統(tǒng)性血管炎、繼發(fā)性血管炎，包括SLE、類風(fēng)濕性血管炎、繼發(fā)于重疊綜合癥的壞死性血管炎等患者中均可出現(xiàn)抗內(nèi)皮細胞抗體。抗中性粒細胞的胞漿抗體和結(jié)節(jié)性動脈炎、過敏性肉芽腫、Wegner肉芽腫的發(fā)生有密切的關(guān)系。血管內(nèi)皮細胞的損傷在血管炎的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要的作用，內(nèi)皮細胞表面的粘附因子和內(nèi)皮下的基質(zhì)共同參與炎細胞自血管腔內(nèi)向炎癥反應(yīng)部位的遷移過程，造成血流的阻斷和局部血管組織的損傷，活化的內(nèi)皮細胞同時有促凝集作用炎性細胞因子IL-1*和TNF-*通過增加內(nèi)皮細胞組織因子表達和觸發(fā)其他促凝系統(tǒng)而激活外源性凝血系統(tǒng)，而導(dǎo)致動脈和靜脈內(nèi)血栓形成。嚴(yán)重炎性過程對血管壁的破壞導(dǎo)致腦出血的發(fā)生三、病理改變大腦為最常受累及的部位95%，腦橋和延髓次常受累及32%，其次分別為小腦18%和脊髓16%[8]。血管炎主要累及軟腦膜及皮層的中小動脈血管壁，較少累及靜脈和微靜脈。血管炎的病理改變具有多變性，同一個腦標(biāo)本內(nèi)可以見到一系列處于不同時期以及組織學(xué)類型不同的血管炎改變，在急性期表現(xiàn)為大量中性白細胞的炎性滲出，在感染性血管炎還可以發(fā)現(xiàn)微生物體的存在。慢性期出現(xiàn)淋巴細胞和多核巨細胞伴血管壁局灶纖維樣壞死，肉芽腫性動脈血管炎中可見郎漢細胞，也可以表現(xiàn)為壞死性淋巴細胞性血管炎。處于穩(wěn)定期的以疤痕組織形成為主的病變。血管炎導(dǎo)致的血管閉塞引起局部腦組織壞死，正常腦組織結(jié)構(gòu)破壞伴隨大量格子細胞出現(xiàn)，在壞死腦組織的附近可以看到血管炎的存在，也可以看到慢性缺血導(dǎo)致的彌漫性脫髓鞘，中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫性損害伴隨局灶性病變最常見，約占57%，僅出現(xiàn)局灶顱內(nèi)病變者占35%，僅出現(xiàn)彌漫病變最少見，占12%。在少數(shù)情況下血管炎可以導(dǎo)致腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血。四、臨床表現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎的發(fā)病年齡為15～96歲（平均50.5歲），男性發(fā)病率較女性略高或相同。臨床表現(xiàn)具有很高的可變性，發(fā)病從急性到慢性，病程呈現(xiàn)進展性或波動性。其神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征限局性或彌散性，但基本具有三個主要表現(xiàn)；頭痛、多灶性的神經(jīng)功能缺陷和彌漫性的腦損害癥狀。在系統(tǒng)性疾病導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎病人可以發(fā)現(xiàn)皮膚、關(guān)節(jié)、肺、腎臟、眼睛損害的癥狀和體征。臨床表現(xiàn)（一）頭痛：復(fù)雜性頭痛是最常見的且多為最先出現(xiàn)的癥狀，占60～70%，表現(xiàn)為類似偏頭痛樣或劇烈頭痛，可為急性或慢性發(fā)病，程度可輕可重，也可自行緩解。臨床表現(xiàn)（二）局灶性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害：局灶性的CNS癥狀也很常見，包括短暫性腦缺血發(fā)作、卒中、偏癱、顱神經(jīng)病變、癲癇、共濟失調(diào)等，由于血管腔阻塞或血栓形成而引起的腦組織缺血，表現(xiàn)為局灶或多灶性腦梗塞，伴或不伴有出血改變。由于動脈壁的灶性壞死和炎性動脈瘤的形成引起血管壁破裂導(dǎo)致腦出血，但相對于缺血病變比較少見，在出血的病人中顱內(nèi)出血最常見，也可表現(xiàn)為珠網(wǎng)膜下腔和脊髓硬膜下腔出血。臨床表現(xiàn)（三）彌漫性腦損害癥狀：可出現(xiàn)一過性意識水平的改變，或認(rèn)知功能改變，或反復(fù)發(fā)作伴有意識喪失的驚厥，尚可出現(xiàn)部分運動性驚厥。部分患者表現(xiàn)為進行性的智力減退。阿爾茨海默病可與中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎同時出現(xiàn)，因此，對于診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎的患者，若激素治療有效后仍出現(xiàn)進展性的智能下降，應(yīng)考慮到此點。（一）血液檢查對于微生物感染性疾病應(yīng)當(dāng)根據(jù)需要作相關(guān)的血清學(xué)試驗。一般的實驗室參數(shù)對于確定自身免疫異常導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎缺乏足夠的敏感性和特異性，僅10%的病人出現(xiàn)血沉加快，常無血清學(xué)和免疫學(xué)持續(xù)性的異常改變。近年發(fā)現(xiàn)抗中性粒細胞抗體檢測在小血管炎的診斷中起著很重要的作用，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎這些自身抗體檢查意義仍有待確定。五、輔助檢查（二）腦脊液檢查腦脊液檢查包括特定的微生物學(xué)染色培養(yǎng)和血清學(xué)試驗以鑒別血管炎的類別。微生物感染可能會發(fā)現(xiàn)微生物體的存在以及腦脊液內(nèi)細胞的異常增多，在結(jié)核性血管炎可以發(fā)現(xiàn)低糖和低氯，在梅毒性腦膜血管炎常常出現(xiàn)梅毒相關(guān)抗體或抗原的陽性發(fā)現(xiàn)。自身免疫性血管炎腦脊液檢查沒有特殊改變，最常見的改變是腦脊液蛋白輕度升高，伴隨輕度淋巴細胞反應(yīng)或出現(xiàn)中性白細胞。寡克隆區(qū)帶陽性，在腦部炎性病變均可見到寡克隆區(qū)帶陽性，因此對診斷缺乏特異性。（三）影象學(xué)檢查中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎的一個主要診斷手段是腦血管造影，約60%的患者出現(xiàn)異常改變，主要表現(xiàn)為多發(fā)性的血管交替狹窄和擴張。血管造影異常也常見于非血管炎性情況，尤其是腦血管痙攣，如用藥（麻黃、鹽酸苯丙氨醇或含麻黃類藥物的戒斷治療藥物）、產(chǎn)后和高血壓以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，甚至動脈粥樣硬化，所以其分析必須結(jié)合臨床資料CT與MRI作為一類非創(chuàng)傷性檢查對診斷有一定的幫助，其異常改變?nèi)狈μ禺愋浴RI較CT更為敏感。MRI最常見的表現(xiàn)是廣泛的皮層和白質(zhì)的損害，應(yīng)用對比劑可見軟腦膜出現(xiàn)增強。孤立性腦內(nèi)血管炎可以出現(xiàn)占位效用。其中DW1更能夠反映血管炎是否處于活動期的改變。其他影像學(xué)手段常常用于腦循環(huán)的研究（包括MRA，PET，SPECT等），他們在血管炎的診斷中所起的作用尚待進一步研究。經(jīng)顱多普勒可以檢測近端大血管異常，因此對于類及近端血管的中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎患者的預(yù)后及隨訪工作有所幫助。MRA可以發(fā)現(xiàn)血管的異常改變，但對于較小直徑的受累顱內(nèi)血管不能顯示，因此不能與傳統(tǒng)的腦血管造影等價。DSA為一種相對敏感的檢查方法仍有10%-15%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎患者由于受累血管太小而不能檢測出。腦血管炎患者中有1/2出現(xiàn)異常的碘標(biāo)記的白細胞在腦部聚集，因為白細胞會聚集在血管炎累積的血管支配區(qū)域的壞死組織或缺血區(qū)，而對腦血管炎具有一定的診斷價值。腦的功能性造影如PET，SPECT可用于非特異性的檢查方法證實繼發(fā)于血管炎癥的缺血改變。但是，彌漫性的灌注異常和多發(fā)的局部灌注異常見于神經(jīng)精神性狼瘡，使用可卡因，HIV相關(guān)癡呆，和其他情況。雖然功能性的腦影像學(xué)檢查可用于評價血管炎，但需謹(jǐn)慎解釋，因為以下幾點：(1)腦血流缺陷，并不總是和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀相關(guān)。(2)灌注異常不能分辨血管炎和其他形式的血管病，如血管痙攣、AS、血栓栓塞性疾病。這些異常不能分辨原發(fā)的CNS過程。如PACNS和顱外病變的神經(jīng)表現(xiàn)，如惡性高血壓和尿毒癥。（四）組織活檢病理檢查病理檢查在診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎中具有重要的意義。炎癥性血管病變可累及腦實質(zhì)及軟腦膜任何直徑的血管，活檢有一定的局限性，敏感性僅為53%-80%。通過選擇活檢部位而得到一定的改善，影像學(xué)異常區(qū)域尤其是可增強部位的取樣都有可能增加陽性率。對于缺乏局灶性損害的病例，常將非優(yōu)勢半球的顳極作為取材部位。顱底腦膜的取樣對于排除一些潛伏感染和肉瘤樣病變較重要。腦活檢也有一定的假陽性率，水痘-皰疹病毒感染、細菌性腦膜炎、梅毒、結(jié)核、真菌感染、何杰金病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Wegener病、淋巴增生性肉芽腫中毒以上均可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎樣表現(xiàn)。六、診斷和鑒別診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎的診斷非常困難，主要依靠患者的臨床表現(xiàn)、影象學(xué)檢查結(jié)果和病理改變特點，對于出現(xiàn)不能解釋的頭疼、慢性血管炎和青年人出現(xiàn)的中風(fēng)應(yīng)當(dāng)考慮到此病的可能。雖然影象學(xué)檢查也具有重要的意義，但診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是腦病理檢查。感染性血管炎必須找到微生物感染的直接和間接證據(jù)。原發(fā)性血管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床癥狀主要為頭痛和多灶性神經(jīng)系統(tǒng)障礙，癥狀至少持續(xù)6個月以上或首發(fā)癥狀非常嚴(yán)重。血管造影發(fā)現(xiàn)多發(fā)的動脈節(jié)段性狹窄。除外系統(tǒng)性炎癥或感染性疾病。軟腦膜或腦實質(zhì)活檢證實為炎癥，無微生物感染、動脈粥樣硬化和腫瘤的證據(jù)由于腦活檢的高危險性，部分病例缺乏活檢結(jié)果而只能依靠