胸腺神經內分泌腫瘤病理分型鑒別診斷課件

WHO胸腺神經內分泌腫瘤的病理分型及鑒別診斷WHO胸腺神經內分泌1

胸腺神經內分泌腫瘤較為罕見，2004年WHO對胸腺神經內分泌腫瘤進行了新的分類，并提出了診斷標準，對臨床病理診斷具有重要指導意義。一、定義胸腺神經內分泌腫瘤是主要或完全由神經內分泌細胞構成的上皮性腫瘤。要與副神經節(jié)瘤相鑒別。WHO胸腺神經內分泌腫瘤的病理分型及鑒別診斷胸腺神經內分泌腫瘤較為罕見，2004年WHO對2WHO胸腺神經內分泌腫瘤的病理分型及鑒別診斷二、病理分型

按照最新的WHO分類標準，胸腺神經內分泌腫瘤由原來的3大類改為2大類4個類型。即將典型的類癌和不典型類癌歸納為高分化神經內分泌癌，而將小細胞癌和大細胞神經內分泌癌劃分為低分化神經內分泌癌WHO胸腺神經內分泌腫瘤的病理分型及鑒別診斷二、病理分型3胸腺神經內分泌腫瘤病理分型鑒別診斷課件4高分化神經內分泌癌1典型的類癌腫瘤典型的類癌，瘤細胞核分裂象和壞死少見，核分裂象<2個/2mm2或10HPF，瘤細胞常呈帶狀、花邊狀、腺管狀、實性巢狀和菊形團樣排列。2不典型類癌不典型類癌其具有典型的類癌的結構特征，但是它具有很多核分裂象（2-10個/2mm2或10HPF）和（或）壞死（包括粉刺樣壞死）。WHO胸腺神經內分泌腫瘤的病理分型及鑒別診斷高分化神經內分泌癌1典型的類癌腫瘤2不典型類癌WHO胸腺神經5低分化神經內分泌癌1小細胞癌（SCC）小細胞癌（SCC）為一種高級別、由小細胞構成、胞質很少、界限不清，細胞形態(tài)與肺的小細胞癌不可區(qū)別。2大細胞神經內分泌癌（LCNEC）大細胞神經內分泌癌（LCNEC）為一種高級別的、由顯示神經內泌特點的大細胞組成的胸腺腫瘤。在電鏡下可見神經內分泌顆粒，免疫組化染色顯示神經內分泌標記陽性。按照身體其它部位神經內分泌癌的診斷標準，胸腺典型的和不典型的類癌為分化好的胸腺神經內分泌癌。胸腺類癌多數為不典型類癌。以往文獻報道胸腺類癌比支氣管類癌患者的預后差。而近年來研究結果則表明胸腺不典型類癌比肺類癌預后好，其5年和10年存活率分別為84%和75%，而肺的不典型類癌為56%和35%。胸腺SCC和LCNEC為胸腺分化差的內分泌癌。WHO胸腺神經內分泌腫瘤的病理分型及鑒別診斷低分化神經內分泌癌1小細胞癌（SCC）2大細胞神經內分泌癌（6三、流行病學胸腺神經內分泌癌較為少見，占胸腺上皮性腫瘤的2%-5%，絕大多數為不典型類癌。伴有多發(fā)性神經內分泌腫瘤-1（MEN-1）的胸腺神經內分泌癌均為類癌，多發(fā)生于男性，發(fā)病年齡31-36歲，平均44歲。國內文獻，10年內共報道93例胸腺神經內分泌腫瘤，患者年齡4-71歲，平均45.3歲，男女比例為3.9：1。不典型類癌主要發(fā)生于成人，發(fā)病年齡18-82歲，男性平均年齡48歲，女性平均年齡55歲；偶可見于兒童，發(fā)病年齡8-12歲；以男性患者多見，男女之比為2：1-7：1。WHO胸腺神經內分泌腫瘤的病理分型及鑒別診斷三、流行病學胸腺神經內分泌癌較為少見，占胸腺上皮性腫瘤的2%7四、病因學約25%的胸腺類癌的患者具有MEN-1（多發(fā)性內分泌腺瘤致病因子1)陽性家族史，相反，在MEN-1患者中8%有胸腺類癌。因為胸腺內分泌癌患者集中發(fā)生在少數幾個MEN-1家庭中，其可表現為各種類型的突變，不伴有11q13（MEN-1）位點雜合子缺失（LOH），其提示可能基因的突變及MEN-1的異常（可能累及染色體lp腫瘤抑制基因）導致了胸腺類癌的發(fā)生。WHO胸腺神經內分泌腫瘤的病理分型及鑒別診斷四、病因學約25%的胸腺類癌的患者具有MEN-1（多發(fā)性內分8五、臨床特點1胸腺神經內分泌癌發(fā)生于前縱隔，有個案報道其可發(fā)生于在甲狀腺旁的異位胸腺。大部分分化差的胸腺神經內分泌癌和約50%的分化好的神經內分泌癌可以有局部癥狀，如胸痛、咳嗽、呼吸困難或上腔靜脈綜合征等。2患者發(fā)生類癌綜合癥者非常少見（<1%）。17%-30%的成年人和大于50%的兒童胸腺類癌由于腫瘤細胞分泌ACTH伴有柯興綜合征。胸腺小細胞癌極少引起柯興綜合征。3肢端肥大征（由于腫瘤分泌GHRH）和不適當的產生抗利尿激素或房性促鈉排泄肽非常少見。高血鈣低血磷。WHO胸腺神經內分泌腫瘤的病理分型及鑒別診斷五、臨床特點1胸腺神經內分泌癌發(fā)生于前縱隔，有個案報道其可發(fā)9胸腺神經內分泌腫瘤病理分型鑒別診斷課件10六、大體檢查胸腺類癌和低分化的胸腺神經內分泌癌在大體檢查時很難區(qū)分。大部分腫瘤沒有包膜，腫瘤可有界限，也可呈浸潤性生長。腫瘤直徑2-20cm，平均8-10cm。伴有柯興綜合征的病例由于腫瘤發(fā)現較早所以腫瘤體積常較小，直徑3-5cm。腫瘤切面呈灰白色，可有砂礫感，其通常沒有胸腺瘤分葉樣的改變。嗜酸細胞腫瘤表面可呈棕褐色。在70%的腫瘤內可有灶性出血壞死，30%胸腺內分泌癌中有鈣化。WHO胸腺神經內分泌腫瘤的病理分型及鑒別診斷六、大體檢查胸腺類癌和低分化的胸腺神經內分泌癌在大體檢查時很11七、分化好的神經內分泌癌1典型的類癌典型的類癌缺乏壞死，核分裂象少見，少于2個/2mm2或10HPF。典型的類癌可形成各種器官樣結構，如花帶樣（梁狀）、彩飾樣、實性巢狀、菊心團樣及腺樣結構，其中以梁狀及菊心團樣結構最常見，50%以上的病例中都可以見到。瘤細胞形態(tài)一致，呈多邊形，細胞核較小，染色質較細，細胞質呈顆粒狀（圖1）。細胞核可呈柵欄狀排列，間質血管豐富。瘤細胞常浸潤血管和淋巴管。2不典型的類癌不典型類癌其特征為腫瘤內有壞死，核分裂象最多可達10個/2mm2或10HPF。在不典型類癌中所有的典型類癌的結構均可出現。即使在典型的類癌中出現小的點狀壞死（粉刺樣壞死）也應診斷為不典型類癌。與典型的類癌相比，不典型類癌常出現細胞核的多形性，包括少見的間變型細胞、灶性的融合性生長方式（所謂的淋巴瘤樣改變）或廣泛的間質纖維組織增生（圖2）。在不典型類癌中鈣化很常見，可達30%。WHO胸腺神經內分泌腫瘤的病理分型及鑒別診斷圖1圖2七、分化好的神經內分泌癌1典型的類癌2不典型的類癌WHO胸腺12七、分化好的神經內分泌癌3胸腺類癌的變異胸腺類癌可有多種變異。根據上述的形態(tài)學診斷標準胸腺類癌的變異型在理論上可分為典型和不典型類癌，但是在現有病例報道中幾乎都被劃分為不典型類癌。1.梭形細胞類癌梭形細胞類癌是最常見的胸腺類癌的變異型，其主要或完全由梭形細胞所構成，細胞常排列呈束狀。偶爾梭形細胞類癌可與經典的類癌混合存在。2.色素性類癌色素性類癌的特征為在細胞內出現黑色素。在電鏡下可見黑色素小體，在腫瘤內可見吞噬黑色素顆粒的巨噬細胞。色素性類癌可以呈典型類癌或梭形類癌的形態(tài)，其可伴有柯興綜合征。3.伴有淀粉樣變的類癌伴有淀粉樣變的類癌在間質中可見淀粉樣物質沉積，其剛果紅染色陽性。瘤細胞常呈梭形并可與降鈣素起免疫反應，所以腫瘤與甲狀腺的髓樣癌不可區(qū)別（“甲狀腺外的髓樣癌”）。此型腫瘤的組織起源不明，推測其可能來源于甲狀腺外細胞或胸腺的上皮細胞。WHO胸腺神經內分泌腫瘤的病理分型及鑒別診斷4.嗜酸細胞類癌嗜酸細胞類癌較為罕見，其由多邊形大細胞所構成，瘤細胞的胞質內由于含有大量線粒體而呈嗜酸性。嗜酸細胞類癌在罕見的情況下可伴有MEN-1或柯興綜合征。七、分化好的神經內分泌癌3胸腺類癌的變異胸腺類癌可有多種變異13七、分化好的神經內分泌癌35.黏液類癌黏液類癌非常罕見，腫瘤間質內含Alcianblue染色陽性的黏液。此型腫瘤的體積常較大，直徑>8cm，其與轉移性的黏液癌，如胃腸道和乳腺轉移而來的黏液癌的形態(tài)相似。腫瘤間質內的黏液為退行性改變，而不是由瘤細胞所分泌。腫瘤內可有灶性的典型的類癌成分。WHO胸腺神經內分泌腫瘤的病理分型及鑒別診斷6.血管瘤樣類癌此型腫瘤由于具有大的充滿血液的囊腔在大體檢查時和在顯微鏡下都與血管瘤形態(tài)相似。但在顯微鏡下仔細觀察可見在裂隙的邊緣襯覆的是多邊形的類癌細胞而不是內皮細胞。7.類癌伴肉瘤樣變類癌伴肉瘤樣改變的區(qū)域非常罕見，其生物學行為呈高度侵襲性。其肉瘤樣成分可向纖維肉瘤、肌源性及骨和軟骨分化。其被認為是由共同的前體細胞向異向分化或去分化的結果，而不是兩種克隆無關的腫瘤相互碰撞。8.復合性腫瘤中的類癌成分類癌可與胸腺的小細胞癌、胸腺瘤或胸腺癌，特別是鱗狀細胞癌、腺鱗癌及未分化癌混合存在。有例報道類癌（包括例杯狀細胞類癌）為胸腺成熟性囊性畸胎瘤中的成分。其中例為女性，年齡為43-63歲，將腫瘤完全切除后患者的預后良好，但是隨訪時間較短。七、分化好的神經內分泌癌35.黏液類癌WHO胸腺神經內分泌腫14八、低分化的神經內分泌癌1LCNEC胸腺的LCNEC為非小細胞的神經內分泌癌，其核分裂象>10個/10HPF。腫瘤內常有廣泛的壞死。其與不典型類癌的基本區(qū)別在于具有很多的核分裂象。此外，腫瘤細胞體積大，具有明顯異型性的巨細胞比不典型性類癌更常見。與不典型類癌相比，LCNEC的神經內分泌結構特征如成巢狀、篩狀結構、梁狀結構、菊心團可以出現，但分化較差（圖3）。2SCNEC小細胞神經內分泌癌（SCNEC）與類癌和LCNEC相反，SCNEC細胞較小，細胞質非常稀少。瘤細胞的核分裂象比其它神經內分泌癌要多。細胞核呈圓形、卵圓形及梭形，染色質呈細顆粒狀，核仁不明顯（圖4）。腫瘤內凋亡小體很多。近10年來國內報道的93例胸腺神經內分泌腫瘤中有典型類癌87例，不典型類癌4例，SCNEC和LCNEC各1例。其結果與WHO分類中指出的胸腺神經內分泌腫瘤絕大多數為不典型類癌的結果相差較遠。我們認為對神經內分泌腫瘤的診斷標準亟待進一步提高認識。因為準確判斷胸腺神經內分泌腫瘤的類型，對于預測患者的預后具有重要的意義。WHO胸腺神經內分泌腫瘤的病理分型及鑒別診斷圖4圖3八、低分化的神經內分泌癌1LCNEC2SCNEC近10年來國15九、免疫組化1胸腺神經內分泌腫瘤表達神經內分泌標記chromogranin（圖5）、synaptophysin（圖6）、NSE/NCAM/CD56陽性。大部分類癌和LCNEC50%以上的瘤細胞至少表達2種以上的神經內分泌標記。胸腺神經內分泌腫瘤實際上總與廣譜CK（AE1/AE3、CAM5.2）起免疫反應，其常呈點狀陽性。與Merkel相反，小細胞神經內分泌型不表達CK20。2在大多數胸腺神經內分泌癌中，瘤細胞或多或少（有時很少）對激素有表達。瘤細胞常表達ACTH、HCG（表達α亞單位多于表達β亞單位）、生長抑素、β-內啡肽、縮膽囊素、神經降壓素、降鈣素，但很少表達血清素、胃泌素及甲狀旁腺素。瘤細胞常表達多種激素，用免疫組化的方法檢測到的激素與臨床癥狀之間無明顯的關系。大多數胸腺類癌和LCNEC不表達TTF-18。WHO胸腺神經內分泌腫瘤的病理分型及鑒別診斷圖5圖6九、免疫組化1胸腺神經內分泌腫瘤表達神經內分泌標記chrom16胸腺神經內分泌腫瘤病理分型鑒別診斷課件17十、遺傳學和基因易感性在一組與MEN-1伴發(fā)的神經內分泌癌中2/7例顯示1p區(qū)域有缺失，LOH在MEN-1位點11q13始終缺失。所以在腫瘤抑制基因上的1p伴腫瘤MEN-1突變被認為在胸腺神經內分泌腫瘤的發(fā)生過程中起作用。DNA細胞影像儀檢測顯示在12例腫瘤中有1例為非整倍體。該例腫瘤呈廣泛的轉移。WHO胸腺神經內分泌腫瘤的病理分型及鑒別診斷十、遺傳學和基因易感性在一組與MEN-1伴發(fā)的神經內分泌癌中18十一、鑒別診斷1轉移性神經內分泌癌在形態(tài)學上胸腺的LCNEC與肺的LCNEC無法區(qū)別，必須借助一些免疫標記來區(qū)分二者。TTF-1可能有助于鑒別肺的及胸腺的類癌和LCNEC。大部分胸腺類癌和神經內分泌癌不表達TTF-1，而50%-75%肺的神經內分泌癌表達TTF-1。2伴有神經內分泌細胞的胸腺癌典型的伴有神經內分泌細胞的胸腺癌必須與胸腺的神經內分泌癌相鑒別。在胸腺神經內分泌癌中大于50%的瘤細胞表達神經內分泌細胞的標記，呈彌漫陽性，而在胸腺癌中僅有散在的細胞表達神經內分泌標記。WHO胸腺神經內分泌腫瘤的病理分型及鑒別診斷十一、鑒別診斷1轉移性神經內分泌癌2伴有神經內分泌細胞的胸腺19十一、鑒別診斷WHO胸腺神經內分泌腫瘤的病理分型及鑒別診斷3胸腺梭形細胞腫瘤胸腺梭形細胞腫瘤，如A型胸腺瘤及滑膜肉瘤與胸腺梭形細胞類癌相似，但是A型胸腺瘤和滑膜肉瘤神經內分泌標記陰性，細胞核的染色質不呈細顆粒狀。神經鞘瘤可以NCAM/CD56陽性，但是其不表達細胞角蛋白和神經內分泌的標記，如chromogranin、synaptophysin可資鑒別。4副神經節(jié)瘤其腫瘤副神經節(jié)瘤其腫瘤內富含血管，并有色素沉著，有時患者有柯興綜合征，瘤細胞神經內分泌標記強陽性與類癌非常相似。其與類癌的鑒別診斷要點為：類癌瘤細胞呈梁狀分布，瘤細胞表達細胞角蛋白。