咪達唑侖注射液

咪達唑侖注射液

通用名:咪達唑侖注射液商品名:多美康、弗塞得、力月西、瑞太。本品主要成份為:咪達唑侖鹽酸鹽(馬來酸鹽)。其化學名稱為:8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮雜卓。本品為無色至微黃綠色的澄明液體。結構式:分子式:鹽酸鹽C18H13ClFN3·HCl分子量:362.2分子式:馬來酸鹽C18H13ClFN3·C4H4O4分子量:441.8分子式:C18H13ClFN3分子量:325.75基本介紹

本品為苯二氮卓類的一種,屬于苯二氮卓類激動劑。經過和苯二氮卓受體(BZ受體)結合發(fā)揮作用。BZ受體位于神經元突觸膜上,與GABA受體相鄰。GABA在中樞內是一個典型的抑制性遞質。苯二氮卓類雖然不能直接與GABA受體結合,經過干擾GABA的再吸收,導致GABA蓄積,增強GABA與其受體的結合,使GABA能神經元傳遞增強,并依據(jù)和BZ受體結合的多少,依次產生抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠甚至意識消失、肌肉松弛、順行性遺忘等作用。咪達唑侖與苯二氮卓受體有強的親和力(大約為安定的二倍),咪達唑侖引起遺忘的作用機理和作用點尚不完全明確。致癌性和突變性:以80mg/kg/day的劑量長期給藥,結果發(fā)現(xiàn),雌鼠發(fā)生肝臟腫瘤,雄鼠出現(xiàn)良性甲狀腺囊性細胞瘤的機會明顯增加,以9mg/kg的劑量(正常人體用量的25倍)給藥,以上腫瘤的發(fā)生機率無增加。經過Ames試驗,中國倉鼠肺細胞試驗,人類淋巴細胞或小鼠微核試驗發(fā)現(xiàn),咪達唑侖無致突變作用。妊娠、生殖毒性實驗:以人類劑量0.35mg/kg的10倍劑量給藥,未發(fā)現(xiàn)咪達唑侖有致生育能力減退的現(xiàn)象。藥理毒理

本品為親脂性物質,在PH＜4的酸性溶液中形成穩(wěn)定的水溶性鹽,臨床制劑為鹽酸鹽或馬來酸鹽,pH=3.3。在生理性pH值條件下,其親脂性堿基釋出,迅速透過血腦屏障,作用迅速。因脂溶性高,口服后吸收迅速(口服后在腸道吸收,因其弱堿性),1/2～1小時血藥濃度達峰值,因經過肝臟的首過效應大,生物利用度為50%,分布半衰期(T1/2a)為5～10分鐘,消除半衰期(T1/2b)短,約2～3小時,蛋白結合率高達96%,清除率為6～11ml/(kg·min)。肌內注射后吸收迅速且基本完全,注藥后30分鐘血藥濃度達峰值,生物利用度為91%,消除情況與靜脈注射后相似。靜脈注射后由于迅速進入腦組織,隨后再大量分布到脂肪組織,腦內濃度迅速下降,故靜注后出現(xiàn)中樞作用快而短。靜脈注射咪達唑侖后,藥時曲線表現(xiàn)出1個或者2個明顯的分布相,穩(wěn)態(tài)分布容積為0.7－1.2升/千克,血漿蛋白結合率為96%－98%,所結合的血漿蛋白主要為白蛋白。有微量的咪達唑侖緩慢進入腦脊液。健康志愿者的藥物清除半衰期為1.5－2.5小時,血漿清除率為300－500毫升/分鐘。靜脈輸注咪達唑侖的藥代動力學與單次靜脈注射沒有差異。

藥代動力學

咪達唑侖主要在肝臟經肝微粒體酶氧化,于體內廣泛分布,包括腦脊液和大腦組織。廣泛與血漿蛋白結合,其蛋白結合率為97%。咪達唑侖主要以葡糖苷酸結合物的形式從腎臟排出。本品在體內完全被代謝,僅有小于1%的藥物以原藥的形式從尿中排出。尿和血漿中的主要代謝產物為α－羥基咪達唑侖。給藥劑量的60%～80%以與葡萄糖醛酸結合的α－羥基咪達唑侖形式排泄到尿中。α－羥基咪達唑侖的血漿濃度為母體化合物的12%。代謝物的清除半衰期小于1小時。經過肝臟排出的部分估計占30%～60%。α－羥基咪達唑侖具有藥理活性,但其藥效僅占靜脈注射咪達唑侖藥效作用的很小一部分(約為10%)。其藥理作用與藥物原形相比能夠忽略不計。

藥代動力學麻醉前給藥。麻醉誘導和維持。椎管內麻醉及局部麻醉時輔助用藥。診斷或治療性操作(如心血管造影、心律轉復、支氣管鏡檢查、消化道內鏡檢查等)時病人清醒鎮(zhèn)靜。ICU病人鎮(zhèn)靜。

適應癥用法用量本品為強效鎮(zhèn)靜藥,使用時需要緩慢給藥。而且劑量個體化(劑量應根據(jù)臨床需要、病人生理狀態(tài)、年齡和伍用藥物情況而調整)。肌內注射：用0.9%氯化鈉注射液稀釋。靜脈給藥：用0.9%氯化鈉注射液、5％或10%葡萄糖注射液、5%果糖注射液、林格氏液稀釋?；旌媳壤秊槊?00－1000毫升輸注液中含15mg咪達唑侖。不能用6％的葡聚糖溶液稀釋或者與堿性注射液混合。兒童抽搐大于30分鐘，0.2mg/kg，靜推。0.1-2.0mg/kg/h泵入。1麻醉前給藥:于麻醉誘導前30－60分鐘深部大肌肉注射。成人:0.05～0.075mg/kg體重,最大量不超過5mg。老年體弱者:必須減少劑量并進行個體化調整。如不合并使用麻醉藥物,推薦劑量為0.025－0.05mg/kg體重,常見劑量為2－3mg。對70歲以上患者肌肉注射藥物時應謹慎并嚴密觀察,因為可能發(fā)生過度鎮(zhèn)靜。兒童:0.15～0.2mg/kg體重,平均劑量稍高。2用法用量本品為強效鎮(zhèn)靜藥,使用時需要緩慢給藥。而且劑量個體化(劑量應根據(jù)臨床需要、病人生理狀態(tài)、年齡和伍用藥物情況而調整)。麻醉誘導和維持:麻醉誘導:緩慢靜注,注射時間20－30秒、藥物起效觀察時間2分鐘即可。對60歲以下的健康成人,一般靜脈注射劑量為0.15～0.2mg/kg體重,全麻誘導常見5～10mg。風險不大(ASAI和II)的老年外科手術患者的推薦初始劑量為0.2毫克/千克。對那些患有嚴重系統(tǒng)疾病或體弱的患者,所需劑量可能減小。對60歲以下未給予術前用藥的成人,所需靜脈注射劑量可能較大(0.3－0.35mg/kg體重)。如需完全誘導,則追加初始劑量的25％。也能夠合用揮發(fā)性液體吸入麻醉劑來完成誘導。對耐藥病例,用于誘導的總劑量最高可至0.6mg/kg體重,但如此大的劑量可能使恢復期延長。未給予術前用藥的老年患者誘導時所需的劑量一般較小,推薦的初始劑量為0.3mg/kg體重?；加袊乐叵到y(tǒng)性疾病或體弱的患者所需劑量一般更小。初始劑量0.2－0.25mg/kg體重即可,某些病例所需劑量甚至低至0.15毫克/千克。由于經驗有限,不推薦將用于兒童的麻醉誘導。麻醉維持:維持劑量及間隔視患者反應而調整,可在合并使用其它麻醉藥物的同時間斷緩慢靜脈注射或連續(xù)靜脈輸注,一般0.03～0.1mg/kg體重/小時。3

局部麻醉或椎管內麻醉輔助用藥:分次靜脈注射0.03～0.04mg/kg。4用法用量本品為強效鎮(zhèn)靜藥,使用時需要緩慢給藥。而且劑量個體化(劑量應根據(jù)臨床需要、病人生理狀態(tài)、年齡和伍用藥物情況而調整)。

診斷或治療性操作(如心血管造影、心律轉復、支氣管鏡檢查、消化道內鏡檢查等)時病人清醒性鎮(zhèn)靜。靜脈給藥當用于清醒性鎮(zhèn)靜時,劑量也須個體化和逐步調整,不應單次大量或快速靜脈內注射,建議1mg/ml的咪達唑侖用于清醒性鎮(zhèn)靜作緩慢注射,1mg/ml和5mg/ml的二種劑型能夠用0.9%的氯化鈉或5%的葡萄糖溶液稀釋。維持劑量:如要維持所希望的鎮(zhèn)靜作用,劑量能夠比首劑量增加25%,但點滴速度應緩慢,特別是老年有慢性病者或者極度衰弱病人。這種增加劑量僅限于全面臨床評估后有明顯需要的病人。對60歲以下的成年患者,初始劑量為2.5mg,在操作開始前5－10分鐘給藥。根據(jù)需要能夠1mg的劑量追加給藥?？倓┝科骄鶠?.5－7.5mg?？倓┝恳话悴怀^5.0mg。對于60歲以上的老年患者、體弱或者患有慢性疾病的患者,初始劑量必須降低至約1.0mg,在操作開始前5－10分鐘給藥。根據(jù)需要能夠0.5－1mg的劑量追加給藥。由于藥物在這些患者中達到峰值藥效的速度有所減慢,因此追加給藥需要緩慢而謹慎?？倓┝恳话悴怀^3.5mg。5ICU病人鎮(zhèn)靜:先靜注2～3mg,繼之以0.05mg/(kg·h)靜脈滴注維持。6不良反應中樞和外周神經系統(tǒng)紊亂以及精神紊亂:困倦和長時間鎮(zhèn)靜、警覺性降低、精神混亂、欣快、幻覺、疲勞、頭疼、頭昏、共濟失調、術后鎮(zhèn)靜、順行性遺忘,這些不良反應的持續(xù)時間與給藥劑量直接相關。用藥后期可能仍有順行性遺忘的表現(xiàn),而且曾有長時間遺忘的個例報道。異常反應如易激惹、無意識運動、亢進、敵對、憤怒、攻擊性、陣發(fā)性激動或攻擊等均有報道,特別多見于兒童和老年患者。咪達唑侖應用后最常見的反應是生命體征的不穩(wěn)定。靜脈注射后可能出現(xiàn)窒息。降低呼吸容量和呼吸頻率,發(fā)生率約為10.8%～23.3%;靜脈注射后,有15%患者可發(fā)生呼吸抑制。嚴重的呼吸抑制易見于老年人和長期用藥的老年人,可表現(xiàn)為呼吸暫停,窒息,心跳暫停,盡至死亡。即使是治療劑量,使用咪達唑侖也可能導致生理性依賴。在長期靜脈注射后如果中斷給藥,特別是驟然停藥,可能會伴隨戒斷癥狀,如戒斷性痙攣等。胃腸系統(tǒng)紊亂:惡心、嘔吐、打嗝、便秘、口干。心肺功能紊亂:在極少數(shù)病例中出現(xiàn)了嚴重的心肺功能紊亂,包括呼吸抑制、呼吸暫停、呼吸中斷和/或心臟驟停。60歲以上的老年患者、有呼吸功能不全或心臟功能受損病史的患者更易發(fā)生這些威脅生命的不良事件,特別是在快速注射或使用高劑量時。下述其它心肺功能紊亂的不良事件也有報道,包括:低血壓、輕微心率增加、血管舒張、呼吸困難等。另外,還有注射咪達唑侖后出現(xiàn)喉痙攣的個例報道。皮膚和附屬系統(tǒng):皮疹、蕁麻疹反應、瘙癢。全身反應:有過全身過敏的個例報道,其中包括輕度皮膚反應到嚴重過敏性反應的病例。局部反應:注射部位紅斑和疼痛、血栓靜脈炎、血栓。禁忌對苯二氮過敏的病人、重癥肌無力患者、精神分裂癥患者、嚴重抑郁狀態(tài)患禁用。咪達唑侖禁用于已知對苯二氮卓過敏的病人,苯二氮卓禁用于急性閉角性青光眼的病人,而用于開角性青光眼時,病人應接受適當?shù)闹委?。注意事?．本品按照第二類精神藥品管理,濫用本品可導致身體依賴性或精神依賴性。只有在與患者年齡和體重相匹配的復蘇設備齊全時,才能對患者使用咪達唑侖注射液。每次使用咪達唑侖都應按每個人的不同情況調整劑量,用藥之前,應備好氧氣、搶救儀器和能夠保持病人呼吸道通暢的急救人員,另一方面,應嚴密觀察病人的呼吸體征,以便及時發(fā)現(xiàn)病人的呼吸困難和采取應有的急救措施,否則可能導致低氧血癥和心臟驟停。復蘇期應嚴密觀察病人的生命體征,咪達唑侖用于清醒性鎮(zhèn)靜時,注意不要快速或單次大劑量靜脈注射。2．對駕駛或操縱機械能力的影響:隨著咪達唑侖的鎮(zhèn)靜或麻醉作用,可能出現(xiàn)運動精神機能的減退,這種現(xiàn)象由于合用藥物和總劑量的不同,可能會持續(xù)長短不同的時間。咪達唑侖用于門診病人時,應考慮到它對工作時需要特別清醒的人群(如:司機或其它技能工作)可能發(fā)生的副作用。在咪達唑侖的鎮(zhèn)靜作用如:昏睡,記憶喪失消退之前,不應進行機器操作或駕駛機動車輛;或者等到麻醉或手術過后一天(或等待更長的時間)。肌內或靜脈注射咪達唑侖后至少3個小時不能離開醫(yī)院或診室,之后應有人伴隨才能離開。至少12個小時內不得開車或操作機器等。3．長期靜脈注射咪達唑侖,突然撤藥可引起戒斷綜合癥,推薦逐漸減少劑用量。4．高危手術或老年患者,不論是否給藥前用藥,都應用較低劑量。有慢性阻塞性肺部疾病的病人對有呼吸抑制作用的咪達唑侖有異常的敏感性。腎功能減退和老年病人首劑量應減少。慎用于體質衰弱者或慢性病、肺阻塞性疾病、慢性腎衰、肝功能損害或充血性心衰病人,若使用咪達唑侖應減小劑量并進行生命體征的監(jiān)測。5．急性酒精中毒時,與之合用將抑制生命體征。①病人可出現(xiàn)昏迷或休克,低血壓的作用將延長;②充血性心力衰竭可延長T1/2時間,增加容積分布2～3倍;③出現(xiàn)肝功能損害。孕婦及哺乳期用藥孕婦及哺乳期婦女用藥】當前尚缺乏咪達唑侖對孕婦安全性的有關資料。除非沒有更安全的選擇,否則應避免在孕期使用苯二氮卓類藥物。咪達唑侖不能用于孕婦,在分娩過程中應用須特別注意,單次大劑量注射可致新生兒呼吸抑制,肌張力減退,體溫下降以及吸吮無力。除非醫(yī)師認為有絕正確必要,否則不應用于懷孕的頭三個月。咪達唑侖可隨乳汁分泌,一般不用于哺乳期婦女?！緝和盟帯恐两駴]有文獻記載兒童用藥出現(xiàn)的問題,具體參見用法用量。新生兒不應使用咪達唑侖?！纠夏昊颊哂盟帯坷夏瓴∪顺Ｓ信c年齡有關的腎功能減退,因此應減量使用。60歲以上老人為高風險病人之列。藥物相互作用1．咪達唑侖可增強催眠藥、鎮(zhèn)靜藥、抗焦慮藥、抗抑郁藥、抗癲癇藥、麻醉藥和鎮(zhèn)靜性抗組胺藥的中樞抑制作用。給藥前應用嗎啡,哌替啶,芬太尼使靜脈注射咪達唑侖的鎮(zhèn)靜作用增強,必須根據(jù)給藥前用藥量來調整咪達唑侖的用量。咪達唑侖肌注后,硫噴妥鈉用于誘導麻醉的劑量應適當減少。靜脈注射咪達唑侖可降低用于全身麻醉的氟烷的最低肺泡濃度。2．當咪達唑侖與β-受體阻斷劑、鈣通道拮抗劑、利尿劑、ACE抑制劑、左旋多巴、硫酸鎂、硝酸鹽和其它降壓藥物同時用藥時,咪達唑侖有潛在的降壓作用。3．一些肝酶抑制藥,特別是細胞色素P4503A4抑制藥物,可影響咪達唑侖的藥代動力學,使其鎮(zhèn)靜作用延長。咪達唑侖的代謝主要由細胞色素酶P4503A4(CYP3A4)介導。成人肝臟中總細胞色素P450系統(tǒng)約25%來自CYP3A4亞族。該同功酶的抑制劑或誘導劑可能與咪達唑侖產生藥物相互作用。CYP3A4抑制劑:依曲康唑和氟康唑:和依曲康唑或氟康唑共同使用能夠使咪達唑侖清除半衰期延長,分別從2.9小時延長到7.0小時(依曲康唑)或者4.4小時(氟康唑)。靜脈推注咪達唑侖進行短期鎮(zhèn)靜時,合用依曲康唑和氟康唑將使咪達唑侖的作用增強,但無臨床意義,不需要因此降低劑量。然而,在使用大劑量咪達唑侖時可能需要調整劑量。接受全身抗真菌治療的病人,例如重癥監(jiān)護治療的病人,如果長期靜脈輸注咪達唑侖而未根據(jù)療效進行劑量調整,可能會導致長時間催眠作用。紅霉素:和紅霉素合用能夠使咪達唑侖的清除半衰期從3.5小時延長至6.2小時。雖然僅觀察到很小的相關藥理變化,還是建議調整靜脈注射咪達唑侖的劑量,特別在使用大劑量時。西米替丁和雷尼替丁:西米替丁使咪達唑侖穩(wěn)態(tài)血漿濃度增加26%,雷尼替丁則沒有影響。咪達唑侖與西米替丁或雷尼替丁聯(lián)合使用不會顯著影響咪達唑侖的藥代動力學和藥效動力學。這些數(shù)據(jù)表明,在常規(guī)應用西米替丁和雷尼替丁時能夠靜脈注射咪達唑侖,并不需要進行劑量調整。環(huán)孢素:咪達唑侖和環(huán)孢素之間沒有藥代動力學和藥效動力學相互作用。因此當與環(huán)孢素合并使用時,咪達唑侖的劑量不需調整。尼群地平:尼群地平不影響咪達唑侖的藥代動力學和藥效動力學。兩種藥物可合并使用,咪達唑侖的劑量不需調整。尼群地平:尼群地平不影響咪達唑侖的藥代動力學和藥效動力學。兩種藥物可合并使用,咪達唑侖的劑量不需調整。沙奎那韋:靜脈咪達唑侖制劑可與沙奎那韋合并使用。長期輸注咪達唑侖時,建議將初始劑量降低50%(見注意事項部分)?？诜茉兴?口服避孕藥不會影響肌肉注射咪達唑侖的藥代動力學。兩種藥