第二章藥劑衛(wèi)生

第二篇中藥制劑技術單元操作第二章藥劑衛(wèi)生第一節(jié)概述一、藥劑衛(wèi)生（一）含義：藥劑衛(wèi)生主要論述藥劑微生物方面的要求及達到要求所采取的措施和方法。（二）重要性：1.藥劑微生物污染導致：藥劑變質腐敗療效喪失降低產生有害物質引起機體感染、發(fā)熱、中毒、致癌2.藥劑衛(wèi)生的意義:是實行GMP制度的基本保證；保證產品質量；作為藥劑生產和質量控制的依據(jù)之一。3.研究藥劑衛(wèi)生的內容:研究藥劑中：如何殺菌、除菌的措施；如何防止細菌污染的措施；如何抑制細菌生長繁殖（防腐）的措施。二、藥劑衛(wèi)生的基本要求（標準）：致病菌：大腸桿菌：口服、動物、臟器藥品不得檢出；沙門氏菌：動物、臟器藥品不得檢出；綠膿桿菌：外用藥品不得檢出；金黃色葡萄球菌：外用藥品不得檢出破傷風桿菌：潰瘍面、破創(chuàng)面不得檢出2.活螨：口服、創(chuàng)傷、粘膜、腔道藥品不得檢出；細菌總數(shù)與霉菌總數(shù)：不同劑型不同要求：（見下表）細菌與霉菌總數(shù)限定

制劑細菌總數(shù)個／g霉菌總數(shù)個/g提取的固體制劑、西藥<1000<100陰道、創(chuàng)傷、潰瘍<1000<100含藥材粉的片劑<1000<100含藥材粉的丸劑、完整表皮、粘膜制劑<1萬<500含藥材粉的散劑<10萬<500液體制劑<100及酵母菌<100液體眼藥<100不得檢出三、預防藥劑污染的主要環(huán)節(jié)藥物原料輔料材料制藥器械操作人員環(huán)境條件包裝材料第二節(jié)空氣潔凈技術與應用一、空氣潔凈技術（一）空氣潔凈技術目的：控制生產場所中空氣塵粒、細菌污染、適當溫濕度以防止對產品質量的影響。（二）凈化和空調潔凈室的非層流空調系統(tǒng)特點：紊流；仍有塵埃粒子；非層流空調凈化線新鮮空氣送風室過濾器過濾噴霧洗滌降溫除水低溫凈化空氣擋水板過濾器加熱器潔凈室鼓風機送風管回風管2.層流潔凈空氣技術特點:層流是粒子流體連續(xù)穩(wěn)定的運動形式，似微孔濾膜過濾；無塵埃粒子、可達無菌要求。（1）水平層流潔凈室（如無菌室）（2）層流凈化工作臺

新風入口空調機凈化單元高效空氣濾過器凈化室出風孔板排風墻回風道三、潔凈室的衛(wèi)生標準（一）我國GMP把潔凈度分為四級：＞10萬級；10萬級；1萬級；100級（二）藥廠不同區(qū)域潔凈要求：控制區(qū)：10萬級標準潔凈區(qū)：1萬級標準無菌工作區(qū)：100級標準第三節(jié)滅菌法、防腐法與無菌操作有關概念：滅菌法：殺死或除去所有微生物的繁殖體和芽孢的技術方法。滅菌：用物理或化學方法將所有致病菌和非致病菌的微生物、細菌的芽孢全部殺死的操作。3.

消毒：用物理或化學方法將病原微生物殺死防腐（抑菌）：用低溫或化學方法防止和抑制微生物的生長繁殖。5.

滅菌原則：(1).以完全殺死芽胞為標準(2).而且要與藥物性質相結合，保證藥劑中藥物的穩(wěn)定性。一、物理滅菌法：

干熱滅菌

濕熱滅菌

紫外線滅菌

輻射滅菌

微波滅菌

高速熱風滅菌濾過除菌法：

微孔薄膜濾器

垂熔玻璃濾器化學滅菌法：

化學氣體

浸泡無菌操作法：

無菌操作室

無菌操作(一）干熱滅菌法：利用高溫（火焰、干熱空氣）滅菌。特點：高溫使細菌原生質凝固、細菌的酶系統(tǒng)破壞?；鹧鏈缇?

灼燒，最迅速、可靠、簡便、應急的滅菌方法。物品迅速通過火焰3-4次加熱20秒以上.適用范圍（P35）2.干熱空氣滅菌法:

以高溫干熱空氣進行滅菌的方法。（1）設備:

電熱烘箱、高溫烘房；

真空干燥滅菌箱；（2）滅菌條件:

180℃，1h以上；160－170℃，2h以上；140℃，≥3h（3）適用范圍:耐高溫玻璃制品、瓷制品金屬制品油脂類（某些軟膏基質、油、）濕熱滅菌無效的非水性物質（甘油、液體石蠟等）耐高溫的粉末化學藥品（4）缺點：要求溫度高、時間長：因為干熱無水穿透力弱、比熱值低，細菌無水蛋白質在170℃加熱也難凝固；溫度不易均勻∴

不適用于橡膠、塑料制品、大部分藥物（5）操作注意：滅菌前被滅菌器具包嚴藥物要封裝密封空安瓿置于密蓋的金屬盒中滅菌物品四面不靠壁油類、軟膏基質、粉末鋪成薄層滅菌后緩慢降溫后再取出（二）濕熱滅菌法系指利用飽和水蒸氣或沸水來殺滅微生物的方法。1.原理：熱力破壞蛋白質和核酸中的氫鍵，導致核酸破壞，蛋白質變性或凝固，酶失去活性，微生物因而死亡。特點：

(1).蒸氣比熱大，穿透力強，所以滅菌效力高于干熱滅菌法。(2).滅菌效果可靠,簡便、經濟、易控制(3).制劑生產中廣泛可靠的滅菌方法。3.適用范圍：對熱敏感的藥物不適用;其他藥物均可選用。4.方法種類：熱壓滅菌法流通蒸氣滅菌低溫間隙滅菌(1).熱壓滅菌法：

在熱壓滅菌器內，利用大于常壓的高壓水蒸氣滅菌的方法。特點：滅菌作用強、最可靠;適用于耐熱藥物及水溶液、外科敷料、手術器械及用具等物品滅菌。

滅菌條件:大于常壓的水蒸氣：

壓力：飽和蒸氣壓（表壓：0.7kg/cm2）；

溫度：115℃；時間：30min；能殺滅所有細菌（增殖體）和芽孢。熱壓滅菌溫度、壓力與時間的關系（P36表2-2）熱壓滅菌器

組成：排氣口、安全閥，壓力表、溫度計、密封圈蓋、夾層等部件。

高壓設備，必須嚴格按操作規(guī)程操作、用前檢查；滅菌器種類：手提式熱壓滅菌器：科研、檢驗、醫(yī)務室臥式熱壓滅菌柜：大型滅菌器，生產、制劑室、醫(yī)院消毒真空臥式熱壓滅菌柜（立式）使用注意事項（P37）滅菌器種類：手提式熱壓滅菌器：科研、檢驗、醫(yī)務室臥式熱壓滅菌柜：大型滅菌器，生產、制劑室、醫(yī)院消毒真空臥式熱壓滅菌柜（立式）使用注意事項（P37）（2）流通蒸氣滅菌法無壓力、不密閉容器,100℃蒸氣滅菌或將藥物密閉容器放在水中煮沸，30min或60min。

適用于一些注射劑生產，尤其是1－2ml注射劑及不耐高熱的品種。∴此法不能保證殺滅芽孢，因此制備過程要避免污染。（3）低溫間歇滅菌法：

將被滅菌藥物用60－80℃加熱1h先殺死細菌繁殖體后室溫放置24h，讓芽孢發(fā)育成繁殖體，再第二次加熱將其消滅，連續(xù)三次。特點：

①適用于必須熱壓滅菌，但又不耐較高溫度的制劑或藥品。時間長、功效低，消滅芽孢效果差；本法滅菌的藥品除本身具有抑菌作用，還須添加適量抑菌劑增強滅菌效果。（4）影響濕熱滅菌的因素1、微生物的種類和數(shù)量：

各種細菌、各發(fā)育階段（繁殖期、衰老期、芽孢）所需滅菌溫度及時間不同；制劑菌數(shù)多耐熱菌體幾率增加使滅菌時間長、出現(xiàn)不良反應。生產周期盡量縮短，避免污染；灌封后立即滅菌。2、蒸氣的性質飽和蒸氣：滅菌效率高，熱壓滅菌濕飽和蒸氣：帶有水分，穿透力差、滅菌效果差；過熱蒸氣：似干熱滅菌、穿透力差3、滅菌溫度與時間：

滅菌溫度與滅菌時間成反比；必須兼顧藥物穩(wěn)定性，即達到滅菌效果的前提下，盡可能地降低滅菌溫度或縮短滅菌時間。

4、被滅菌藥物的性質：pH值：微生物耐熱差異：中性溶液>堿性溶液>酸性溶液；含營養(yǎng)成分：微生物熱抗性增強；生物堿鹽類注射劑pH低：流通蒸氣滅菌即可殺死芽孢；中藥注射劑常用流通蒸氣；（三）、紫外線滅菌法1、作用機理：①主要作用細菌核酸及蛋白使其變性。

②空氣紫外線照射，產生臭氧發(fā)揮共同殺菌作用。主要用于空氣滅菌和表面滅菌2、特點：①滅菌紫外線波長是200－300nm，最強是254nm②直線傳播，其強度與距離的平方成比例地減弱，可被不同的表面反射，固需短距離滅菌。③穿透力弱但易穿透清潔空氣和水，廣泛應用于空氣和表面滅菌；④普通玻璃吸收紫外線，故玻璃容器中藥物不用此法滅菌；⑤紫外線人體照射過久能產生結膜炎和皮膚燒灼現(xiàn)象，

3、使用方法：一般6－15m3、裝30w紫外燈一只；燈距地面2.5—3m，溫度10－55℃，濕度45﹪－60﹪。應在操作前照射1－2h,操作時關閉。保持燈管清潔注意有效使用期限影響紫外線滅菌的主要因素（1）輻射強度與輻射時間：輻射愈強，所需滅菌時間愈短紫外燈管有效使用時間：3000h（2）不同菌種對紫外線的耐受性（3）濕度與溫度相對適度45%-60%溫度10℃-55℃（四）微波滅菌微波：指頻率在300-3000000MHz之間的電磁波。是利用高頻電場使物質分子內部極化迅速升溫的滅菌方法。滅菌原理：微波可穿透物質深部、水可強烈地吸收微波，使極性分子轉動，由于分子間的摩擦而產生熱能而呈現(xiàn)滅菌作用。滅菌特點：（1）穿透到物質深部，熱是在被加熱的物質內部產生的，所以加熱均勻、升溫迅速；（2）對較多中藥化學成分均較為穩(wěn)定；（3）對熱壓蒸氣不穩(wěn)定藥物穩(wěn)定（4）廣泛應用于各類固液劑型、飲片、揮發(fā)油、藥材的滅菌。（五）濾過除菌法1.概念：系指藥液通過無菌濾器，除去活的和死的微生物而得到無菌濾液的方法。2.特點：（1)適用于很不耐熱的藥物溶液的除菌。（2)必須無菌操作（濾球、容器、藥液、環(huán)境無菌等過程）。3.常用除菌濾器微孔薄膜濾器:濾材:高分子薄膜濾器:夾濾材的濾器.微孔薄膜種類與規(guī)格:除菌用0.22μm孔經垂熔玻璃濾器：垂熔玻璃濾球:規(guī)格：G1－G6號，用G6號濾過除菌（孔經<2μm）；

垂熔玻璃濾棒：規(guī)格：粗、中、細三號；僅用于滅菌制劑粗濾。垂熔玻璃漏斗：G1-G6號（六）輻射滅菌法

系指應用β射線，γ射線的殺菌的方法。β射線:電子束滅菌法,適用薄、密度低的物料；

60Co－γ射線輻射滅菌法：適用厚物料

特點：（1）被滅菌物不明顯升高溫度，適用于熱敏性藥物的滅菌；（2）γ射線穿透力強,特別適用于已包裝密封的藥品消毒滅菌可防二次污染；（3）殺菌作用可靠，廣泛適用于固、液、半固體物料。（4）有可能使藥效活性降低，使用中注意安全保護。

二、化學滅菌法是指用化學藥品來殺滅微生物的方法。1.氣體滅菌法:

環(huán)氧乙烷，易穿透塑料、紙板；甲醛蒸氣熏蒸：室內2.浸泡與表面消毒法:

化學藥品為殺菌劑,配成有效濃度噴霧、浸泡、涂抹。3.化學消毒（殺菌）劑種類及用途：(1)陽離子表面活性劑：0.1-0.2%新潔爾滅溶液；器械、洗手、皮膚消毒；(2)酚類：2%苯酚、煤酚皂液(增溶)，地面、環(huán)境消毒；(3)醇類：75%酒精，作用弱，表面、浸泡消毒；(4)氧化劑：0.2-0.5%過氧醋酸、0.1%高錳酸鉀;器皿、塑料、玻璃消毒；(5)其他:環(huán)境消毒用:漂白粉、石灰等，三、防腐法意義：使藥劑免受微生物污染而腐敗。（一）液體藥劑的防腐劑1.含義：系指能抑制微生物生長繁殖的物質。2.防腐劑的要求：用量小、無毒無刺激；藥液中溶解度能達到抑菌的有效濃度；性質穩(wěn)定，貯存時防腐效力不變，不與藥物成分起反應；無特殊氣味；能對一切微生物有防腐力(霉菌、酵母菌、G+、G－等）

3.常用防腐劑及正確使用方法:(1).苯甲酸類

苯甲酸苯甲酸鈉抑菌力：抑霉好；細菌、酵母菌弱應用范圍：內服、外用、食品防腐機制：靠未解離分子抑菌pH影響：最佳抑菌pH4以下。pH，解離度增大、防腐力降低抑菌濃度：0.1％-0.25%;pH5：0.5％水中溶解度：較差~鈉較好使用注意：不用于眼用制劑及注射劑(2).尼泊金類：甲酯乙酯丙酯丁酯抑菌力：抑霉、酵母菌強、細菌弱應用范圍：內服、食品；糖漿劑好防腐機制：靠未解離分子pH影響：pH4－7酸性>中性>堿性抑菌濃度：0.01％-0.25%可合并配用水中溶解度：較差使用注意：與非離子表面活性劑(如吐溫)合用發(fā)生絡合反應使防腐力下降；用法：先溶于少量醇,再攪拌緩慢加入水中(3).山梨酸類:山梨酸山梨酸鉀抑菌力：抑霉菌、細菌強應用范圍：內服液體制劑、食品防腐機制：未解離分子

pH影響：較小抑菌濃度：常用0.15％-0.2%;水中溶解度:山梨酸微溶~鉀較好使用注意：適用于含吐溫液體制劑(僅1/3發(fā)生絡合反應,不影響抑菌力)（4）酚類及其衍生物

甲酚（煤酚）氯甲酚苯酚抑菌力：強力殺菌劑,致病菌、芽孢抑菌機制:酚對細胞原生質損害應用范圍：注射劑眼用

pH影響：--偏酸抑菌濃度：0.25%;0.05-0.2%;0.5%;水中溶解度：小使用注意：外用有刺激性、內服有毒;與生物堿有配伍禁忌（5）醇類

乙醇三氯叔丁醇苯甲醇

應用范圍：注射劑、外用消毒劑、眼用

pH影響：-堿性中分解偏酸使pH下降抑菌濃度20%;0.5%;1-4%止痛0.5-1%抑菌水中溶解度：微溶于水抑菌機理:使菌體蛋白質變性

（6）季胺鹽類：

潔爾滅新潔爾滅度米芬應用范圍：外用消毒劑口腔消毒劑抑菌機理:季胺型陽離子抑菌力：殺菌防腐抑菌濃度：0.01%水中溶解度：溶于水使用注意：與肥皂、碘、蛋白質、多價陰離子共用使抑菌力降低四、無菌操作法指藥劑生產的整個過程均控制在無條件下進行的一種操作方法。目的:防止藥品在操作過程中污染.(一)、無菌操作室的滅菌：氣體滅菌，工作前開啟紫外燈采用空氣層流潔凈空氣凈化;室內空間、用具、地面、墻壁消毒劑擦拭

。

（二）、無菌操作無菌操作室外布局：準備室—浴室—更衣室—緩沖間—傳送柜—無菌室1.人員要求：洗澡—滅菌工作服、鞋帽—進無菌室；2.用具要求:干熱滅菌或熱壓滅菌；(三)、無菌操作柜、小型或聯(lián)合無菌操作柜無菌檢查法目的:無菌制備的藥物需經無菌檢驗，以證實是否有活微生物存在。1.無菌檢查法：按《中國藥典》附錄中“無菌檢查法”項下:試管接種法薄膜過濾法：細菌在濾膜上集中，直接接種于培養(yǎng)基中又可直接在顯微鏡下觀察。檢驗合格方可應用。2.中成藥的微生物學及活螨檢查細菌種數(shù)霉菌種數(shù)大腸桿菌沙門氏、痢疾桿菌綠膿桿菌金黃色葡萄球菌厭氧菌（破傷風桿菌）活螨檢查測目：按《中國藥典》、《藥品衛(wèi)生檢驗方法》檢驗執(zhí)行復習題1.甲酚通常以何種形式進行浸泡和表面殺菌?為什么?2.不含中藥原粉的制劑細菌數(shù)規(guī)定()、霉菌數(shù)規(guī)定（）、致病菌規(guī)定（）。濕熱滅菌包括()、（）、（）常用熱壓滅菌溫度壓力與時間參數(shù)是（）、（）、（）。5.能減弱季胺鹽殺菌效果的物質是().6.比較液體制劑防腐劑山梨酸、尼泊金類、苯甲酸、酚類抑菌作用異同之處。7.簡述熱壓滅菌器使用時操作規(guī)程.9、要學生做的事，教職員躬親共做；要學生學的知識，教職員躬親共學；要學生守的規(guī)則，教職員躬親共守。2023/9/25