腫瘤學(xué)-腫瘤標(biāo)志物分子診斷

兒科第第學(xué)一一章章緒緒論論復(fù)復(fù)旦旦大大學(xué)學(xué)附附屬屬兒兒科科醫(yī)醫(yī)院院

桂桂永永浩浩腫瘤學(xué)腫

瘤

學(xué)第三篇第二章

腫瘤代表物分子診斷陳志南 徐

靜腫瘤代表物地概念腫瘤代表物地基本特性腫瘤代表物地臨床應(yīng)用未來(lái)展望主要內(nèi)容腫瘤代表物地概念腫瘤代表物地概念腫瘤代表物（tumor

markers）:是指伴隨腫瘤出現(xiàn),可以提示體內(nèi)腫瘤存在地物質(zhì)通常是增加地抗原,酶,受體,激素或代謝產(chǎn)物形式地蛋白質(zhì),癌基因與抑癌基因與其有關(guān)產(chǎn)物成分,也可以是基因地,表觀遺傳學(xué)地或者糖組學(xué)成分是由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生與分泌,或是被釋放地腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)地一部分,或是機(jī)體對(duì)腫瘤地特定反應(yīng),不僅僅僅存在于腫瘤組織內(nèi),還可釋放至血清或其它體液中,能在一定程度上反映體內(nèi)腫瘤地存在腫瘤代表物地概念概念提出:1978年Herberman在NCI召開(kāi)地人類(lèi)免疫與腫瘤免疫診斷會(huì)上提出靈敏度高特異性強(qiáng)與腫瘤轉(zhuǎn)移,惡性程度有關(guān),能協(xié)助腫瘤分期與預(yù)后判斷

濃度與腫瘤大小有關(guān),代表物半衰期短,有效治療后很快下降,可以較快反映療效與體內(nèi)腫瘤發(fā)展與變化地實(shí)際情況存在于體液中,特別是血液中,易于檢測(cè)理想地腫瘤代表物腫瘤代表物地概念部分腫瘤代表物與其主要應(yīng)用范圍腫瘤代表物

主要應(yīng)用范圍甲胎蛋白（AFP）

肝癌,精原細(xì)胞瘤癌抗原125（CA125）

卵巢癌癌抗原19-9（CA19-9）

胰腺癌癌抗原15-3（CA15-3）

乳腺癌癌抗原724（CA724）胃癌降鈣素（Calcitonin）

甲狀腺髓樣癌人癌胚抗原（CEA）直,結(jié)腸癌絨毛膜促性腺激素（hCG）非精原細(xì)胞瘤（胚胎癌,畸胎瘤,絨毛膜細(xì)胞癌與卵黃囊腫瘤）,精原細(xì)胞瘤腫瘤代表物地概念部分腫瘤代表物與其主要應(yīng)用范圍腫瘤代表物

主要應(yīng)用范圍雌激素受體（ER）

乳腺癌內(nèi)分泌治療地療效評(píng)估與預(yù)后判斷孕激素受體（PR）

乳腺癌內(nèi)分泌治療地療效評(píng)估與預(yù)后判斷前列腺特異性抗原（PSA）前列腺癌鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCCA）鱗狀細(xì)胞癌（食管癌,肺癌,膀胱癌,子宮頸癌）組織多肽性抗原（TPA）多種腫瘤腫瘤代表物地分類(lèi)（按來(lái)源,分布）

原位性腫瘤有關(guān)物質(zhì):在同類(lèi)地正常細(xì)胞中含量甚微,但當(dāng)細(xì)胞癌變時(shí)迅速增加,如Bence-Jones蛋白

異位性腫瘤有關(guān)物質(zhì):由惡變地腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生,不是同類(lèi)正常細(xì)胞地組分。如肺癌細(xì)胞分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic

hormone,ACTH

）

胎盤(pán)與胎兒性腫瘤有關(guān)物質(zhì):在成人組織細(xì)胞癌變時(shí),再次產(chǎn)生或表達(dá)地僅在胚胎時(shí)期出現(xiàn)地物質(zhì),如CEA腫瘤代表物地分類(lèi)（按來(lái)源,分布）病毒性腫瘤有關(guān)物質(zhì):與腫瘤有關(guān)地病毒,如HBV

癌基因,抑癌基因與其產(chǎn)物:與細(xì)胞癌變有關(guān)地基因與其表達(dá)產(chǎn)物,如HER-2/neu腫瘤代表物地生物學(xué)意義腫瘤代表物地研究?jī)?nèi)容與有關(guān)技術(shù)生物化學(xué)與組織學(xué)鑒定技術(shù)分子生物學(xué)技術(shù)基因芯片技術(shù)組織芯片技術(shù)蛋白質(zhì)芯片技術(shù)組學(xué)與跨組學(xué)技術(shù)其它腫瘤免疫顯像技術(shù),分子影像腫瘤代表物地發(fā)展史與展望腫瘤代表物地發(fā)展史第一階段:Bence-Jones蛋白地發(fā)現(xiàn)第二階段:酶與同工酶地檢測(cè)第三階段:特異性單克隆抗體——糖鏈抗原第四階段:腫瘤基因代表物第五階段:系統(tǒng)腫瘤代表物我國(guó)腫瘤代表物研究發(fā)展地概況展望腫瘤代表物地基本特性腫瘤代表物地分類(lèi)（按自身性質(zhì)分類(lèi)）酶類(lèi)腫瘤代表物激素類(lèi)腫瘤代表物胚胎抗原類(lèi)腫瘤代表物糖蛋白類(lèi)腫瘤代表物受體類(lèi)腫瘤代表物酶類(lèi)腫瘤代表物

腫瘤發(fā)生,發(fā)展過(guò)程中,活性或表達(dá)出現(xiàn)異常改變地酶,如出現(xiàn)胚胎形式地酶,或是酶地異位表達(dá)是一種非特異性腫瘤代表物酶類(lèi)腫瘤代表物酶名稱(chēng)檢測(cè)方法腫瘤組織類(lèi)型堿性磷酸酶活性骨骼,肝臟,白血病,肉瘤堿性磷酸酶-胎盤(pán)活性卵巢,肺,滋養(yǎng)層,胃腸,精原細(xì)胞瘤,霍奇金淋巴瘤肌酸激酶活性前列腺,肺（小細(xì)胞癌）,乳腺,結(jié)腸,卵巢乳酸脫氫酶活性肝臟,淋巴瘤,白血病神經(jīng)元特異性烯醇化酶

RIA肺（小細(xì)胞）,成神經(jīng)細(xì)胞瘤,良性腫瘤,黑素瘤,嗜鉻細(xì)胞瘤,胰前列腺酸性磷酸酶活性/免疫

前列腺PSA活性前列腺激素類(lèi)腫瘤代表物

腫瘤發(fā)生時(shí),內(nèi)分泌組織反應(yīng)性地增加或減少激素分泌;或者正常時(shí)不分泌激素地組織患腫瘤后開(kāi)始分泌激素（異位激素）常用RIA法檢測(cè)特定激素激素類(lèi)腫瘤代表物激素腫瘤類(lèi)型促腎上腺皮質(zhì)激素庫(kù)欣綜合征,肺（小細(xì)胞）癌抗利尿激素肺（小細(xì)胞）癌,腎上腺皮質(zhì)腫瘤,胰腺腫瘤,十二指腸癌降鈣素甲狀腺髓樣癌生長(zhǎng)激素垂體腺瘤,腎癌,肺癌人絨毛膜促性腺激素胚胎性癌,絨毛膜癌,睪丸癌（非精原細(xì)胞瘤）甲狀旁腺激素肝癌,腎癌,乳癌,肺癌泌乳素垂體腺瘤,腎癌,肺癌胚胎抗原類(lèi)腫瘤代表物

胚胎抗原類(lèi)物質(zhì),是胎兒期才有地蛋白,成年后逐漸下降,消失,在癌癥患者體內(nèi)重新出現(xiàn)數(shù)量不多,但都是臨床常用地重要代表胚胎抗原類(lèi)腫瘤代表物抗原名稱(chēng)腫瘤類(lèi)型甲胎蛋白肝癌,生殖細(xì)胞癌（非精原細(xì)胞瘤）β-癌胚抗原癌胚鐵蛋白結(jié)腸癌肝癌癌胚抗原結(jié),直腸癌,胃腸道癌,胰腺癌,肺癌,乳癌胰腺癌胚抗原胰腺癌鱗狀細(xì)胞抗原肺癌,皮膚癌,頭頸部癌組織多肽抗原乳腺癌,結(jié),直腸癌,卵巢癌,膀胱癌糖蛋白類(lèi)腫瘤代表物

又稱(chēng)糖蛋白抗原。是存在于腫瘤細(xì)胞表面或由腫瘤細(xì)胞分泌地糖蛋白,結(jié)合地是一類(lèi)含氮多糖（黏多糖）,常為唾液酸與巖藻糖

可采用單克隆抗體技術(shù)鑒定,在特定腫瘤地診斷上較酶類(lèi)或激素類(lèi)腫瘤代表物靈敏度與特異性更高糖蛋白類(lèi)腫瘤代表物分為兩類(lèi):

高分子黏蛋白類(lèi):在乳腺癌腫瘤中,常出現(xiàn)表達(dá)增高,細(xì)胞表面地極性分布喪失,或結(jié)構(gòu)變化（出現(xiàn)新地肽鏈與糖鏈表位）

血型抗原腫瘤代表物:是唾液酸巖藻糖地衍生物,常為消化道腫瘤,胰腺癌地代表物部分黏蛋白腫瘤代表物名稱(chēng)抗原與來(lái)源抗體腫瘤類(lèi)型CA125糖蛋白,>200kDa,OVCA433OC125卵巢癌,子宮內(nèi)膜癌CA15-3糖蛋白,400kDa,膜富集BRCADF3與115D8乳腺癌,卵巢癌CA549高相對(duì)分子量糖蛋白BC4E549,BC4N154乳腺癌,卵巢癌CA27-29高相對(duì)分子量糖蛋白B27-29乳腺癌MCA350kDa糖蛋白b-12乳腺癌,卵巢癌部分糖蛋白抗原特性名稱(chēng)抗體癌癥地輔助診斷CA125OC125卵巢癌,子宮內(nèi)膜癌CA15-3DF3,115D8乳腺癌,卵巢癌CA549BC4E549,BC4N154乳腺癌,卵巢癌CA27-29B27-29乳腺癌MCAb-12乳腺癌,卵巢癌DU-PAN-2DU-PAN-2胰腺癌,卵巢癌,胃腸道癌,肺癌部分糖蛋白抗原特性名稱(chēng)抗體癌癥地輔助診斷CA19-919-9胰腺癌,肝癌,胃腸道癌CA19519-5胰腺癌,卵巢癌,胃腸道癌CA50C50胰腺癌,直腸癌,胃腸道癌CA724B27.3,cc49胃腸道癌,胰腺癌,卵巢癌CA242C242胃腸道癌,胰腺癌受體類(lèi)腫瘤代表物

是受體分子,可接受配體信號(hào)或自激活,從而傳遞增殖,運(yùn)動(dòng),生存信號(hào),在腫瘤細(xì)胞中常為高表達(dá)或異常表達(dá)常見(jiàn)地受體類(lèi)腫瘤代表物:雄激素受體（androgen

receptor,AR）雌激素受體（estrogen

receptor,ER）

肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（hepatocyte

growth

factorreceptor,HGFR）

表皮生長(zhǎng)因子受體（epithelial

growth

factorreceptor,EGFR）腫瘤代表物地臨床應(yīng)用腫瘤代表物地臨床應(yīng)用

腫瘤代表物地變化是反映腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為改變地生物信號(hào)

多種腫瘤代表物地聯(lián)合檢測(cè)甚至能早于常規(guī)檢查（X線,

CT,NMR,B超,細(xì)胞病理）發(fā)現(xiàn)與診斷腫瘤,為臨床治療贏得寶貴時(shí)間

腫瘤代表物不僅僅僅可用于健康人群或腫瘤高危人群地篩查,還可在臨床中作為早期診斷,鑒別診斷,治療監(jiān)測(cè),療效評(píng)價(jià),復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,預(yù)后判斷,尋找治療靶位地可靠依據(jù)。有時(shí)甚至能在無(wú)癥狀情況下早期發(fā)現(xiàn)腫瘤常用地肺癌血清代表物肺癌腫瘤代表物代表物

正常值

靈敏度

特異度預(yù)后價(jià)值

診斷價(jià)值疾病監(jiān)測(cè)ng/ml-1ng/mlng/ml240

U/Lpg/mlU/Lng/mlSCNSCSCNSCSCNSCNSE

10

-25

55%-90%85%-97%+++++-++/CYFRA21

2.1

-3.6

19%-68%89%-96%++++++++++CEA

0

-5

18%-55%54%++-+-+LDH

120

-+-+-+-proGRP

>

100+-+-//TPA

>

100++++++SCC-Ag

1.5-+-+-+乳腺癌腫瘤代表物

CEA與CA15-3地聯(lián)合應(yīng)用:單用靈敏度低,聯(lián)合可用于檢測(cè)轉(zhuǎn)移性乳腺癌與乳腺癌地預(yù)后判斷

HER-2/neu:EGFR家族成員,具有內(nèi)源性氨酸激酶活性;

20～30%原發(fā)性浸潤(rùn)性乳腺癌存在基因擴(kuò)增與過(guò)表達(dá);對(duì)乳腺癌地發(fā)生發(fā)展,轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā),療效觀察與預(yù)后判定具有重要作用;ASCO與CAP指南推薦作為乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌初診地常規(guī)檢測(cè);其編碼蛋白地靶向藥物已上市乳腺癌腫瘤代表物

組織多肽特異性抗原（tissue

polypeptide

specificantigen,TPS）

乳腺癌易感基因1（breast

cancer

susceptibilitygene

1,BRCA1）與BRCA2胃癌腫瘤代表物

CEA:原發(fā)性胃癌中陽(yáng)性率約25%,發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)血清水平明顯升高,動(dòng)態(tài)觀察是判斷療效與復(fù)發(fā)地重要指標(biāo)

CA19-9:又稱(chēng)消化道腫瘤有關(guān)抗原,胃癌陽(yáng)性率約35%,聯(lián)合CEA檢測(cè),有助于診斷與判斷患者生存期

CA72-4:胃癌地首選代表物,陽(yáng)性率36～94％,特異性較高。CA72-4水平與漿膜受累,肝轉(zhuǎn)移,腹膜受累與術(shù)后生存期縮短有關(guān)。常與CEA聯(lián)合檢測(cè),可明顯提高診斷敏感性胃癌腫瘤代表物

AFP:陽(yáng)性率約5～15％,是一組具有特殊病理特征地高度惡性腫瘤CA125:結(jié)合腹腔鏡檢是判斷胃癌腹腔轉(zhuǎn)移地良好指標(biāo)肝癌腫瘤代表物AFP我國(guó)60～70%原發(fā)性肝癌AFP高于正常值;第一個(gè)肝癌代表物,也是目前公認(rèn)最好地早期肝癌診斷代表物,在肝癌出現(xiàn)癥狀之前8個(gè)月就可升高單項(xiàng)AFP指標(biāo)診斷肝細(xì)胞癌地標(biāo)準(zhǔn):≥500μg/L持續(xù)1個(gè)月或≥200

μg/L持續(xù)2個(gè)月以上,并排除妊娠,活動(dòng)性肝病與生殖腺胚胎性腫瘤。診斷準(zhǔn)確率達(dá)98%肝癌腫瘤代表物AFP監(jiān)測(cè)動(dòng)態(tài)變化,有助于早期診斷,鑒別診斷,療效觀察,病情監(jiān)測(cè),與術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移判斷。聯(lián)合超聲顯像已成為目前臨床常用地,方便,經(jīng)濟(jì)且有效地肝癌術(shù)后監(jiān)測(cè)手段問(wèn)題:假陽(yáng)性,假陰性肝癌腫瘤代表物酶與同工酶異常凝血酶原（abnormal

prothrombin,APT）陽(yáng)性率55～75%,良性肝病地假陽(yáng)性率較低,約10%鐵蛋白（ferritin

）:特異性低,可作為療效監(jiān)測(cè)手段之一轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin,TF

）肝癌腫瘤代表物血清酶類(lèi)γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶同工酶Ⅱ（γ-GTP-Ⅱ）堿性磷酸酶同工酶Ⅰ（ALP-Ⅰ）肝癌代表物地聯(lián)合檢測(cè)應(yīng)用是解決肝癌診斷中AFP假陰性與假陽(yáng)性問(wèn)題地有效途徑結(jié),直腸癌腫瘤代表物尚無(wú)特異性腫瘤代表物,CEA相對(duì)敏感性較高各項(xiàng)代表物檢測(cè)大腸癌地陽(yáng)性率與特異性比較代表物陽(yáng)性率（%）特異性（%）CEA55.296.5CA19-934.393.5CA24257.589.0CEA

+CA24273.186.5CEA

+CA19-959.791.5CA242+

CA19-968.288.5CEA

+CA19-9

+

CA24273.168.5食管癌腫瘤代表物CYFRA21-1又稱(chēng)CK-19片段,界值為1.4ng/ml時(shí),診斷敏感性為45-46%,特異性為89.3-97.3%。聯(lián)合檢測(cè)可提高陽(yáng)性率血清水平與臨床分期與總生存期有關(guān),連續(xù)檢測(cè)不僅僅僅具有診斷意義,而且對(duì)療效與預(yù)后判斷具有輔助意義食管癌腫瘤代表物鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（SCCA）

診斷鱗癌特異性好;血清水平升高可見(jiàn)于30%地I期食管癌,89%III期食管癌;與CYFRA21-1聯(lián)合能提高敏感性

連續(xù)動(dòng)態(tài)測(cè)定有助于監(jiān)測(cè)療效,可作為治療后隨訪地重要參考指標(biāo)CEA:用于食管癌地術(shù)后監(jiān)測(cè)可能有一定價(jià)值膽囊癌,胰腺癌腫瘤代表物CEA:胰腺癌靈敏度30～68%。血清含量隨腫瘤增大,分期增高上升。膽囊癌有一定地陽(yáng)性率?？杀O(jiān)測(cè)病情演變,療效與預(yù)后。可作為中晚期腫瘤診斷地參考指標(biāo)膽囊癌,胰腺癌腫瘤代表物

胰腺癌胚胎抗原（POA）與胰腺癌有關(guān)抗原（PCAA）:POA可作為胰腺癌比較特異地代表物,陽(yáng)性率95％,用于觀察手術(shù)療效,作為復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)指標(biāo)。PCAA可作為研究胰腺癌病因,組織病理分級(jí)與早期轉(zhuǎn)移地代表

碳水化合物抗原類(lèi)與酶:CA19-9是目前對(duì)胰腺癌敏感性最高,臨床應(yīng)用最多與最具有價(jià)值地腫瘤代表物。以>37U/ml為標(biāo)準(zhǔn)診斷胰腺癌,靈敏度與特異性分別為70～93%與60～90%前列腺癌腫瘤代表物前列腺特異性抗原（prostate

specific

antigen,PSA）多數(shù)西方國(guó)家推薦用PSA篩查前列腺癌。PSA測(cè)定加直腸指診可作為初步診斷,確定診斷用前列腺穿刺活檢

具有前列腺組織特異性,但不具有腫瘤特異性t-PSA>4

ug/L為臨界值,4～10

ug/L為灰色區(qū)域,癌與增生均有可能,f-PSA/t-PSA有助判斷前列腺癌腫瘤代表物

proPSA與b-PSA:proPSA是f-PSA組成成分之一,在PSA為灰色區(qū)域時(shí),有助于鑒別前列腺癌與前列腺肥大。b-PSA占f-PSA地比例在良性前列腺增生患者血清中顯著升高

前列腺特異性膜抗原（prostate

specific

membraneantigen,PSMA）睪丸惡性腫瘤腫瘤代表物睪丸惡性腫瘤約95%為生殖細(xì)胞腫瘤,最常用地血清代表物是AFP與hCG不同組織學(xué)類(lèi)型腫瘤中代表物地免疫組化表達(dá)組織學(xué)類(lèi)型AFPhCGPLAP精原細(xì)胞瘤陰性30%～50%>95%卵黃囊腫瘤90%～95%陰性40%胚胎細(xì)胞癌10%陰性95%合胞體滋養(yǎng)層腫瘤陰性90%～95%40%～50%畸胎瘤20%陰性<5%鼻咽癌腫瘤代表物EB病毒抗體VCA-IgA與EA-IgAEB病毒感染細(xì)胞后可表達(dá)多種抗原,在鼻咽癌患者血清中可檢出相應(yīng)抗體,其中抗病毒衣殼抗原（EB

viruscapsid

antigen,VCA）抗體VCA-IgA檢出率可達(dá)96.5%,可作為篩選高危人群與觀察治療預(yù)后地指標(biāo)。在鼻咽癌診斷中,VCA-IgA靈敏度高于EA-IgA,但后者特異性高于前者。兩者聯(lián)合可提高特異性與靈敏度鼻咽癌腫瘤代表物抗EB病毒特異性胸腺嘧啶脫氧核苷激酶抗體EB病毒潛伏膜蛋白1（LMP-1

）抗EB病毒特異性DNA酶抗體婦科生殖系統(tǒng)腫瘤代表物卵巢癌腫瘤代表物CA125是卵巢癌最好地腫瘤代表物,在1～2%正常婦女（如經(jīng)期婦女）,5%良性疾?。ㄈ缱訉m內(nèi)膜異位癥）與28%地非婦科腫瘤（如肺癌,子宮頸癌）中可升高,但在卵巢非黏液性癌地升高程度明顯高于上述情況。其血漿水平大于65U/ml提示卵巢上皮性腫瘤地存在,對(duì)篩查卵巢癌與其早期診斷具有重要意義婦科生殖系統(tǒng)腫瘤代表物卵巢癌腫瘤代表物葉酸受體在很多腫瘤細(xì)胞中高表達(dá),卵巢癌陽(yáng)性率為90%以上,可作為卵巢癌良好地生物標(biāo)記ER與PR與婦科腫瘤地發(fā)生密切有關(guān),還與組織學(xué)類(lèi)型有關(guān),不同組織類(lèi)型表達(dá)率不同婦科生殖系統(tǒng)腫瘤代表物子宮頸癌與子宮內(nèi)膜癌腫瘤代表物CA125與CA19-9:CA125是鑒別宮頸腺癌與宮頸鱗癌地首選指標(biāo)。CA19-9對(duì)宮頸癌診斷具有一定地意義,也是宮頸癌復(fù)發(fā)與進(jìn)展地代表CA15-3:婦科腫瘤患者血漿水平高低可反映其病情進(jìn)展CEA:可判斷宮頸腺癌地浸潤(rùn)情況,在原位癌分布于鱗狀上皮表層,浸潤(rùn)癌則在基底層,且陽(yáng)性率更高。在宮頸癌與子宮內(nèi)膜癌與CA125與CA19-9聯(lián)合陽(yáng)性率可達(dá)近50%婦科生殖系統(tǒng)腫瘤代表物子宮頸癌與子宮內(nèi)膜癌腫瘤代表物SCCA:血清水平可作為宮頸鱗癌地輔助診斷標(biāo)準(zhǔn)與化療反應(yīng)指標(biāo)性激素與激素受體神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤代表物神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤代表物——由于血-腦屏障地存在,血漿腫瘤代表物很少用于原發(fā)或轉(zhuǎn)移性腦腫瘤透明質(zhì)酸粘合蛋白（brain

enriched

hyaluronanbinding,BEHAB/brevican）目前特異性最高地腦膠質(zhì)瘤代表物。在少突膠質(zhì)瘤,星形細(xì)胞瘤與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤地手術(shù)樣本中均檢出其mRNA,而在正常大腦皮質(zhì),顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性乳腺癌,顱內(nèi)原發(fā)性非膠質(zhì)性腫瘤