抗幽門螺桿菌失敗原因分析及對策

幽門螺桿菌治療失敗原因分析及防治對策

關(guān)于Hp根除治療失敗的原因主要可以歸納為以下幾個方面原因：（1）Hp菌株本身的因素（2）宿主因素（3）環(huán)境因素（4）其它因素幽門螺桿菌耐藥現(xiàn)狀Hp對常用抗生素耐藥率逐年上升，以致Hp根除率越來越低其對甲硝唑的耐藥是導(dǎo)致Hp根除失敗的重要原因，Hp對甲硝唑的耐藥是全球性的，根據(jù)Megraud報道，Hp對甲硝唑耐藥率在發(fā)展中國家為50%-80%，明顯高于發(fā)達國家（9%~12%）中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會研究顯示，我國Hp對抗生素的耐藥率為：甲硝唑50%－100%（平均73.3%）克拉霉素0－40%（平均23.9%）阿莫西林0－2.7%Hp對抗生素耐藥率存在明顯的地區(qū)差異，提示Hp耐藥也受地區(qū)和環(huán)境因素的影響Hp根除治療失敗原因分析Hp根除治療失敗原因分析1．Hp耐藥性是導(dǎo)致根除失敗的主要原因Hp通過其自身染色體的突變，可對多種抗生素產(chǎn)生耐藥，尤其是Hp對甲硝唑和克拉霉素耐藥的廣泛流行，是導(dǎo)致Hp根除治療失敗的重要原因，雖然發(fā)現(xiàn)Hp對阿莫西林耐藥率雖然很低，但也呈增加趨勢幽門螺桿菌菌株因素

2．Hp球形變對Hp的治療中，我們發(fā)現(xiàn)抗生素治療過的慢性胃炎病人胃黏膜病理組織中存在大量球形Hp，對抗生素不敏感目前認(rèn)為球變Hp以兩種形式存在：一種是已經(jīng)死亡或變性的Hp，另一種是雖未死亡，但不能培養(yǎng)傳代的非生長活躍期的Hp，在停用抗生素2－4周或更長時間后就會恢復(fù)原來的的活性，這種球形Hp不僅是Hp根除失敗的重要原因，而且還具有傳染性3．Hp基因型及毒力因子對Hp根除治療的影響：Hp基因型與抗生素治療密切相關(guān)，有資料顯示S1/M1和S1/M2型菌株（多為cagA+）較S2/M2型非產(chǎn)毒菌株（多為cagA-）對抗生素更敏感Hp的主要毒力因子包括空泡細(xì)胞毒素（VacA）和細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白（CagA），這兩種毒素不僅在Hp的致病中起重要作用，而且對Hp根除治療也有重要的影響4．Hp根除治療效果與Hp定植部位有關(guān)：通常認(rèn)為存在于細(xì)胞內(nèi)、胃底部、及胃竇與胃體交界區(qū)的Hp不容易被根除而導(dǎo)致治療的失敗在胃竇與胃體交界區(qū)的Hp可能會逃脫抗生素，由于交界區(qū)的組織結(jié)構(gòu)不同于胃竇或者胃體，使得定植于該部位的Hp生物學(xué)行為發(fā)生改變，從而使其對抗生素不敏感

研究還發(fā)現(xiàn)，在單獨使用抑酸劑治療時，定植在胃竇的Hp數(shù)量明顯降低，而胃體的Hp數(shù)量則明顯升高，若在治療前使用質(zhì)子泵抑制劑后再行根除治療的則會降低Hp根除療效進入黏液細(xì)胞內(nèi)的Hp對抗生素的敏感性降低則更容易導(dǎo)致Hp根除治療的失敗，研究資料表明進入胃黏膜上皮空泡內(nèi)的Hp存活的半衰期約24小時，而且還有可能返回到細(xì)胞外重新定植5．Hp定植密度對Hp根除的影響Hp根除效果與胃內(nèi)Hp定植數(shù)量有關(guān)，由于胃內(nèi)定植Hp的數(shù)量多，這種巨大的細(xì)菌負(fù)荷會產(chǎn)生接種物效應(yīng)，使Hp黏附于胃黏膜細(xì)胞并形成一層對其有保護作用的生物被膜，而且部分細(xì)菌則會進入到細(xì)胞內(nèi)，因而Hp不能與抗生素接觸而導(dǎo)致治療失敗

大量的細(xì)菌負(fù)荷還會導(dǎo)致Hp表型耐藥株的產(chǎn)生，這種表型耐藥株為非復(fù)制期的休眠菌群，當(dāng)抗生素治療中斷后這種表型類藥株仍然可以復(fù)蘇

6．不同基因型Hp菌株的混合感染Hp菌株具有廣泛的異質(zhì)性，通常情況下，不同病人總是感染基因型不同的菌株，現(xiàn)在越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，同一病人也可感染一株以上的菌株，即存在Hp菌株的混合感染這種混合感染可以是菌株表型如黏附特異性、對抗生素的耐藥性、空泡毒素的產(chǎn)生等的不同，也可以是基因型的不同；菌株基因型的不同可以是基因型的完全不同，也可以是基因型的輕微差異或僅有某個基因的不同運用各種先進的分子生物學(xué)方法，研究者發(fā)現(xiàn)混合感染不僅存在于胃內(nèi)的不同部位，同一部位也可同時存在不同菌株的混合感染；在菌株表型的混合感染中，具有特別重要臨床意義的就是細(xì)菌對抗生素的耐藥性；甲硝唑耐藥的混合感染很常見，這也是導(dǎo)致Hp根除失敗的原因之一宿主因素1．Hp根除與宿主基因型關(guān)系細(xì)胞色素P450（CYP）2C19基因多態(tài)性影響含PPI治療方案的療效，由于PPI的代謝主要通過CYP2C19途徑，強代謝型者（野生型，wt/wt）PPI清除率高，血藥濃度明顯低于弱代謝者（純合子，t/mt），所以CYP2C19的強代謝型也是導(dǎo)致Hp根除治療失敗的重要原因；另外P-糖蛋白(MDR1)的基因多態(tài)性也與含PPI的治療方案的療效有關(guān)2．Hp根除與胃內(nèi)pH關(guān)系抗生素體外抑菌濃度與體內(nèi)抗菌活性并非完全一致，某些抗生素在酸性環(huán)境下明顯降低其抗菌活性，所以Hp根除治療中通常同時加用抑酸藥很多抗生素（如阿莫西林和克拉霉素）對Hp的最小抑菌濃度（MIC）都依賴于胃內(nèi)的pH值，當(dāng)pH降低時MIC增加，一般體外試驗在測定抗生素的MIC時要求pH達到7.0，PPI加抗生素聯(lián)合治療目的是為了提高胃內(nèi)pH，從而增強抗生素活性3．Hp根除與不同臨床疾病關(guān)系十二指腸潰瘍患者的Hp根除率高于非潰瘍性消化不良的患者；在法國的一項薈萃分析研究中，對2751例患者進行了分析，其中25.8%的患者根除失敗，DU患者的Hp根除失敗率為21.9%明顯低于NUD患者的失敗率33.7%，而藥物敏感試驗提示DU患者對克拉霉素的耐藥率明顯低于NUD患者，這也是導(dǎo)致NUD患者Hp根除率降低的主要原因4．Hp根除與宿主免疫狀態(tài)研究表明Hp根除治療失敗的患者血清白細(xì)胞介素-4（IL-4）的水平，與成功根除Hp的患者或未治療的Hp感染者相比明顯降低，因此對患者血清IL-4水平檢測，有可能預(yù)示患者Hp根除治療是否成功；給長期感染的Hp小鼠口服治療性疫苗，通過TH2活化介導(dǎo)的胃腸道黏膜免疫反應(yīng)可以增加Hp根除的成功率5．Hp根除與口腔Hp感染的關(guān)系研究資料顯示對口腔Hp檢測證實口腔多部位存在Hp，以牙斑中居多，并呈一定規(guī)律分布，Hp主要存在于后牙牙齦下的菌斑中，提示口腔Hp可能是胃內(nèi)Hp感染的重要來源口腔內(nèi)Hp與胃內(nèi)Hp存在一定相關(guān)性，有學(xué)者用PCR技術(shù)及限制性內(nèi)切酶分析15例患者的胃黏膜積牙菌斑的Hp，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中13例顯示口腔和胃兩個部位的菌株具有相同酶切圖譜還有研究顯示在根除Hp時若同時潔治口腔，則明顯提高Hp根除率，提示口腔Hp存在是Hp根除失敗的原因之一通常的Hp根除治療，即全身用藥治療并不能根除口腔Hp或者作用甚微，尤其是牙菌斑微生物具有獨特的“生物膜”結(jié)構(gòu)，藥物難以達到而發(fā)揮抗菌作用，所以口腔Hp感染也是Hp根除失敗和Hp復(fù)發(fā)或再感染的重要原因6．Hp根除與患者依從性通常病人希望服藥時間短、品種少、劑量小、無藥物副作用并且藥價便宜等，但常規(guī)的PPI三聯(lián)就使相當(dāng)一部分病人因服藥后引起口苦、上腹不適、腹脹等不良反應(yīng)而不愿繼續(xù)服用研究表明在采用Maastricht2-2000的標(biāo)準(zhǔn)方案治療時，病人因依從性差而影響到Hp的根除率7．Hp根除與性別及年齡的關(guān)系美國的一項薈萃研究對3624名患者進行了分析，發(fā)現(xiàn)女性患者對甲硝唑及克拉霉素的耐藥率明顯高于男性，從而導(dǎo)致治療失敗，而老年患者由于更容易對克拉霉素產(chǎn)生耐藥，也是導(dǎo)致Hp根除治療失敗的原因之一8．Hp根除與飲酒及吸煙的關(guān)系多數(shù)研究表明吸煙、飲酒均會降低Hp的根除率，一些研究提示吸煙或飲酒的DU患者的Hp根除率明顯低于不吸煙或不飲酒的患者環(huán)境因素按常規(guī)在Hp根除治療4周后對患者檢測Hp以確定其Hp是否根除，但在這4周中，患者就有可能已經(jīng)復(fù)發(fā)或者再感染，除上述口腔內(nèi)Hp感染有關(guān)之外還與環(huán)境因素相關(guān)中國Hp流行病學(xué)調(diào)查研究提示Hp感染主要與生活環(huán)境及生活習(xí)慣有關(guān)，且存在明顯的人群或家庭的集聚性，提示Hp的重要傳播途徑是人→人的傳播，而經(jīng)濟狀況和衛(wèi)生條件差、文化程度低、居住擁擠以及水源不潔等因素都是Hp感染或者再感染的高危因素其他因素不規(guī)范治療是導(dǎo)致Hp根除失敗的重要原因，包括藥物的選擇、劑量、療程及服藥方法等，不按照國內(nèi)外對Hp若干問題處理的共識意見進行處理，容易導(dǎo)致Hp球形變及其耐藥菌株的產(chǎn)生治療前病人已經(jīng)服用抑制胃酸的藥物如H2RA和PPI等，因而導(dǎo)致Hp對抗生素不敏感