MiR-375 外科學(xué) 基金申請 答辯 ppt

MiR-375調(diào)控PDHK1影響肝癌細(xì)胞能量代謝新機(jī)制答辯人:許鑫森導(dǎo)師:劉昌7年制學(xué)生臨床創(chuàng)新科研基金答辯目錄54321前期基礎(chǔ)研究內(nèi)容技術(shù)路線創(chuàng)新之處立項(xiàng)依據(jù)6年度研究計(jì)劃1立項(xiàng)依據(jù)-Warburgeffect肝癌細(xì)胞作為生長增殖失控的細(xì)胞，其重要的生物學(xué)標(biāo)志是能量代謝異常。以糖酵解水平增強(qiáng)為主要表現(xiàn)（即“Warburgeffect”）的糖代謝通路異常是其中的核心環(huán)節(jié)。正常細(xì)胞在有氧時(shí)通過糖的有氧氧化分解獲取能量，只有在缺氧時(shí)才進(jìn)行無氧糖酵解；而腫瘤細(xì)胞無論在常氧還是在缺氧環(huán)境下，都表現(xiàn)為糖酵解水平顯著增強(qiáng)，而線粒體內(nèi)丙酮酸氧化效率受到抑制。Warburg效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)，將腫瘤特有代謝異常問題提到了重要地位。該現(xiàn)象目前被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化中的基礎(chǔ)代謝改變，并被應(yīng)用于肝癌的臨床診斷和靶向治療。丙酮酸脫氫酶（pyruvatedehydrogenase，PDH）能夠特異性抑制PDH活性，從而限制丙酮酸向乙酰輔酶A的代謝目前鑒定出4種PDHK同工酶：PDHK1、PDHK2、PDHK3以及PDHK4PDHK1能催化PDH全部三個(gè)磷酸化位點(diǎn)，因而對PDH的抑制作用更為關(guān)鍵調(diào)節(jié)糖酵解產(chǎn)生的丙酮酸轉(zhuǎn)化成乙酰輔酶A進(jìn)入線粒體代謝丙酮酸脫氫酶激酶（PyruvateDehydrogenaseKinase，PDHK）PDHK1在正常組織中被檢測到微量表達(dá)，而在頭頸部癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等多種腫瘤細(xì)胞中表達(dá)增強(qiáng)。1立項(xiàng)依據(jù)-丙酮酸脫氫酶激酶異常表達(dá)1立項(xiàng)依據(jù)-腫瘤細(xì)胞中丙酮酸脫氫酶激酶的調(diào)控方式《MolecularCell》最近發(fā)表評論文章指出，PDHK1在腫瘤細(xì)胞代謝重編程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，具有重要的研究價(jià)值。microRNA作為影響基因轉(zhuǎn)錄后翻譯的重要因子，被發(fā)現(xiàn)具有調(diào)控腫瘤細(xì)胞代謝的重要功能。1立項(xiàng)依據(jù)-miRNA與丙酮酸脫氫酶激酶miRNAPDHK1靶向抑制然而microRNA是否具有靶向PDHK1的作用尚未受到關(guān)注。2前期研究-基于芯片數(shù)據(jù)的線粒體相關(guān)miRNAs預(yù)測及篩選通過96對肝癌組織標(biāo)本芯片篩選出5個(gè)與線粒體代謝功能相關(guān)且在肝癌中差異表達(dá)的候選miRNAsmiRNA名稱基因定位肝癌中表達(dá)情況（肝癌/正常）MNEGs中被證實(shí)靶基因數(shù)目amiRNA與MNEGs的相關(guān)性NCI-60肝癌標(biāo)本miR-3752q350.186<0.00010.0032miR-200b1p36.330.2020.0007<0.0001miR-188xp11.232.341<0.00010.0156miR-18a13q31.32.6110.0168<0.0001miR-967q32.23.8920.00030.0382miRNA-375最早由PoyMN等于2004年在Nature雜志報(bào)道。隨后的研究表明，miRNA-375與2