內(nèi)科學(xué)課件急性白血病進展

流行病學(xué)是我國十大高發(fā)惡性腫瘤之一我國白血病發(fā)病率為2.76/10萬男性略高于女性在全國各年齡組惡性腫瘤死亡率中，白血病占第6位（男性）和第8位（女性）在兒童和35歲以下成人中則居第1位

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伴有重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常AML

AML伴有t(8;21)(q22;q22),(AML1/ETO)AML伴有骨髓異常嗜酸粒細胞，inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22),(CBFβ/MYH11)APL[AML伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RARα)及變異型]AML伴有11q23(MLL)異常

伴有多系病態(tài)造血AML

繼發(fā)于MDS或MDS/MPD

無先期MDS或MDS/MPD

治療相關(guān)性AML和MDS

烷化劑相關(guān)型拓撲異構(gòu)酶Ⅱ抑制劑相關(guān)型(某些可為淋巴細胞型)

其他型

世界衛(wèi)生組織（WHO）AML分類

牛牛文庫文檔分享伴有重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常AML世界衛(wèi)生組織（WHO）A2世界衛(wèi)生組織（WHO）AML分類

不另做分類的AML

AML微分化型

AML無成熟型

AML有成熟型急性粒單核細胞白血病急性原始單核細胞/急性單核細胞白血病急性紅白血?。t系/粒單核系和純紅系白血?。┘毙跃藓思毎籽〖毙允葔A粒細胞白血病急性全髓增殖癥伴骨髓纖維化髓系肉瘤

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不另做分類的AMLwww.3AML:WHO分類與FAB分類的區(qū)別WHO分類：MICM分型

FAB分類：形態(tài)學(xué)分類2.WHO分類：血或骨髓原始細胞>20%

FAB分類：血或骨髓原始細胞>30%

牛牛文庫文檔分享AML:WHO分類與FAB分類的區(qū)別WHO分類：MICM43.當(dāng)患者被證實有克隆性重現(xiàn)性細胞遺傳學(xué)異常t(8;21)(q22;q22)、inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17)(q22;q12)時，原始細胞<20%,也應(yīng)診斷為AML。AML:WHO分類與FAB分類的區(qū)別4.將伴有多細胞系病態(tài)造血的AML及治療相關(guān)性AML和MDS,劃分為WHO-AML分類的一個獨立亞型。

牛牛文庫文檔分享3.當(dāng)患者被證實有克隆性重現(xiàn)性細胞遺傳學(xué)異常t(8;21)5伴有重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常AML約占AML的30%

伴t(8;21),inv(16)或t(16;16),t(15;17)

①兒童、年輕成人多見；

②常為原發(fā)(無MDS病史);

③細胞形態(tài)學(xué)和遺傳學(xué)異常高度相關(guān)；

④染色體核型：易位、倒位；

⑤常有獨特臨床表現(xiàn)，治療效果好。

牛牛文庫文檔分享伴有重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常AML約占AML的30%www.niuw6伴有重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常AML伴11q23(MLL)異常

①細胞形態(tài)學(xué)和遺傳學(xué)異常缺乏相關(guān)性；

②多為原發(fā)，少數(shù)屬治療相關(guān)性(TopoⅡ

抑制劑)。

牛牛文庫文檔分享伴有重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常AML伴11q23(MLL)異常www.7伴有多系病態(tài)造血AML①老年人多見；②分為：有先期MDS或MDS/MPD;

無先期MDS或MDS/MPD;③診斷標準：a.治療前血或骨髓原始細胞≥20%；

b.髓細胞系中至少兩系≥50%的細胞呈現(xiàn)病態(tài)造血；④染色體核型：缺失、復(fù)雜核型；⑤治療反應(yīng)差。

牛牛文庫文檔分享伴有多系病態(tài)造血AML①老年人多見；www.niuwk.co8治療相關(guān)性AML和MDS①發(fā)病年齡偏高②烷化劑相關(guān)性——接受致突變劑5~6年內(nèi)發(fā)病，患者2/3為MDS(常為RCMD),1/3為有多系病態(tài)造血的AML或RAEB,細胞遺傳學(xué)異常類似MDS(5、7號異常多見),預(yù)后很差。

TopoⅡ抑制劑相關(guān)性——使用鬼臼毒素、阿霉素，潛伏期2-3年，通常無先期MDS階段，細胞遺傳學(xué)有11q23異常、t(8;21)、inv(16)、t(15;17)等，預(yù)后與原發(fā)病者相似。

牛牛文庫文檔分享治療相關(guān)性AML和MDS①發(fā)病年齡偏高www.niuwk.c9不另做分類的AML①不符合前述三種亞群中任一診斷標準的AML;②無法獲得遺傳學(xué)結(jié)果的AML。與FAB分類相同，急性紅白血病和急性全髓增殖癥伴骨髓纖維化例外

牛牛文庫文檔分享不另做分類的AML①不符合前述三種亞群中任一診斷標準的AML10急性紅白血?、偌t系/粒單核系白血?。?/p>

a.較多見，約占AML的5~6%；

b.骨髓紅系前體細胞≥50%,原?；蛟瓎?0%(NEC);c.紅系細胞有明顯的不成熟和病態(tài)造血；

d.“伴多系病態(tài)造血AML,急性紅系/粒單核系白血病”。②純紅系白血病(FAB無此型)a.很少見；b.骨髓紅系前體細胞≥80%,原?；蛟瓎螛O少或缺如；

c.紅系形態(tài)極原始，甚至難以鑒分系別。

牛牛文庫文檔分享急性紅白血?、偌t系/粒單核系白血?。簑ww.niuwk.co11急性全髓增殖癥伴骨髓纖維化(APMF)

又稱急性骨髓纖維化、急性骨髓硬化癥、急性骨髓增生異常癥伴骨髓纖維化。

①罕見，占AL<1-2%,預(yù)后極差，診斷困難；②急性病程，明顯全血細胞減少，無或有輕度脾大，進展迅速；③粒、紅、巨核三系增生，原始細胞顯著增多，常伴多系病態(tài)造血；④原巨和巨核細胞顯著增多，伴骨髓纖維化；

⑤應(yīng)與急性巨核細胞白血病伴骨髓纖維化鑒別。

牛牛文庫文檔分享急性全髓增殖癥伴骨髓纖維化(APMF)又稱急性骨髓纖維化、12目前成人AML的治療水平

CR率低危80~90%，高危40~60%

5年DFS

低危50~70%，高危10~20%

誘導(dǎo)期死亡率10~20%，隨年齡增長而增長

CR患者復(fù)發(fā)率50~80%

初治難治率10~20%

難治復(fù)發(fā)者OS率<10%

牛牛文庫文檔分享目前成人AML的治療水平CR率13成人AML的誘導(dǎo)緩解治療蒽環(huán)類DNR、Ida為主)聯(lián)合AraC用法：DNR45mg/m2×3天

(Ida10~12mg/m2×3天)AraC100~200mg/m2×7天①<50歲患者的一療程CR率、CR期，IA

方案優(yōu)于DA方案；②方案中還可加用VP16、6TG等。

牛牛文庫文檔分享成人AML的誘導(dǎo)緩解治療蒽環(huán)類DNR、Ida為主)聯(lián)合Ara14方案例數(shù)CR率(%)OS(月)文獻

IA608019.5*Blood,1991DA605813.5

IA1077012.9*Blood,1992DA107598.7*IA10571*24.7JClinOncol,

DA1135823.11992DNR與Ida誘導(dǎo)治療療效的比較

牛牛文庫文檔分享方案例數(shù)CR率(%)OS(月)15老年AML的治療：IDA和MTZ與DNR的療效比較

中位年例數(shù)誘導(dǎo)CR耐藥發(fā)誘導(dǎo)死中位DFS中位生存

齡(歲)方案%生率%亡%月月

牛牛文庫文檔分享老年AML的治療：IDA和MTZ與DNR的療效比較16IA方案療效（與DA方案比較）

≤50歲患者老年患者

CR率

更高稍高(差異無顯著性)

因耐藥治療失敗明顯減少明顯減少

誘導(dǎo)期死亡率稍增加明顯增加

DFS和OS率提高不提高

IA方案的肝損害較多見，骨髓抑制期更長

牛牛文庫文檔分享IA方案療效（與DA方案比較）17成人AML的誘導(dǎo)緩解治療蒽環(huán)類+HDAraC(1~3g/m2q12h×4~6天),不提高CR率，有人認為可延長緩解生存，但尚有爭議。ALSG資料：HD和SDAraC，聯(lián)合DNR和VP16HDAraC：3g/m2/12h,d1、3、5、7;SDAraC：100mg/m2，d1-7中位緩解期分別為45個月和12個月。目前HD、IDAraC并非誘導(dǎo)緩解的常規(guī)治療，主要用于緩解后鞏固治療。

牛牛文庫文檔分享成人AML的誘導(dǎo)緩解治療蒽環(huán)類+HDAraC(1~3g/m18初治AML標準劑量和大劑量AraC治療效果的比較ALSG組誘導(dǎo)期27974%71%MRDHD36.9月(Bishop)SD12.7月SWOG組誘導(dǎo)和/或72356%50%4年EFS<50歲>50歲(Weick)

強化期

HD33%21%SD21%9%ECOG組強化期170------4年EFS

HD27%(Cassileth)SD16%CALGB組強化期596------4年EFS

HD39%(Mayer)ID25%SD21%注：CALGB:SD100mg/m2d1-5ID400mg/m2d1-5HD3g/m2d1、3、5、7

研究者HDAC例數(shù)CR率遠期療效(P<0.05)

使用時期SD組HD組

(患者年齡<60歲)

牛牛文庫文檔分享初治AML標準劑量和大劑量AraC治療效果的比較注：CALG19成人AML的緩解后鞏固強化治療緩解后若不予鞏固治療，患者的中位CR期僅4月。方法：①常用蒽環(huán)類+AraC；②其中包括HD、IDAraC(1-3g/m2/12h×6-12

次)聯(lián)合方案，至少1（1-4）療程；③HD、IDAraC的最佳用藥劑量、天數(shù)、療程數(shù)，仍有不同意見。

牛牛文庫文檔分享成人AML的緩解后鞏固強化治療緩解后若不予鞏固治療，患者的中20AML常見染色體改變FAB分型染色體異常VaribleM2、M4、M5M1、M2M2M2、M4M3M5、M4、M2M5、M4、M2M4EO、M2、M5M1、M2、M4BASOM2、M1

M1、M7+8-7-5(delq)t(11,20)(p15,q11)t(8,21)(q22,q22)，+4，t(15,17)(q22,q12),t(11,17)(q23,q22),t(1,17)(p36,q21)t(9,11)(p22,q23)del(11)(q22-23)inv(16)(p13,q22),del(16q)t(6,9)(p23,q34)t(9,22)(q34,q11)t(3,3)(q21,q26),inv(3)(q21,q26),ins(3,3)(q26,q21q26)

牛牛文庫文檔分享AML常見染色體改變FAB分型染色體異常Varible+8w21ALL的染色體改變免疫表型染色體異常受累基因B-系A(chǔ)LLt(4,11)(q21,q23)t(5,14)(q31,q32)

IL-3,IgH前-B-ALLt(1,19)(q23,p13)t(9,22)(q34,q11)Prl,E2AB-ALLt(8,14)(q24,q32)t(2,8)(p11,q24)t(8,22)(q24,q11)c-myc,IgKc-myc,IgKc-myc,IgλT-ALLt(11,14)(p13,q11)t(1,14)(p34,q11)t(8,14)(q24,q11)t(10,14)(q24,q11)t(1,14)(p32,q11)t(14,14)(q11,q32)t(7,9)(q35-36,q11)t(7,14)(q35-36,q11)t(7,7)(p15,q11)t(7,14)(p15,q11)inv(14)(q11,q23)inv(14)(q11,q32)t(9,22)(q34,q11del9(p21-22)Tcl-2,TCRαTCRαc-myc,TCRαtcl-3,TCRαTCRαTCRαTCRβTCRβTCRγTCRβTCRαTcl-1,TCRαc-abl,bcrIf-α,If-β1ALL可具有特異性核型異常染色體，如6q-、14q+、t(4,11)、t(9,22)。25％的兒童T-ALL有t(11,14)(p13,q11)易位。7號染色體長臂(7q32-36)為TCRβ基因所在位置，該部位的斷裂僅見于T-ALL，而不發(fā)生于B-細胞系A(chǔ)LL。約3％～6％兒童和17％成人ALL存在t(9,22)(q34,q11)易位，

牛牛文庫文檔分享ALL的染色體改變免疫表型染色體異常受累基因B-系A(chǔ)LLt(22CytogeneticPrognosticGroupsofAML

SWOG標準MRC標準預(yù)后良好

t(15;17)-withanyotherabnormalityinv(16)/t(16)/del(16q)-withanyotherabnormalityt(8;21)withoutdel(9q)orcomplext(8;21)withanyotherabnormalitykaryotype預(yù)后中等

+8,-Y,+6,del(12p)abn11q23normalkaryptypedel(9q),del(7q)withoutotherabncomplexkaryotype,≥3,<5abnAllabnofunknownsignificance預(yù)后不良

-5/del(5q),-7/del(7q)t(8;21)withdel(9q)orcomplexkaryotypeinv(3q),abn11q23,20q,21q,del(9q)t(6;9),t(9;22),abn17pComplexkaryotype(≥3abnormalities)complexkaryotype(≥5abnormalities)

牛牛文庫文檔分享CytogeneticPrognosticGroups23成人AML誘導(dǎo)治療CR率與細胞

遺傳學(xué)改變的關(guān)系

預(yù)后良好預(yù)后中等預(yù)后不良

nCR%nCR%nCR%MRC,Blood,1998289908538413057ECOGSWOG,Blood,2000121842787618455GOELAM,Blood,19974887226763658CALOB,Blood,2002177888006714732

牛牛文庫文檔分享成人AML誘導(dǎo)治療CR率與細胞

遺傳學(xué)改變的關(guān)系24成人AML的5年生存率與細胞

遺傳學(xué)改變的關(guān)系

細胞遺傳學(xué)分組MRCECOG/SWOGCALGB

預(yù)后良好

65%56%64%

預(yù)后中等

41%38%35%

預(yù)后不良

14%12%26%

牛牛文庫文檔分享成人AML的5年生存率與細胞

遺傳學(xué)改變的關(guān)系細胞遺25成人AML緩解后

治療效果與細胞遺傳學(xué)的關(guān)系

ECOG/SWOG研究資料—5年生存率(%)

核型組

Allo—BMTAuto—BMT

化療

預(yù)后良好

52(37—66)36(20—52)55(36—73)預(yù)后中等

72(53—89)63(41—85)35(15—56)預(yù)后不良

44(21—67)13(0—29)15(0—31)

牛牛文庫文檔分享成人AML緩解后

治療效果與細胞遺傳學(xué)的關(guān)系

ECOG/SW26不同細胞遺傳學(xué)改變患者的緩解后治療選擇

牛牛文庫文檔分享不同細胞遺傳學(xué)改變患者的緩解后治療選擇www.niuwk.c27AML靶向基因進展55％的AML有細胞遺傳學(xué)異常45％患者具有正常核型

預(yù)后指標異?；蛑委煱悬c

牛牛文庫文檔分享AML靶向基因進展55％的AML有細胞遺傳學(xué)異常45％患者28FLT3基因

Wt-FLT3：胸腺、肝、脾、淋巴結(jié)、胎盤、大、小腦、生殖腺正常人骨髓中：僅CD34+干／祖細胞表達紅細胞系及成熟T、B淋巴細胞和NK細胞中無表達

牛牛文庫文檔分享FLT3基因Wt-FLT3：胸腺、肝、脾、淋巴結(jié)、胎盤、大29FLT3基因

牛牛文庫文檔分享FLT3基因牛牛文庫文檔分享30FLT3基因突變與預(yù)后FLT3-ITD與預(yù)后

FLT3-ITDwtFLT3RelapserateDFS8months12.5monthsOS10.1months15.5months

牛牛文庫文檔分享FLT3基因突變與預(yù)后FLT3-ITD與預(yù)后FLT3-IT31FLT3基因突變與預(yù)后FLT3-ITD在兒童AML中陽性率為6％一16％，F(xiàn)LT3-ITD在成人AML陽性率為20％～35％；正常核型AML中陽性率為30％～50％。

牛牛文庫文檔分享FLT3基因突變與預(yù)后FLT3-ITD在兒童AML中陽性率為32FLT3基因突變與預(yù)后FLT3-TKD患者DFS、OS下降但由于該突變陽性率較低，對預(yù)后的影響還有待進一步研究

牛牛文庫文檔分享FLT3基因突變與預(yù)后FLT3-TKD患者DFS、OS下降w33FLT3基因突變靶向治療

牛牛文庫文檔分享FLT3基因突變靶向治療牛牛文庫34NPM1基因發(fā)生率：成人AML：24.9％～

35.2％在正常核型：40.9％～

61.7％是目前AML中發(fā)生率最高的一種分子學(xué)異常

牛牛文庫文檔分享NPM1基因發(fā)生率：成人AML：24.9％～35.35NPM1基因NPMl突變／FLT3-ITD陰性的患者，allo-SCT不能改善預(yù)后

牛牛文庫文檔分享NPM1基因NPMl突變／FLT3-ITD陰性的患者，www36NPM1突變與預(yù)后NPM1mutation/FLT3-ITD（-）wtNPM1DFS19.7months14.5monthsOS16.2months11.5monthstreatmentchemotherapyAllogeneicSCTNPMI突變是AML患者預(yù)后良好的因素

牛牛文庫文檔分享NPM1突變與預(yù)后NPM1mutation/FLT3-I37CEBPA基因

CEBPA基因的功能：促進粒細胞分化

CEBPA下調(diào)c—MYc

上調(diào)粒系特異基因

協(xié)同P2l、cDK2、cDK4、E2F

抑制細胞增殖促進粒細胞分化

牛牛文庫文檔分享CEBPA基因CEBPA基因的功能：促進粒細胞分化CE38CEBPA基因突變類型：N端的框外插入／缺失

C端的框內(nèi)插入／缺失總突變率:13％～

19％

M1、M2、M4多見，分別為14.5％、6.4％和4.0％CEBPA突變CEBPA功能喪失阻止粒細胞分化白血病

牛牛文庫文檔分享CEBPA基因突變類型：N端的框外插入／缺失總突變率:39CEBPA突變與預(yù)后CEBPAmutationwtCEBPADFS33.5months10monthsOS45.5months12months缺乏不良預(yù)后因子時，CEBPA突變者預(yù)后較好

CEBPA突變同AML患者化療后CR率無關(guān)，但若同時有FLT3／ITD者則預(yù)后不良。

牛牛文庫文檔分享CEBPA突變與預(yù)后CEBPAmutationwt40C-KIT突變

牛牛文庫文檔分享C-KIT突變牛牛文庫文檔分享41C-KIT突變與預(yù)后D816突變與t(8；21)／AMLl-ETO易位相關(guān)D816突變的AMLl-ETO融合基因陽性AML

DFS、OS縮短——預(yù)后不佳

牛牛文庫文檔分享C-KIT突變與預(yù)后D816突變與t(8；21)／AMLl-42C-KIT突變與t(8；21)AML預(yù)后C-KITmutationwtC-KITRelapserate47%2.7%DFS37.5%94.7%OS(4years)50%97.4%

牛牛文庫文檔分享C-KIT突變與t(8；21)AML預(yù)后C-KITmu43C-KIT突變與inv(16)AML預(yù)后inv(16)患者中，29.5％有C-KIT突變

5年復(fù)發(fā)率：C-KIT突變——56%wtC-KIT——29%C—KIT突變和無突變患者的完全緩解率類似

牛牛文庫文檔分享C-KIT突變與inv(16)AML預(yù)后inv(16)患者44MLL基因伴MLL基因重排常提示預(yù)后不良

牛牛文庫文檔分享MLL基因伴MLL基因重排常提示預(yù)后不良www.niuwk.45BAALC基因

牛牛文庫文檔分享BAALC基因牛牛文庫文檔分享46BAALC基因與預(yù)后BAALC高表達BAALC低表達Relapserate42%19%CR58%87%DFS8.5months21monthsOS(4years)10months21months

牛牛文庫文檔分享BAALC基因與預(yù)后BAALC高表達BAALC低表達Rel47BAALC基因與預(yù)后

牛牛文庫文檔分享BAALC基因與預(yù)后牛牛文庫文檔48BAALC基因與預(yù)后伴FLT3一ITD，BAALC表達高低與病程無關(guān)

BAALC基因高表達——FLT3-ITD、wtNPMI、

CEBPA基因突變、MLL-PTD相關(guān)

牛牛文庫文檔分享BAALC基因與預(yù)后伴FLT3一ITD，BAALC表達高低與49ERG基因ERG過表達：正常核型、復(fù)雜核型、21號染色體擴增的AML

牛牛文庫文檔分享ERG基因ERG過表達：正常核型、復(fù)雜核型、21號染色體ww50ERG基因與預(yù)后ERG過表達的影響與BAALC有關(guān)ERG過表達、BAALC低表達——OS縮短ERG高表達——CR降低，EFS縮短

牛牛文庫文檔分享ERG基因與預(yù)后ERG過表達的影響與BAALC有關(guān)ERG高表51ERG基因與預(yù)后FLT3-ITD+/ERG高表達：FLT3抑制劑、異基因移植

牛牛文庫文檔分享ERG基因與預(yù)后FLT3-ITD+/ERG高表達：FLT3抑52MNl基因MNl低表達與NPM1mutated/FLT3-ITDnegative密切相關(guān)

牛牛文庫文檔分享MNl基因MNl低表達與NPM1mutated/FLT3-I53MNl基因與預(yù)后MNl過表達——對ATRA耐藥MNl的表達可預(yù)測對特異藥物如ATRA的敏感性MNl高表達的患者進行異基因移植沒有益處MNI的高表達是CN-AML患者預(yù)后不良的標記

牛牛文庫文檔分享MNl基因與預(yù)后MNl過表達——對ATRA耐藥MNl高表達的54SummaryGeneticmutationPrognosticeffectsDFSOSFLT3-ITD——FLT3-TKD—/+—/+NPM1mutation++CEBPAmutation++BAALCoverexpression——ERGoverexpression—（CR）—（EFS）MN1overexpression——c-KITmutation——MLLmutation—+/—

牛牛文庫文檔分享SummaryGeneticmutationPrognos55SummaryGeneticlesion1Geneticlesion2TreatmentFLT3-ITDnegativeHigh-riskornormalcytogeneticsandwt-NPM1AllgeneicSCTFLT3-ITDnegativeNPM1mutationandnormalcytogeneticschemotherapyFLT3-ITD