早產(chǎn)兒呼吸暫停診療新進(jìn)展-高喜容

早產(chǎn)兒呼吸暫停湖南省兒童醫(yī)院新生兒科高喜容2016年2月早產(chǎn)兒最初幾天所面臨的問(wèn)題呼吸問(wèn)題：RDS呼吸暫停喂養(yǎng)、液體與血糖問(wèn)題感染體溫維持早產(chǎn)兒呼吸暫停（AOP）：呼吸停止≥20s或不足20秒但伴有心動(dòng)過(guò)緩(心率<100次/分)及發(fā)紺(SpO2≤80%)，持續(xù)≥4s，目前主要通過(guò)心電監(jiān)護(hù)/血氧儀作出診斷?周期性呼吸：呼吸形式的變化，呼吸及呼吸停止交替出現(xiàn)且呼吸停止≥３次/分，持續(xù)時(shí)間＞3s，一般無(wú)心率和皮膚顏色的改變

AOP的類(lèi)型

?中樞性呼吸暫停：呼吸運(yùn)動(dòng)和氣流均停止

10-25%

?阻塞性呼吸暫停：存在呼吸運(yùn)動(dòng)，但氣流停止

10-25%

?混合性呼吸暫停：在同一次呼吸暫停發(fā)作中出現(xiàn)中樞性和阻塞性呼吸暫停的表現(xiàn)；或者在一段時(shí)間內(nèi)多導(dǎo)睡眠圖先后記錄到中樞性呼吸暫停發(fā)作和阻塞性呼吸暫停發(fā)作

50-75%

Apneaofprematurity:fromcausetotreatmentEurJPediatr(2011)170:1097–1105AOP的發(fā)生率與胎齡密切相關(guān)

?國(guó)外報(bào)告胎齡34周以下的早產(chǎn)兒發(fā)病率高達(dá)85%

胎齡越小發(fā)生比例越高?國(guó)內(nèi)近年來(lái)報(bào)告AOP發(fā)病率約為23%

在極低出生體重兒發(fā)病率高達(dá)90%?胎齡越小,AOP消失需要的時(shí)間越長(zhǎng)Henderson-SmartDJetal,Methylxanthinetreatmentforapneainpreterminfants.CochraneDatabaseSystRev2001;3.趙婧等,早產(chǎn)兒呼吸暫停診治進(jìn)展。臨床兒科雜志，2012；30,（3）:291-294AOP的終止時(shí)間與胎齡呈負(fù)相關(guān)胎齡<34周呼吸暫停足月時(shí)消失（37-40周）?胎齡<28周糾正胎齡足月后仍可持續(xù)（43周）胎齡<34周呼吸暫停足月時(shí)消失（37-40周）?胎齡<28周糾正胎齡足月后仍可持續(xù)（43周）ScottA.Lorch,etal.EpidemiologyofApneaandBradycardiaResolutioninPrematureInfants.Pediatrics.2011;128(2):e366-e373中樞是產(chǎn)生和調(diào)節(jié)呼吸運(yùn)動(dòng)的核心延髓：自主無(wú)意識(shí)的呼吸

基本節(jié)律?腦橋：呼吸調(diào)節(jié)中樞,

調(diào)節(jié)呼吸的頻率和時(shí)間?機(jī)體多種感受器的傳入沖動(dòng)：

可以通過(guò)反射影響呼吸運(yùn)動(dòng)

如條件性反射和化學(xué)性反射神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的過(guò)程胎齡神經(jīng)發(fā)育3-4周起始10-20周胚胎生發(fā)層基質(zhì)(GM)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)源地，分化為各種功能神經(jīng)元24周逐漸出現(xiàn)成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞24-32周胚胎生發(fā)層基質(zhì)提供成膠質(zhì)細(xì)胞

并分化成少膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞早產(chǎn)兒呼吸中樞調(diào)節(jié)障礙延髓的中樞化學(xué)感受器早產(chǎn)兒CNS結(jié)構(gòu)和功能發(fā)育不全,中樞化學(xué)感受器敏感性低,對(duì)CO2升高的反應(yīng)性降低,并抑制肺牽張反射?低氧時(shí)外周化學(xué)感受器對(duì)呼吸中樞的興奮作用---不足以克服低氧對(duì)中樞的直接抑制作用田欣等,早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展。重慶醫(yī)學(xué)，2010;39(17):2387-2389.

早產(chǎn)兒呼吸特點(diǎn)

呼吸淺快且節(jié)律不規(guī)則，主要是膈肌運(yùn)動(dòng)腹式呼吸快動(dòng)眼睡眠(REM)時(shí)，呼吸不規(guī)則加重對(duì)低氧的反應(yīng)表現(xiàn)為雙期性，短暫通氣頻率增加后出現(xiàn)較長(zhǎng)時(shí)間的通氣下降對(duì)高碳酸血癥的反應(yīng)表現(xiàn)為延長(zhǎng)呼氣時(shí)間，而非增加呼吸頻率或潮氣量，最終使每分通氣量下降存在喉黏膜反射，刺激早產(chǎn)兒喉粘膜會(huì)導(dǎo)致呼吸暫停、心動(dòng)過(guò)緩及低血壓

趙婧等,早產(chǎn)兒呼吸暫停診治進(jìn)展。臨床兒科雜志，2012；30,（3）:291-294早產(chǎn)兒呼吸暫停的治療非藥物治療改變體位解除氣道梗阻，頭抬高15度俯臥物理刺激吸氧CPAP,NIPPV機(jī)械通氣藥物治療甲基黃嘌呤類(lèi)甲黃嘌呤類(lèi)藥物+nCPAP？BhatiaJ,ClinPedri,200039327-336早產(chǎn)兒呼吸暫停（Apneaofprematurity）藥物治療：甲黃嘌呤類(lèi)藥物，多沙普侖；

目前“推崇”首選的治療藥物：咖啡因（枸櫞酸咖啡因）

單純的CPAP對(duì)中樞刺激作用不明顯CPAP對(duì)有呼吸道阻塞的早產(chǎn)兒AOP具有一定緩解作用

但對(duì)中樞性效果并不是十分有效CPAP可在于藥物治療效果欠佳時(shí)的聯(lián)合使用？？？------藥物治療是基礎(chǔ)，單純的輔助通氣不能代替藥物OPMathew.Apneaofprematurity:pathogenesisandmanagementstrategies,JournalofPerinatology.2011,31:302–310G.Moriette,etal.Apneaofprematurity:what'snew?Archivesdepédiatrie,2010,17:186–190

藥物治療AOP治療的基礎(chǔ)甲基黃嘌呤類(lèi)藥物的作用機(jī)制為：透過(guò)血腦屏障，與腺苷受體A1、A2、A2a、A2b和A3結(jié)合發(fā)揮作用增加中樞對(duì)CO2的敏感性/刺激呼吸增加膈肌收縮力AOP↓降低由低氧引起的呼吸抑制毛健,早產(chǎn)兒呼吸暫停與間歇性缺氧。中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué)，2014；21(10)：617-621OPMathew.Apneaofprematurity:pathogenesisandmanagementstrategies,JournalofPerinatology.2011,31:302–310

AOP監(jiān)測(cè)心肺監(jiān)護(hù)儀：梗阻性AOP表現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩脈搏血氧儀：?jiǎn)渭兒粑鼤和２话镾pO2下降和心動(dòng)過(guò)緩

難以監(jiān)測(cè)StevenMS,BestPractice&ResearchClinicalAnaesthesiology24(2010)323–336過(guò)濾胸阻抗技術(shù)：監(jiān)測(cè)中樞性呼吸暫停，更早發(fā)現(xiàn)AOPHoshikLee，etal.Anewalgorithmfordetectingcentralapneainneonates.IOPPublishing.201233:1-17

興奮呼吸中樞是控制AOP的核心AOP發(fā)生的中樞機(jī)制主要包括：中樞化學(xué)敏感性降低缺氧對(duì)通氣反應(yīng)的抑制抑制性神經(jīng)遞質(zhì)上調(diào)(GABA,腺苷)星形膠質(zhì)發(fā)育不成熟等------刺激呼吸中樞是AOP治療的基礎(chǔ)環(huán)節(jié)毛健,早產(chǎn)兒呼吸暫停與間歇性缺氧。中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué)，2014；21(10)：617-621枸櫞酸咖啡因的發(fā)展史197020002005201120062013使用咖啡因自制制劑枸櫞酸咖啡因FDA獲批CAP短期數(shù)據(jù)新英格蘭雜志發(fā)表CAP中期數(shù)據(jù)新英格蘭雜志發(fā)表CAP長(zhǎng)期數(shù)據(jù)2012年JAMA發(fā)表倍優(yōu)諾?歐洲上市歐洲指南推薦倍優(yōu)諾?登陸中國(guó)1990歐美茶堿和氨茶堿淘汰內(nèi)容使用咖啡因治療AOP的理由咖啡因治療AOP的最佳劑量探討使用咖啡因到糾正胎齡34周的優(yōu)勢(shì)咖啡因?qū)OP的預(yù)防是否具有臨床價(jià)值為何在1990年后，歐美開(kāi)始淘汰茶堿和氨茶堿用于呼吸暫停的治療？咖啡因的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)于氨茶堿咖啡因氨茶堿治療血藥濃度窗5-25mg／L5-13mg／L出現(xiàn)副作用血藥濃度>50mg／L>13mg／L負(fù)荷劑量10mg/kg5mg/kg維持劑量2.5mg/kg一天一次2mg/kgq6-8h半衰期100h30h達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃度時(shí)間14d5dAOP適應(yīng)癥CFDA批準(zhǔn)無(wú)監(jiān)測(cè)血藥濃度不需要需要藥物相互作用無(wú)無(wú)服藥方式口服或靜脈靜脈陳超。早產(chǎn)兒呼吸暫停的防治。小兒急救醫(yī)學(xué)2003年8月第10卷第4期，204-206

理由1咖啡因的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)于氨茶堿

口服或靜脈均可PediatrDrug2001;3(1):61理由1咖啡因的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)于氨茶堿80mg/kg-loadingdose20mg/kg-loadingdose47.4(18.9-79.8)14.7(4.8-25)CharlesBG,etal-110ELBW-DOL12-27W-30WTheDrugMonit.2008;30:709-716.理由1咖啡因?qū)ο到y(tǒng)功能反應(yīng)與茶堿比較系統(tǒng)反應(yīng)咖啡因茶堿中樞和呼吸刺激＋＋＋＋＋心臟刺激＋＋＋＋平滑肌松弛＋＋＋＋骨骼肌刺激＋＋＋＋＋利尿＋＋＋＋理由2AdaptedwithpermissionofthepublisherfromArandaJV,CookCE,GormanW,etal.PharmacokineticProfileofcaffeineintheprematurenewborninfantwithapneaJPediatr1979:94:663-668咖啡因?qū)χ袠泻秃粑拇碳?yōu)于茶堿枸櫞酸咖啡因全球注冊(cè)臨床研究背景：甲基黃嘌呤已使用了二十多年，但并未進(jìn)行過(guò)任何安慰劑對(duì)照試驗(yàn)來(lái)確認(rèn)其療效。需要一項(xiàng)多中心，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照臨床研究來(lái)確認(rèn)。篩選隨機(jī)1：1安慰劑37例枸櫞酸咖啡因45例負(fù)荷劑量20mg/kg維持劑量5mg/kg28–32周孕后期且出生超過(guò)24小時(shí)的或24小時(shí)之內(nèi)呼吸暫停發(fā)作六次以上主要終點(diǎn)：觀察10天內(nèi)的AOP發(fā)生率改變第12天進(jìn)入開(kāi)放標(biāo)簽理由3ErenbergAetal.CaffeineCitratefortheTreatmentofApneaofPrematurity:ADouble-Blind.Placebo-ControlledStudy.Pharmacotherapy.2000Jun;20(6):644-52.枸櫞酸咖啡因治療7-10天，AOP發(fā)作次數(shù)減少≥50%和AOP終止患兒比例顯著高于安慰劑組AOP發(fā)作次數(shù)減少≥50%和AOP終止的患兒比例P=0.02P=0.005ErenbergAetal.CaffeineCitratefortheTreatmentofApneaofPrematurity:ADouble-Blind.Placebo-ControlledStudy.Pharmacotherapy.2000Jun;20(6):644-52.枸櫞酸咖啡因治療7-10天，不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組相似枸櫞酸咖啡因治療組和安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率ErenbergAetal.CaffeineCitratefortheTreatmentofApneaofPrematurity:ADouble-Blind,Placebo-ControlledStudy.Pharmacotherapy.2000Jun;20(6):644-52.PValue:Ns咖啡因與茶堿的隨機(jī)臨床試驗(yàn)

解讀MSkouroliakouetal.JournalofPaediatricsandChildHealth45(2009)587–592主要觀察終點(diǎn)：AOP發(fā)生次數(shù)的改變次要觀察終點(diǎn)兩個(gè)藥物的血漿濃度和呼吸暫停發(fā)生相關(guān)性是否需要血藥濃度監(jiān)測(cè)隨機(jī)1：1茶堿37例負(fù)荷劑量4.8mg/kg維持劑量2mg/kg枸櫞酸咖啡因33例負(fù)荷劑量20mg/kg維持劑量5mg/kg使用至34周理由4<33周胎齡24h>3次AOP治療使用24h<3次AOP預(yù)防使用研究主要終點(diǎn)顯示

咖啡因控制呼吸暫停的發(fā)生似乎占優(yōu)Apneaevents/dayDaysMSkouroliakouetal.JournalofPeadiatricsandChildHealth45(2009)587–592P=0.1224甲基黃嘌呤類(lèi)藥物治療AOP

Meta分析理由5Henderson-SmartDJ,ThisisareprintofaCochranereview,preparedandmaintainedbyTheCochraneCollaborationandpublishedinTheCochraneLibrary2013,Issue3咖啡因和茶堿不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析StudyorsubgroupControlRiskRatioWeightRiskRatio

n/Nn/NM-H,Fixed,95%CI

M-H,Fixed,95%CIBairam19870/104/1039.7%0.11[0.01,1.83]brouard19850/81/813.2%0.33[0.02,7.14]Scanlon19921/165/1447.1%0.18[0.02,1.32]Total(95%CI)3432100.0%0.17[0.04,0.72]Totalevents;I(),I0(Control)Heterogeneity:Chi2=0.27,df=2(P=0.87);I2=0.0%Testforoveralleffect:Z=2.42(P=0.016)Testforsubgroupdifferences:Notapplicable0.0050.1110200支持咖啡因支持茶堿匯總分析證實(shí)：咖啡因治療AOP更安全Henderson-SmartDJ,ThisisareprintofaCochranereview,preparedandmaintainedbyTheCochraneCollaborationandpublishedinTheCochraneLibrary2013,Issue3為何在1990年后，歐美開(kāi)始淘汰茶堿和氨茶堿用于呼吸暫停的治療？理由1：咖啡因的藥代動(dòng)力學(xué)特性?xún)?yōu)于氨茶堿理由2：咖啡因?qū)χ袠泻粑?/p>