遺傳藥理學(xué)-臨床合理用藥

第5章遺傳藥理學(xué)

～臨床合理用藥臨床藥學(xué)教研室2023/9/252影響個(gè)體對(duì)藥物反應(yīng)的因素有哪些？2023/9/253影響藥物處置的遺傳因素和環(huán)境因素及其相互關(guān)系遺傳素質(zhì)病理生理環(huán)境應(yīng)激白蛋白濃度氣壓日節(jié)律與季節(jié)發(fā)熱饑餓飲酒吸煙與抽大麻齡腎功能肝功能免疫功能胃腸功能心血管功能感染接種職業(yè)暴露藥物哺乳懷孕運(yùn)動(dòng)日光飲食疾病性別2023/9/254A遺傳因素遺傳因素是非遺傳因素的基礎(chǔ)，遺傳因素又經(jīng)常受著各種非遺傳因素的影響。遺傳是藥物在人體內(nèi)處置過(guò)程和產(chǎn)生效應(yīng)的決定因素，是藥物代謝與反應(yīng)個(gè)體差異的重要原因。B非遺傳因素包括生理、病理和環(huán)境等因素。遺傳因素與非遺傳因素互相聯(lián)系、互相影響。發(fā)展概況

同一種藥物在不同動(dòng)物或人體上作用，可有“量”或“質(zhì)”的差異：對(duì)于不同種屬，如： ①嗎啡對(duì)人、犬及大白鼠是一種相當(dāng)強(qiáng)的中樞神經(jīng)抑制藥，有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，而對(duì)于貓、山羊和馬則可引起興奮和躁動(dòng)。②組胺使犬血壓下降，卻使兔血壓升高，對(duì)豚鼠則主要引起支氣管痙攣，這是受體機(jī)制不同的結(jié)果。③“量”的不同：環(huán)己巴比妥在小鼠、犬及人均可引起睡眠，但引起小鼠睡眠所需要血藥濃度約為引起人、犬睡眠所需濃度的4倍以上，且睡眠持續(xù)時(shí)間也短于人和犬。對(duì)于同一種屬，不同種族/品種、不同個(gè)體也有不同反應(yīng)，這叫個(gè)體差異。基因是人體對(duì)藥物、毒物和激素等產(chǎn)生反應(yīng)的最基本的調(diào)控因子,也是決定這些物質(zhì)各種代謝酶活性表達(dá)的基礎(chǔ)。因而基因是藥物體內(nèi)代謝與機(jī)體反應(yīng)的決定因素。遺傳因素和非遺傳因素共同影響著人體內(nèi)的藥物處置和效應(yīng)。遺傳因素是非遺傳因素的基礎(chǔ)。提出：19世紀(jì)后半葉，Mendel發(fā)現(xiàn)遺傳規(guī)律后就提出了遺傳物質(zhì)在藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)化中起決定作用的理論，并認(rèn)為體內(nèi)藥物轉(zhuǎn)化酶受遺傳物質(zhì)控制。到20世紀(jì)30年代，已開始認(rèn)識(shí)到個(gè)體對(duì)藥物反應(yīng)的不同是遺傳結(jié)構(gòu)差異所致。50年代末-60年代初，Kalow和Mustusky等明確提出不同個(gè)體對(duì)某些藥物反應(yīng)的差異受著遺傳因素的控制。Vogel首先創(chuàng)用“遺傳藥理學(xué)”一詞，遺傳藥理學(xué)是研究遺傳在藥物處置(disposition)和效中的作用,闡明人體對(duì)外源性物質(zhì)反應(yīng)個(gè)體差異的原因，它是藥理學(xué)和遺傳學(xué)的邊緣學(xué)科。

遺傳是藥物體內(nèi)代謝和產(chǎn)生效應(yīng)的決定因素

遺傳是藥物在人體內(nèi)的處置（disposition）過(guò)程和產(chǎn)生效應(yīng)的決定因素，是藥物代謝與反應(yīng)個(gè)體差異的重要原因。藥物代謝或反應(yīng)的遺傳差異常?？捎蓡位蜃儺惢蚨嗷蜃儺愐?。單基因變異由一對(duì)等位基因控制所引起的變異稱單基因變異（monogenicvariance）。遺傳藥理學(xué)單基因變異可表現(xiàn)為編碼某一特定藥物代謝酶的基因的DNA序列發(fā)生變化所致。由于這一酶的特異性基因的等位基因發(fā)生了變化而引起基因產(chǎn)物酶的缺失或變異。單基因性狀遺傳在遺傳藥理學(xué)方面的基本類型及有關(guān)藥物代謝和反應(yīng)的變異有：

①常染色體顯性性狀：香豆素抗凝血作用耐受癥、糖皮質(zhì)激素可治性高血壓病、胰島素受體基因引起的胰島素耐受癥，青少年乳糖不耐受癥、惡性高熱癥、血栓形成傾向。②常染色體隱性性狀：乙醇敏感度增高、α1-抗胰蛋白酶缺陷、二氫吡啶脫氫酶缺陷、雌激素耐受癥、果糖不耐受癥、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶缺陷、甘草誘發(fā)的假性醛固酮過(guò)多癥等。③X性聯(lián)隱性性狀：G6PD缺陷，吡多醇反應(yīng)性貧血、血管加壓素耐受癥。④線粒體性狀：氨基糖苷類誘發(fā)耳聾。多基因變異多基因性狀是由兩個(gè)或兩個(gè)以上的非等位基因，以其相似或相互補(bǔ)的累積效應(yīng)決定的一種性狀。多基因性狀通常為一些可定量的特征:身高，智商，腎上腺素引起的心率加快，安替比林消除半衰期等。多基因變異環(huán)境因素對(duì)多基因性狀可產(chǎn)生影響。只要不是單基因變異，就包含遺傳和環(huán)境兩種因素。此時(shí)，遺傳因素被稱為遺傳率。例如，甲苯磺丁脲和苯妥英鈉，保泰松等藥物的血漿半衰期，清除率，穩(wěn)態(tài)血藥濃度的遺傳率一般為50%而安替比林可高達(dá)98%。但是，遺傳藥理學(xué)的遺傳率并不具生物學(xué)普遍性，只限于被研究的群體。例如，在同一種族和相似飲食習(xí)慣的人群中的非吸煙者之間的安替比林代謝變異，則受到包括營(yíng)養(yǎng)，生活方式，疾病在內(nèi)的許多因素的影響。

產(chǎn)生藥物代謝酶變異的原因個(gè)體之間藥物代謝酶的差異主要由遺傳因素和環(huán)境因素引起。一般來(lái)說(shuō)，遺傳因素引起藥物代謝酶結(jié)構(gòu)變異導(dǎo)致代謝功能改變，環(huán)境因素則不改變酶的結(jié)構(gòu)，只調(diào)節(jié)代謝酶的活性。遺傳因素及環(huán)境因素都能引起體內(nèi)藥物代謝酶量的改變。產(chǎn)生藥物代謝酶變異的原因引起藥物代謝酶結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的遺傳因素有多種。功能性等位基因的周轉(zhuǎn)變異體引起藥物代謝酶的活性增高或降低；功能性等位基因的親和力變異體引起藥物代謝酶對(duì)底物親和力增高或降低；功能性等位基因的選擇性變異體改變底物或抑制劑反應(yīng)過(guò)程；復(fù)合功能變異體，具有周轉(zhuǎn)變異體、親和力變異體、選擇性變異體三種變異體的功能，能影響藥物代謝酶的結(jié)構(gòu)。遺傳藥理學(xué)的臨床意義

1.由遺傳因素造成藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)缺陷，為臨床個(gè)體化用藥提供了理論依據(jù)。2.由于藥動(dòng)學(xué)和藥效的個(gè)體差異，引進(jìn)新藥時(shí)要有本國(guó)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。3.新藥開發(fā)：要有本國(guó)臨床藥理學(xué)數(shù)據(jù)。4.對(duì)某些疾病，特別是癌癥的臨床診斷提供指導(dǎo)。

第1節(jié)遺傳藥理學(xué)概述藥物基因組學(xué)：在細(xì)胞、組織、個(gè)體和群體水平研究與疾病易感性和藥物反應(yīng)相關(guān)基因的表達(dá)差異。遺傳藥理學(xué)：pharmacogenomics集中研究引起藥物反應(yīng)個(gè)體和群體差異的變異基因。任務(wù)：闡明遺傳在機(jī)體對(duì)藥物和外源性物質(zhì)反應(yīng)（治療效應(yīng)和不良反應(yīng)）個(gè)體變異中的作用，特別是著重運(yùn)用基因組順序和順序變異的信息來(lái)闡明藥物反應(yīng)個(gè)體差異的發(fā)生機(jī)制。第1節(jié)遺傳藥理學(xué)概述研究?jī)?nèi)容：11條闡明遺傳因素在藥物代謝和反應(yīng)差異中的作用及其機(jī)制；闡明引起ADR的遺產(chǎn)變異；查找藥物新基因；對(duì)家系、病人、人群進(jìn)行遺傳學(xué)和分子生物學(xué)方面的流行病學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)并闡明與藥物反應(yīng)變異相關(guān)的候選基因；闡明藥物反應(yīng)蛋白和相關(guān)基因在疾病發(fā)生等方面的作用第1節(jié)遺傳藥理學(xué)概述研究模式順式研究模式反式研究模式研究方法：雙生子法系譜研究群體研究組織與細(xì)胞水平研究分子生物學(xué)研究第1節(jié)遺傳藥理學(xué)概述2023/9/2520幾則與遺傳有關(guān)的藥物效應(yīng)差異：酒精反應(yīng)：包括華人、日本人、朝鮮族等在內(nèi)多數(shù)東方人，飲酒后出現(xiàn)如面部潮紅、心率增快、皮膚發(fā)熱、出汗、肌無(wú)力等癥狀，但在白種人和黑人中發(fā)生率低。

蠶豆?。盒迈r蠶豆、伯胺喹或非那西丁等藥物、一些氧化劑在G-6-PD缺陷者中可引起溶血性貧血。β-受體阻滯劑：臨床表現(xiàn)出明顯的種族差異 降壓效果中國(guó)人＞白種人＞黑人——《遺傳藥理學(xué)》揭示了其中規(guī)律第2節(jié)藥物代謝酶的基因多態(tài)性分子生物學(xué)和遺傳學(xué)概念Ⅰ相代謝酶基因多態(tài)性Ⅱ相代謝酶基因多態(tài)性2023/9/2522染色體堿基（ATGC）基因等位基因2023/9/2523野生型純合子：等位基因均沒(méi)有發(fā)生堿基對(duì)的突變或缺失雜合子：個(gè)體有一個(gè)等位基因發(fā)生突變或缺失突變的純合子：個(gè)體的兩個(gè)等位基因均發(fā)生突變幾個(gè)遺傳學(xué)概念2023/9/2524個(gè)體：野生型：AA雜合子：Aa突變純合子：a

a群體：基因多態(tài)性：AA、Aa、

Aa1、Aa2、Aa3、染色體堿基（ATGC）基因等位基因2023/9/2525基因多態(tài)性(geneticpolymorphism)：在正常人群中，由于同一基因位點(diǎn)上多個(gè)不同等位基因作用而出現(xiàn)兩種或兩種以上遺傳決定的基因型，如果每種基因型的發(fā)生頻率超過(guò)1%，稱為基因多態(tài)性。單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotidepolymorphism,SNP)：在基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。它是人類可遺傳變異中最常見(jiàn)的一種，占所有已知多態(tài)性的90%以上。幾個(gè)遺傳學(xué)概念2023/9/2526表型：是個(gè)體在一定環(huán)境條件下表現(xiàn)出來(lái)的性狀，它是由基因型決定的。基因型：決定個(gè)體表型的遺傳結(jié)構(gòu)稱為基因型。例如：由基因多態(tài)性導(dǎo)致的肝藥酶變異，使代謝藥物的能力按速度可分為快代謝型(EMs)和慢代謝型(PMs)，稱為表型。其對(duì)應(yīng)的基因型為Aa1、Aa3Aa1EMsAa3PMs2023/9/2527中心法則DNA（基因）逆轉(zhuǎn)錄翻譯轉(zhuǎn)錄蛋白質(zhì)（性狀）RNA基因多態(tài)性（基因變異）遺傳多態(tài)性（蛋白變異發(fā)生率≥1%）2023/9/2528遺傳決定的藥物效應(yīng)差異藥物代謝多態(tài)性藥物敏感性多態(tài)性+2023/9/2529基因多態(tài)性藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)

藥物代謝酶★血漿蛋白結(jié)合藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體★

受體★離子通道酶免疫分子★本章討論內(nèi)容2023/9/2530藥物代謝酶生物轉(zhuǎn)化過(guò)程：

PhaseⅠ

氧化、還原或水解使多數(shù)藥物滅活、少數(shù)活性增加參與酶：細(xì)胞色素氧化酶（CYP450）

PhaseⅡ

與葡萄糖醛酸、甘氨酸等結(jié)合，乙?；?、轉(zhuǎn)甲基等使藥物活性降低或滅活并使極性增加參與酶：N-乙?；D(zhuǎn)移酶（NAT）、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GST）

2023/9/2531From:EvansWE,RellingMV.Pharmacogenomics:Translatingfunctionalgenomicsintorationaltherapeutics.Science286:487-491,1999.藥物代謝酶谷胱苷肽轉(zhuǎn)移酶N-乙?；D(zhuǎn)移酶乙醛脫氫酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶第2節(jié)藥物代謝酶的基因多態(tài)性分子生物學(xué)和遺傳學(xué)概念Ⅰ相代謝酶基因多態(tài)性藥物氧化代謝酶基因多態(tài)性乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶Ⅱ相代謝酶基因多態(tài)性2023/9/2533細(xì)胞色素P450(cytochromeP450,CYP450orP450)一、藥物氧化酶基因多態(tài)性細(xì)胞色素P450酶系(CYP)是一組含亞鐵血紅素的酶,存在于細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上,因它與一氧化碳的結(jié)合物在450nm附近有特征吸收而得名。P450是代謝外來(lái)物(藥物,環(huán)境致癌物,化學(xué)毒物)的主要酶系。CYP450系統(tǒng)存在于肝、肺、腎和消化道等組織中，人的有絲分裂激活淋巴細(xì)胞中含有多種CYP450酶系，以及N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶。2023/9/2534細(xì)胞色素P450(cytochromeP450,CYP450orP450)是一類亞鐵血紅素——硫醇鹽蛋白超家族；有50余種同功酶，其中CYP3A、CYP2D、CYP2C、CYP2E家族參與90%以上藥物代謝；微粒體CYP450系統(tǒng)分布于全身各組織，以肝臟含量最豐富；一、藥物氧化酶基因多態(tài)性——肝藥酶2023/9/2535混合功能氧化酶具有重要的意義：

1解毒功能絕大部分外源性物質(zhì)，如藥物、毒物、殺蟲劑等，需經(jīng)CYP450代謝后排出體外，否則蓄積導(dǎo)致機(jī)體中毒

2酶促致癌作用對(duì)于前致癌物具有活化作用，促進(jìn)致癌物的生成，具有重要的病理學(xué)意義

3內(nèi)源性物質(zhì)代謝如對(duì)甾體激素、脂肪酸、維生素D、膽酸和廿碳烯酸等重要特征：

可誘導(dǎo)性苯巴比妥、苯妥因、異煙肼和氯貝丁酯等可誘導(dǎo)CYP450，增強(qiáng)相應(yīng)物質(zhì)的代謝2023/9/2536

依次分為家族、亞(次)家族、酶?jìng)€(gè)體3級(jí)：CYP2C19*1A家族用阿拉伯?dāng)?shù)字表示：CYP2（AA同源度≥40%）亞族用大寫英文字母表示：CYP2C（≥55%）不同的酶?jìng)€(gè)體再用阿拉伯?dāng)?shù)字編序：CYP2C19以*號(hào)隔開表示:等位基因命名規(guī)則：2023/9/2537家族亞家族酶成員CYP1CYP1ACYP1A1，CYP1A2*CYP1BCYP2CYP2ACYP2A6，CYP2A7(35%)CYP2BCYP2B6CYP2C2C8，2C9*/10，2C18，2C19*CYP2DCYP2D6*CYP2ECYP2E1CYP3CYP3A*CYP4CYP4BCYP4B1

……人類CYP酶家族紅色：呈現(xiàn)遺傳多態(tài)性;*詳解2023/9/2538*CYP2CmetabolismreflectsCYP2C9,CYP2C10,CYP2C18,andCYP2C19CYP亞家族代謝藥物的比例CYP3A4(58%)CYP2D6(17%)CYP2C(13%)CYP2E1(6%)CYP1A2(6%)2023/9/2539CYP1A2

(13%肝臟總P450,列第三位,6%藥物)代謝物質(zhì)：

1藥物：非那西丁、咖啡因、華法林、普萘洛爾、美西律、維拉帕米、硝苯地平、氯氮平等。

2

內(nèi)源性甾體激素：17-β-雌二醇

3

前致癌物、致癌物：芳香胺類、雜環(huán)胺類、黃曲霉素抑制劑：5-羥色胺再攝取抑制劑、喹諾酮類抗生素

2023/9/2540有功能意義的基因型與表型：CYP1A2*1A野生型，代謝活性正常CYP1A2*1C代謝活性減弱，約5.24%CYP1A2*1F代謝活性增強(qiáng)，可能是結(jié)腸癌、膀胱癌和肺癌的危險(xiǎn)因素。酶活性具有性別差異：男>女臨床意義：對(duì)藥物反應(yīng)的影響：酶活性改變影響上述藥物代謝，使血藥濃度發(fā)生變化產(chǎn)生不良的藥物相互作用：與抗抑郁藥、喹諾酮合用時(shí)，易發(fā)生藥物的急性毒性反應(yīng)

2023/9/2541CYP3A

(25%肝臟總P450,第一位,60%藥物)代謝物質(zhì)：

1藥物：免疫抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類、他汀類、鈣通道阻滯劑、抗腫瘤藥、抗抑郁藥、HIV抑制劑

2

內(nèi)源性物質(zhì)：雌二醇、睪酮、可的松酶誘導(dǎo)劑:

利福平、苯巴比妥、苯妥英鈉酶抑制劑:

紅霉素、酮康唑

有4種等位基因2023/9/2542名稱基因多態(tài)性功能CYP3A4CYP3A4*1B(A→G)有種族差異影響藥物代謝CYP3A5CYP3A5*2(1280C→T)影響藥物代謝癌癥易感性CYP3A7CYP3A3人類CYP3A亞家族成員CYP3A基因表達(dá)存在顯著的個(gè)體差異，但導(dǎo)致酶功能喪失或顯著降低的突變尚不多見(jiàn)。2023/9/2543臨床意義：易發(fā)生藥物相互作用：CYP3A參與60%臨床用藥的代謝，與CYP3A酶誘導(dǎo)劑或抑制劑合用時(shí)，易產(chǎn)生不良的藥物相互作用環(huán)孢素+苯巴比妥→環(huán)孢素代謝加速→應(yīng)增加劑量環(huán)孢素+酮康唑→環(huán)孢素代謝減慢→應(yīng)減少劑量酶活性個(gè)體差異大，用藥應(yīng)個(gè)體化：某些藥物必須進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，如環(huán)孢素、他克莫司與某些腫瘤易感性相關(guān)：白血病、肝癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌2023/9/2544CYP2C9

(20%肝臟總P450,列第二位,12%藥物)有3種等位基因，等位基因2在東方人種發(fā)生頻率為0%代謝物質(zhì)：

1藥物：華法林、苯妥因、洛沙坦、厄貝沙

坦、甲苯磺丁脲、格列吡嗪、氟伐他汀、

NSAID類

2

內(nèi)源性物質(zhì)：孕酮、睪酮、花生四烯酸和亞油酸等誘導(dǎo)劑：利福平抑制劑：咪康唑、氟康唑

2023/9/2545

CYP2C9基因編碼區(qū)和非編碼區(qū)存在多種SNP

以華法林代謝為例：代謝酶表型代謝能力用藥劑量ADR發(fā)生率CYP2C9*1純合子無(wú)突變野生型5mg--CYP2C9*3雜合子減弱3mg高CYP2C9*3純合子極弱0.5mg極高2023/9/2546CYP2C19，又稱S-美芬妥因4’-羥化酶

代謝藥物：美芬妥因、奧美拉唑、地西泮、氟西汀、西酞普蘭、普萘洛爾CYP2C19表型酶活性種族差異漢白侗苗傣歐美日本強(qiáng)代謝者(EMs)增強(qiáng)漢、白族酶活性高于侗傣(周宏灝教授研究成果)弱代謝者(PMs)酶缺損(失活)19.8,13.4,11,16.4,9.3,3,22.5

中國(guó)人均值14.3

單位(%)弱代謝者,毒副作用增強(qiáng)遺傳藥理學(xué)最顯著成果CYP2C19的多態(tài)性種族差異2023/9/2547CYP2C19基因多態(tài)性基因型代謝酶表型PMs白種人PMs東方人CYP2C19W有活性EMs--CYP2C19m1PMs13%20-25%CYP2C19m2PMs<1%8%CYP2C19m3無(wú)活性CYP2C19m4無(wú)活性CYP2C19m5無(wú)活性罕見(jiàn)罕見(jiàn)抑制劑：奧美拉唑、酮康唑等。2023/9/2548CYP2D6(異喹胍氧化酶)(1%肝臟總CYP,19%藥物)類別代表藥物β受體阻滯劑美托洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、阿替洛爾β,α受體阻滯劑卡維洛爾抗心律失常藥奎尼丁、恩卡尼、普羅帕酮、安搏律定、美西律降壓藥異喹胍鎮(zhèn)痛藥曲馬多抗精神病藥奮乃進(jìn)、氟哌啶醇、利螺環(huán)酮止咳平喘藥可待因、甲氧苯丙胺、右美沙芬降血糖藥苯乙雙胍三環(huán)類抗抑郁癥藥阿米替林、丙咪嗪、去甲替林其它抗抑郁癥藥帕羅西汀CYP2D6的底物均為其競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑2023/9/2549CYP2D6表型超強(qiáng)代謝者(UM)

酶活性增強(qiáng)，代謝比(異喹胍/羥化物)＜0.1

約40%是由基因擴(kuò)增數(shù)目增加造成弱代謝者(PM)

酶活性消失，代謝比>12

中國(guó)人＜2%，白人5%-10%

由CYP2D6基因缺失或突變?cè)斐煽焖俅x者(EM)

代謝比：0.1-1251%中國(guó)人含CYP2D6*10導(dǎo)致CYP2D6活性降低，平均酶活性＜白人2023/9/2550PM臨床意義：CYP2D6多態(tài)性與藥物代謝和藥效有關(guān)：經(jīng)CYP2D6代謝的藥物大多治療窗較窄，PMs者易出現(xiàn)藥物毒性，而EMs者治療效果差。CYP2D6多態(tài)性與疾病易感性有關(guān)：

PMs者易患紅斑狼瘡和帕金森病，EMs者易患肺癌、膀胱癌、肝癌和胃腸癌。

2023/9/2551酒精體內(nèi)代謝過(guò)程：二、乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶乙醇乙醇脫氫酶乙醛乙醛脫氫酶乙酸水解水解交感(+)→兒茶酚胺心率加快、面部潮紅、皮膚溫度升高、肌無(wú)力等癥狀2023/9/2552

乙醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase,ADH)

有5種結(jié)構(gòu)基因——ADH1、ADH2、ADH3、ADH4、ADH5編碼人體ADHs，其中ADH2具多態(tài)性，導(dǎo)致變異體：典型ADH2

(β1β1、β1γ1、β1γ2亞單位)

(慢型)

β1型，東方人＜10%非典型ADH2

(β1β2、β2β2、β2γ1、β2γ2亞單位)

(快型)

β2型功能表現(xiàn)：代謝乙醇活性高中國(guó)人和日本人占90%，而白種人中＜5%

非典型ADH升高，使急性飲酒時(shí)體內(nèi)的乙醛初始濃度達(dá)到較高水平，是東方人酒精不耐受的次要原因2023/9/2553乙醛脫氫酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)

二種同工酶：ALDH1低親和力,東西方人差異不大

ALDH2高親和力,表現(xiàn)遺傳多態(tài)性：

非典型ALDH2

(雜四聚體酶和純四聚體酶)

功能表現(xiàn)：乙醛代謝活性缺失。

50%日本人、45%漢族、30%蒙族，而白人和黑人中未發(fā)現(xiàn)這種酶功能缺失者。

非典型ALDH功能缺失，使體內(nèi)的乙醛不能及時(shí)降解為乙酸、乙醛濃度升高，兒茶酚胺釋放增多，是東方人酒精不耐受的主要原因

典型ALDH2

：具備正常的乙醛降解能力。第2節(jié)藥物代謝酶的基因多態(tài)性分子生物學(xué)和遺傳學(xué)概念Ⅰ相代謝酶基因多態(tài)性Ⅱ相代謝酶基因多態(tài)性N-乙?；D(zhuǎn)移酶組胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶：HNMT2023/9/2555一、N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶：NAT參與藥物Ⅱ相代謝反應(yīng)——乙?；磻?yīng)人類NAT有兩種亞型NAT1

分布全身大多數(shù)組織，參與對(duì)氨基水楊酸和對(duì)氨基苯甲酸乙?；疦AT2分布于腸道和肝臟，參與肼類、致癌芳香胺和雜環(huán)胺乙?；?023/9/2556代表藥物：異煙肼、氨力農(nóng)、柳氮磺吡啶等表型：以異煙肼乙?；x為例藥物N-乙?；D(zhuǎn)移酶乙?；镆阴；硇椭袊?guó)人白種人藥效ADR快型70-80%30-50%降低急性肝壞死中間型僅有指導(dǎo)意義慢型10-30%40-70%改變不明顯外周神經(jīng)炎激活/滅活2023/9/2557外周神經(jīng)炎EM（東方人）（西方人）PM乙酰肼蓄積異煙肼濃度迅速降低異煙肼蓄積異煙肼NAT2基因多態(tài)性乙酰肼肝臟毒性抗結(jié)核療效降低*NAT2已發(fā)現(xiàn)至少存在7種突變2023/9/2558口服異煙肼一次劑量后：EM：t1/245–100min

血藥濃度1

g/mlPM：t1/2120-270min

血藥濃度4-5

g/ml如長(zhǎng)期服用異煙肼，則：EM：約3%患多發(fā)性外周神經(jīng)炎PM：約20%患多發(fā)性外周神經(jīng)炎舉例2023/9/2559二、組胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶：HNMT參與藥物Ⅱ相代謝反應(yīng)催化組胺及類似結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物的N-甲基化代謝HNMT活性可以被多種含胺的藥物競(jìng)爭(zhēng)性抑制，如H1受體拮抗劑（氯雷他定、西替利嗪等抗過(guò)敏藥）、H2受體拮抗劑（西咪替丁類抗酸藥）、炔類單胺氧化酶抑制劑表型不呈明顯多態(tài)性分布基因型呈多態(tài)性：C314T突變產(chǎn)生105蘇氨酸→異亮氨酸的改變，從而使HNMT活性及穩(wěn)定性均下降C314T突變與哮喘密切相關(guān)第3節(jié)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因多態(tài)性2023/9/2561藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(transporters)分類(按轉(zhuǎn)運(yùn)方向)：

入細(xì)胞類：增加細(xì)胞內(nèi)藥物濃度

有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)√

有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OCT)

寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)體(PEPT)

出細(xì)胞類：降低藥物在細(xì)胞內(nèi)的聚集，ATP供能 乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)

多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)√

P-糖蛋白(P-gp)

√藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體2023/9/2562P-糖蛋白：“ATP依賴性跨膜外流泵”第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)參與腫瘤多藥耐藥的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞外2023/9/2563P-糖蛋白—抗腫瘤藥物的多藥耐藥

目前研究表明：種族間藥物效應(yīng)可存在較大差異P-gp的分布：腫瘤細(xì)胞為主，正常人體組織如肝臟、腎小管上皮、腸道上皮、血腦屏障等P-gp的作用：耗ATP,單向外排(胞內(nèi)→胞外)使胞內(nèi)藥物滯留減少、療效降低或者耐藥抑制藥物在腦中蓄積，減少中樞毒性作用底物：抗腫瘤藥、抗生素、免疫抑制劑、心血管系統(tǒng)藥（強(qiáng)心苷、β受體阻滯劑和鈣拮抗劑）、HIV1型蛋白酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素等2023/9/2564臨床意義：P-gp的表達(dá)：由腫瘤多藥耐藥基因（MDR1）編碼，存在至少48個(gè)SNP，有明顯種族差異

白種人MDR1純合子個(gè)體C、T等位基因頻率為25%，黑人TT等位基因頻率為6%MDR1基因多態(tài)性影響P-gp表達(dá)水平，從而影響藥物的處置與代謝P-gp腸道表達(dá)水平3435CT/3435CC>3435TT環(huán)孢素生物利用度白種人39.6%黑種人30.9%地高辛穩(wěn)態(tài)血藥濃度3435CC<3435TT以C3435T為例第4節(jié)藥物受體的基因多態(tài)性2023/9/2566Drugs藥理效應(yīng)受體、酶、信號(hào)傳遞與細(xì)胞周期調(diào)控的各種蛋白遺傳多態(tài)性效應(yīng)改變特異性靶蛋白2023/9/2567什么是受體？受體：是細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)的一種分子，可以識(shí)別并特異地與有生物活性的化學(xué)信號(hào)物質(zhì)（激素、神經(jīng)遞質(zhì)、藥物

）結(jié)合，從而引起細(xì)胞功能變化的生物大分子（糖蛋白或脂蛋白）。配體：與受體特異結(jié)合的生物活性物質(zhì)受體的功能：識(shí)別配體、結(jié)合配體、介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體的特點(diǎn)：特異性、飽和性、親和力

2023/9/2568受體分類：膜受體：

受體酪氨酸激酶：蛋白磷酸化機(jī)制，如參與調(diào)節(jié)生長(zhǎng)、分化與發(fā)育的肽類激素(胰島素)受體

離子通道型受體：Cl-、Na+、K+和Ca2+通道

G蛋白偶聯(lián)受體：包括生物胺(腎上腺素、多巴胺、5-HT)、前列腺素和多肽受體，及M膽堿受體、阿片受體和嘌呤類受體細(xì)胞內(nèi)受體（基因激活受體）： 如甾體激素、甲狀腺素、VD、VA等受體2023/9/2569受體酪氨酸激酶離子通道G蛋白偶聯(lián)受體細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞膜受體鈣通道受體（CCB）血管緊張素受體（ARB）β腎上腺素受體（β受體激動(dòng)劑/拮抗劑）胰島素受體（胰島素）糖皮質(zhì)激素受體（糖皮質(zhì)激素）甲狀腺素受體（甲狀腺素）2023/9/2570受體遺傳多態(tài)性對(duì)藥物效應(yīng)的影響受體基因多態(tài)性改變受體的穩(wěn)定性和受體的調(diào)節(jié)改變受體正常結(jié)構(gòu)，使受體功能缺陷改變受體的數(shù)目，使受體對(duì)藥物敏感性改變

上調(diào)：受體數(shù)目增加，對(duì)藥物增敏

下調(diào)：受體數(shù)目減少，對(duì)藥物脫敏受體多態(tài)性變異改變受體的親和力受體之間的相互調(diào)節(jié)2023/9/2571

β1腎上腺素受體G蛋白偶聯(lián)受體表達(dá)與調(diào)節(jié)2023/9/2572β1腎上腺素受體

來(lái)源A145G基因多態(tài)性

產(chǎn)生49Ser/Gly多態(tài)性，該部位變異可能改變受體表達(dá)與調(diào)節(jié)屬性，并影響個(gè)體對(duì)疾病的易感性及藥物療效——

49Gly(甘氨酸)型受體：無(wú)種族差異，是心臟功能的保護(hù)因子

49Ser(絲氨酸)型受體，在充血性心力衰竭患者中，其純合子死亡危險(xiǎn)高于49Gly純合子患者。2023/9/25732

來(lái)源G1165C基因多態(tài)性

產(chǎn)生389Gly(甘氨酸)/Arg(精氨酸)多態(tài)性，該部位為受體與G蛋白偶聯(lián)的部位，是受體后信息傳遞的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)

Arg389純合子型受體：對(duì)藥物反應(yīng)強(qiáng)！黑人：白種人與亞洲人基因頻率為0.52:0.72

對(duì)激動(dòng)劑的反應(yīng)：顯著升高；

對(duì)拮抗劑的反應(yīng)：顯著升高美托洛爾各劑量組，降低靜息心率、運(yùn)動(dòng)心率及收縮壓均顯著＞Gly389型

Gly389純合子型受體： 對(duì)藥物反應(yīng)較弱！2023/9/2574普萘洛爾→受體敏感性(藥效學(xué))有種族差異心率降低：中國(guó)人2倍-白種人降壓效應(yīng)：中國(guó)人4.5-10倍-白種人黑人對(duì)普萘洛爾反應(yīng)性最低（腎素水平低下），因此黑人高血壓患者對(duì)β-受體阻滯劑不敏感人種對(duì)普萘洛爾的敏感性：中國(guó)人>白種人>黑人

β-受體阻滯劑2023/9/2575

血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1)2023/9/2576

血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1)AT1基因存在5個(gè)單核苷酸多態(tài)性：

T573C、A1062G、A1166C、G1517T和A1878G。