中藥、天然藥物申報關鍵技術程序與關鍵技術要求

中藥、天然藥物申報程序和技術要求1云南省食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊處蔡麗萍

2009年4月16日主要內(nèi)容2介紹藥品注冊相關法規(guī)明確中藥、天然藥物申報的程序和一般要求中藥注冊管理補充規(guī)定藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定藥品補充申請需注意的問題藥品注冊申請3藥品注冊申請包括新藥申請、仿制藥申請、進口藥品申請及其補充申請和再注冊申請。新藥申請4新藥申請，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請。對已上市藥品改變劑型、

改變給藥途徑、增加新適應癥的藥品注冊按

照新藥申請的程序申報。改劑型但不改變給

藥途徑以及增加新適應癥的注冊申請獲得批

準后不發(fā)給新藥證書；但靶向制劑、緩釋、

控釋制劑等特殊劑型國家局會根據(jù)情況確定。仿制藥申請5仿制藥申請，是指生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準上市的已有國家標準的藥品的注冊申請；但是生物制品按照新藥申請的程序申報。進口藥品申請6進口藥品申請，是指境外生產(chǎn)的藥品在中國境內(nèi)上市銷售的注冊申請。補充申請7補充申請，是指新藥申請、仿制藥申請或者進口藥品申請經(jīng)批準后，改變、增加或者取消原批準事項或者內(nèi)容的注冊申請。再注冊申請8再注冊申請，是指藥品批準證明文件有效期滿后申請人擬繼續(xù)生產(chǎn)或者進口該藥品的注冊申請。中藥、天然藥物的概念9中藥是指在我國傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導下使用的藥用物質及其制劑。天然藥物是指在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導下使用的天然藥用物質及其制劑。藥品注冊中對專利狀態(tài)的要求10申請人應當對其申請注冊的藥物或者使用的處方、工藝、用途等，提供申請人

或者他人在中國的專利及其權屬狀態(tài)的

說明；他人在中國存在專利的，申請人

應當提交對他人的專利不構成侵權的聲

明。藥品注冊過程中發(fā)生專利權糾紛的，按照有關專利的法律法規(guī)解決。藥品注冊中對專利狀態(tài)的要求11l

聲 明（供參考）l

XX(品種)是我公司自行研制的中藥、天然藥物×類品種。經(jīng)檢索，本申請中藥物、處方、工藝等對他人的專利不構成侵權。本申請人對可能的侵權后果承擔全部責任。llll申請機構名稱（公章）：日期:

年

月

日藥品注冊中對專利狀態(tài)的要求12對他人已獲得中國專利權的藥品，申請人可以在該藥品專利期屆滿前2年內(nèi)提出注冊申請。國家食品藥品監(jiān)督管理局按照本辦法予以審查，符合規(guī)定的，在專利期滿后核發(fā)藥品批準文號、《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》。對申請人提交技術資料和實驗數(shù)據(jù)保密的有關規(guī)定13藥品監(jiān)督管理部門、相關單位及參與藥品注冊工作人員，對申請人提交的技術秘密和實驗數(shù)據(jù)負有保密義務。申報企業(yè)自身也必須有對產(chǎn)品知識產(chǎn)權的保護意識，包括商標專利、企業(yè)秘密、著作權等。藥品注冊中對使用文獻的要求14藥品注冊所報送的資料引用文獻應當注明著作名稱、刊物名稱及卷、期、頁等；未公開發(fā)表的文獻資料應當提供資料所

有者許可使用的證明文件。外文資料應

當按照要求提供中文譯本。申報方式15兩個以上單位共同作為申請人的，應當向其中藥品生產(chǎn)企業(yè)所在地的省局提出申請；申請人均為藥品生產(chǎn)企業(yè)的，應當向申請生產(chǎn)制劑的藥品生產(chǎn)企業(yè)所在地的省局提出申請；申請人均不是藥品生產(chǎn)企業(yè)的，應當向樣品試制現(xiàn)場所在地的省局提出申請。申報方式16多個單位聯(lián)合研制的新藥，應當由其中的一個單位申請注冊，其他單位不得重復申請；需要聯(lián)合申請的，應當共同署名作為該新藥的申請人。新藥申請獲得批準后每個品種，包括同一品種的不同規(guī)格，只能由一個單位生產(chǎn)。藥物臨床前研究17為申請藥品注冊而進行的藥物臨床前研究，包括藥物的合成工藝、提取方法、

理化性質及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗方法、質量指標、穩(wěn)定

性、藥理、毒理、動物藥代動力學研究

等。中藥制劑還包括原藥材的來源、加

工及炮制等的研究。提交新藥注冊申請前需注意的問題181、有同品種上市的，不受理其注冊申請；2、國家已批準的新藥同品種有新藥保護期、過渡期或監(jiān)測期的，不受理其注冊申請；3、申報生產(chǎn)的藥品應當與《藥品生產(chǎn)許可證》中載明的生產(chǎn)范圍一致，否則，不予受理；提交新藥注冊申請前需注意的問題194、除新建藥品生產(chǎn)企業(yè)或新建車間外，申報生產(chǎn)的新藥應當與GMP證書中載明的

生產(chǎn)范圍一致，否則，不予受理；5、申請注冊的藥品，其藥物、處方或工藝涉及專利保護的，只能在該專利期滿前2年內(nèi)提出注冊申請，否則，不予受理。中藥新藥的研究應注意的問題：20中藥新藥的研制應當符合中醫(yī)藥理論，注重臨床實踐基礎，具有臨床應用價值，保證中藥的安全有效和質量穩(wěn)定均一，保障中藥材來源的穩(wěn)定和資源的可持續(xù)利用，并應關注對環(huán)境保護等因素的影響。中藥、天然藥物立題時應注意的問題：21以中藥申請注冊，其立題應符合我國傳統(tǒng)醫(yī)藥理論，具有一定的臨床實踐基礎，按擬定的功能主治進行相關的安全性、有效性和質量可控性研究以天然藥物申請注冊，其立題則應當符合現(xiàn)代醫(yī)藥理論，或具有臨床依據(jù)；其中復方制劑還應當提供充分的實驗數(shù)據(jù)支持組方（包括非臨床和臨床）的合理性，在臨床前需提供各不同配伍及配比制劑的工藝及安全性研究資料，以便進行臨床組方合理性研究，并按擬定的適應癥進行相關的安全性、有效性和質量可控性研究。制定中藥、天然藥物質量標準應注意的問題：22應當明確處方組成、藥材基原、藥材產(chǎn)地及藥材前處理（包括炮制）、提取、分離、純

化、制劑等工藝，明確關鍵工藝參數(shù)，并將

以上內(nèi)容列入質量標準。如含有無法定標準

的中藥材，應單獨建立質量標準；無法定標

準的有效部位和有效成分，應單獨建立質量

標準，并按照相應的注冊分類提供研究資料；中藥提取物應建立可控的質量標準，并附于

制劑質量標準之后。中藥申請可減免藥效學和臨床資料（可僅提供非臨床安全性研究資料，并直接申報生產(chǎn)）的情況：23來源于古代經(jīng)典名方的中藥復方制劑，并同時具備以下條件：處方中不含毒性藥材或配伍禁忌；處方中藥味均有法定標準，且用量不超過法定標準的推薦量；生產(chǎn)工藝與傳統(tǒng)工藝基本一致；給藥途徑與古代醫(yī)籍記載一致，日用飲片量與古代醫(yī)籍記載相當；中藥申請可減免藥效學和臨床資料（可僅提供非臨床安全性研究資料，并直接申報生產(chǎn)）的情況：24功能主治與古代醫(yī)籍記載一致；適用范圍不包括危重癥，不涉及孕婦、嬰幼兒等特殊用藥人群；有長期廣泛的人用史或有文獻可查，至今仍為臨床醫(yī)師所習用；8、臨床應用確有療效，有明顯的優(yōu)勢和特色。關于改劑型25對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請，應提供充分依據(jù)說明其科學合理性。應當采用新技術以提高藥品的質量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應用優(yōu)勢。改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應癥的注冊申請，應當由具備生產(chǎn)條件的企業(yè)提出；靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外。民族藥注冊申報的相關規(guī)定26藏藥、維藥、蒙藥等民族藥的注冊申報可參照《中藥注冊管理補充規(guī)定》執(zhí)行。民族藥的研制應符合民族醫(yī)藥理論，其申請生產(chǎn)的企業(yè)應具備相應的民族藥專業(yè)人員、生產(chǎn)條件和能力，其審評應組織相關的民族藥方面的專家進行。新藥注冊申報資料27申請臨床研究：《藥品注冊申請表》《藥品研制情況申報表》申報資料目錄按項目編號排列的申報資料（送資料項目1～4、7～31）在完成臨床前研究后，申請新藥臨床試驗的申報程序28新藥注冊申報資料29申請生產(chǎn)：《藥品注冊申請表》《藥品研制情況核查報告表》《藥品研制情況申報表》藥物臨床研究批件中國生物制品檢定所對照品原材料回執(zhí)單申報資料目錄按項目編號排列的臨床研究資料（1～33以及其他變更和補充的資料，并詳細說明變更的理由和依據(jù)）。在完成臨床試驗后，申請新藥證書及生產(chǎn)的申報程序30藥品注冊申報資料的提交31藥品注冊申報資料應當一次性提交，藥品注冊申請受理后不得自行補充新的技術資料；進入特殊審批程序的注冊申請或者涉及藥品安全性的新發(fā)現(xiàn)，以及按要求補充資料的除外。申請人認為必須補充新的技術資料的，應當撤回其藥品注冊申請。申請人重新申報的，應當符合本辦法有關規(guī)定且尚無同品種進入新藥監(jiān)測期。有下列情形之一的，國家局不予批準32（一）不同申請人提交的研究資料、數(shù)據(jù)相同或者雷同，且無正當理由的；（二）在注冊過程中發(fā)現(xiàn)申報資料不真實，申請人不能證明其申報資料真實的；（三）研究項目設計和實施不能支持對其申請藥品的安全性、有效性、質量可控性進行評價的；（四）申報資料顯示其申請藥品安全性、有效性、質量可控性等存在較大缺陷的；有下列情形之一的，國家局不予批準（五）未能在規(guī)定的時限內(nèi)補充資料的；（六）原料藥來源不符合規(guī)定的；（七）生產(chǎn)現(xiàn)場檢查或者樣品檢驗結果不符合規(guī)定的；（八）法律法規(guī)規(guī)定的不應當批準的其他情形。33關于復審申請人對國家食品藥品監(jiān)督管理局作出的不予批準決定有異議的，可以在收到不予批準的通知之日起60日內(nèi)填寫《藥品注冊復審申請表》，向國家食品藥品監(jiān)督管理局提出復審申請并說明復審理由。復審的內(nèi)容僅限于原申請事項及原申報資料。34實行特殊審批的中藥、天然藥35（一）未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成份及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑（即中藥1、2類）（二）運用新的中醫(yī)理論研究成果組方且采用新的治法治則的中藥復方制劑；（三）未在國家中成藥標準中收載的主治范圍（適應癥）的新的中藥復方制劑；實行特殊審批的中藥、天然藥36另外，就是治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療

優(yōu)勢的新藥及治療尚無有效治療手

段的疾病的新藥。臨床試驗的例數(shù)37藥物臨床試驗的受試例數(shù)應當符合臨床試驗的目的和相關統(tǒng)計學的要求，并且

不得少于本辦法附件規(guī)定的最低臨床試

驗病例數(shù)。罕見病、特殊病種等情況，

要求減少臨床試驗病例數(shù)或者免做臨床

試驗的，應當在申請臨床試驗時提出，

并經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局審查批準。申請人在臨床試驗前如何備案38申請人在藥物臨床試驗實施前，應當將備案說明、臨床批件、已簽署的試驗方案、CRF、主要研究單位名單、知情同意書、倫理批件、倫理名單、申請人的三證報送國家局行政受理服務中心備案，并抄送臨床試驗單位所在地和受理該申

請的省局。藥物臨床批件的有效期39臨床批件的有效期是3年。逾期未實施的，原批準證明文件自行廢止；仍需進行臨床試驗的，應當重新申請。申請人完成臨床試驗后，應當向國家局提交臨床試驗總結報告、統(tǒng)計分析報告以及數(shù)據(jù)庫。藥物臨床試驗40新藥臨床試驗可分階段進行。階段性臨床試驗完成后，可以按補充申

請的方式申請下一階段的臨床試驗，通過分階段的臨床試驗，可降低申

報單位的風險。申請減免臨床試驗41由于中藥、天然藥物的多樣性和復雜性，在申報時，應當結合具體品種的特點進行必要的相應研究。如果減免試驗，應當充分說明理由，在申請臨床試驗時提出，并經(jīng)國家局審查批準。注冊申報樣品的試制42申報新藥臨床試驗的樣品可以在研究機構制備，省局受理后會對研制情況和原始資料進行現(xiàn)場核查。臨床試驗用藥物應當在符合GMP的車間制備，制備過程應當嚴格執(zhí)行GMP（不一定要通過

認證），藥品的質量由申請人負責。申報新藥生產(chǎn)的樣品應當在取得GMP認證的車間生產(chǎn)（新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、新建車間或新增劑型的，其樣品生產(chǎn)過程應當符合GMP的要求）。新藥監(jiān)測期43國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)保護公眾健康的要求，可以對批準生產(chǎn)的新藥品種設立監(jiān)測期。監(jiān)測期自新藥批準生產(chǎn)之日起計算，最長不得超過5年。監(jiān)測期內(nèi)的新藥，國家食品藥品監(jiān)督管理局不批準其他企業(yè)生產(chǎn)、改變劑型和進口。新藥監(jiān)測期44除《藥品注冊管理辦法》規(guī)定以外，還可以獲得監(jiān)測期的中藥情形：已上市中藥、天然藥物制劑進行重大工藝改進，使安全性、有效性或資源利益率明顯提高，將設定3年監(jiān)測期。若該品種為非獨家生產(chǎn)品種，為區(qū)別未進行重大工藝改進的品種，視情況予以特殊標記。仿制藥45仿制藥應當與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應當參照有關技術指導原則選擇被仿制藥進行對照研究?；驹瓌t：等同性（藥學等效、生物學等效）、可替代性、擇優(yōu)性。仿制藥的技術評價要求46強調藥學等效性（仿制過程其實是保證所研究產(chǎn)品與上市產(chǎn)品質量等同的過程）目的：研究并生產(chǎn)出具有相同臨床價值的替代藥品。原料藥：理化性質的一致性；雜質種類和限度的一致性。制劑：處方工藝、雜質種類和限度的一致性；注意非常規(guī)制劑的質量等同。仿制藥的基本特點47被仿制藥品經(jīng)過系統(tǒng)評價，具有較全面的安全、有效性信息；通過“藥學等效

”“生物學等效”的措施，實現(xiàn)安全性、有效性信息的橋接，進而實現(xiàn)“替代”；通過工藝驗證可保證相應規(guī)模生產(chǎn)工藝的耐用性和重現(xiàn)性，使產(chǎn)品質量保持一致性。仿制前應考慮的因素：48市場因素：1、目標市場：發(fā)病率、發(fā)病趨勢、市場容量、藥物再評價情況、不良反應發(fā)生率；2、目標市場概況：國際市場、國內(nèi)市場、相同產(chǎn)品、同類產(chǎn)品、銷售趨勢。仿制前應考慮的因素：49技術因素：1、項目所處階段和地位：作用機制、立題的合理性、療效、安全性、劑型；2、國內(nèi)外研發(fā)現(xiàn)狀：申報數(shù)量、正在研發(fā)的廠家、技術標準（藥典、國標、試行）3、研究文獻：藥學、主要藥效學、一般藥理、毒理、臨床研究資料；4、技術實現(xiàn)模式：與自身研發(fā)能力的適應性、技術實現(xiàn)模式選擇、與技術戰(zhàn)略的匹配性。仿制藥的研發(fā)應注意的四個問題：50生產(chǎn)工藝的研究和確立質量研究和質量標準的建立參比制劑的選擇藥學無法確認一致的應進行系統(tǒng)研究仿制藥的標準51對中藥注冊9仿制藥應與被仿制品種一致，必要時應當提高質量標準。仿制藥注冊的關鍵52可規(guī)?；纳a(chǎn)工藝和嚴格的質控措施是仿制藥注冊的關鍵。對申請人資質的要求：53持有《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》認證證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)。新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車間或者新增生產(chǎn)劑型，在取得載明相應生產(chǎn)范圍的《藥品生產(chǎn)許可證》后，可以提出藥品注冊申請。仿制藥的申報限制54

新藥監(jiān)測期、新藥臨床公告、新藥保護期、新藥過渡期以及中藥品種保護期內(nèi)的品種；在中國專利期滿前兩年以前提出的申請；

專項限制（例如含馬兜鈴酸等禁用藥材的中藥，含PPA、鹽酸曲馬多等的品種，處于標準提高過程中的一些中西藥復方品種，3年或者5年內(nèi)重新申請的曾被依法撤銷了批準文號的品種）

；正式授予國家保密的品種等。申請仿制藥（中藥、天然藥物注射劑等需進行臨床試驗的除外）：55《藥品注冊申請表》《藥品研制情況申報表》申報資料目錄按項目編號排列的申報資料（報送資料項目2～8、12、15～18）仿制藥注冊申請流程56中藥9類（仿制藥）的臨床試驗：仿制藥視情況需要，進行不少于100對的臨床試驗。完成臨床試驗后，將臨床資料直接報送國家局藥品審評中心。57中藥、天然藥物注冊應注意的問題1、原料藥的合法來源申報單位有原料藥批準文號或自己有提取能力提取原料藥的，可僅提供藥材購買發(fā)票和自檢報告。申報單位自己無提取能力的，可委托其他有提取能力的藥品生產(chǎn)企業(yè)提取，但須提供委托提取合同原件及受委托單位的證明性文件。58中藥、天然藥物注冊應注意的問題59（3）直接向原料藥生產(chǎn)企業(yè)購買已取得藥品批準文號原料藥的，需提供下列文件：①原料藥生產(chǎn)企業(yè)的合法登記文件:《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品GMP證書》、營業(yè)執(zhí)照；②原料藥的批準證明文件：如《藥品注冊批件》、《藥品注冊證》、統(tǒng)一換發(fā)藥品批準文號的文件等。③原料藥的質量標準及原料藥出廠檢驗報告（檢驗標準應與提供的標準一致）；④購貨發(fā)票。原料藥屬于贈送的，應提供原料藥生產(chǎn)企業(yè)出具的相關證明；⑤購銷合同或供貨協(xié)議復印件。中藥、天然藥物注冊應注意的問題2、中藥品種保護狀態(tài)查詢：申請仿制藥，申請人需提供近1個月內(nèi)從國家中藥品種

保護委員會辦公室網(wǎng)站（）有關查詢頁面打印的同品種中藥保護狀態(tài)查詢單60中藥、天然藥物注冊應注意的問題3、委托試驗的應提供申請人與被委托機構的合同書，并附該機構合法登記證明、必要的資質證明；4、中藥未公開處方的合法來源仿制未公開處方的中藥，申請人應注明其完整處方來源，并提供相應證明。61對申報資料的其它要求：621．證明性文件包括：企業(yè)法人營業(yè)執(zhí)照、事業(yè)單位法人登記證、藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證、生產(chǎn)質量管理規(guī)范認證書和藥包材注冊證的復印件；對他人專利不構成侵權的保證書、專利查詢單和商標注冊查詢單。對申報資料的其它要求：632．申請人委托其他機構進行藥物研究或者進行單項試驗、檢測、樣品的試制、生產(chǎn)等，應當與被委托方簽訂合同。申請人應當對申報資料中的藥物研究數(shù)據(jù)的真實性負責。對申報資料的其它要求：64委托合同和該機構登記證明有有關證明文件附于該項試驗資料之后。資料中所需照片應按需要附彩色或黑白照片。臨床總結資料需由臨床負責單位蓋章。臨床分總結應由臨床參加單位分別蓋章。對申報資料的形式要求：65申報資料按《藥品注冊管理辦法》附件一規(guī)定的資料順序編號。使用A4紙張，4號～5號宋字體打印。申報資料：按“3＋1”套報送，其中3份全套原件，1份綜述資料復印件，5份

申請表。每項資料單獨裝訂一冊，整套

資料按套裝入檔案袋，貼上已正確填寫

內(nèi)容的資料檔案袋標簽。申報資料封面樣稿（供參考）66注冊分類：中藥、天然藥物第1類 資料項目編號2-14藥品名稱：XXXXX資料項目名稱：質量研究工作的試驗資料及文獻資料研究機構名稱：（加蓋公章）研究機構主要研究者姓名：（簽名）試驗者姓名：試驗起止日期：原始資料的保存地點：聯(lián)系人：聯(lián)系人電話：聯(lián)系地址： 郵編：申請機構名稱：XXXX(公章)非處方藥67屬于以下情況的，申請人可以在《藥品注冊申請表》的“附加申請事項”中標注非處方藥項，符合非處方藥有關規(guī)定的，按照非處方藥審批和管理；不符合非處方藥有關規(guī)定的，按照處方藥審批和管理。（一）經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局確定的非處方藥改變劑型，但不改變適應癥或者功能主治、給藥劑量以及給藥途徑的藥品；（二）使用國家食品藥品監(jiān)督管理局確定的非處方藥活性成份組成的新的復方制劑。藥品的再注冊68藥品的再注冊，是指對藥品批準證明文件有效期滿后繼續(xù)生產(chǎn)的審批過程。國家藥品監(jiān)督管理局核發(fā)的藥品批準文號的有效期為5年。有效期屆滿，需要繼續(xù)生產(chǎn)的，申請人應當在有效期屆滿前6個月申請再注冊。藥品的再注冊69（一）條件在規(guī)定時間內(nèi)提出再注冊申請的；完成國家食品藥品監(jiān)督管理局批準上市時提出的有關要求的；按照要求完成IV期臨床試驗的；按照規(guī)定進行藥品不良反應監(jiān)測的；經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局再評價不屬于淘汰品種的；藥品的再注冊70按照《藥品管理法》的規(guī)定不屬于撤銷藥品批準證明文件的；具備《藥品管理法》規(guī)定的生產(chǎn)條件的；按規(guī)定履行監(jiān)測期責任的；辦理藥品注冊申請事務的人員應當是藥品注冊專員或相應的專業(yè)技術人員，并熟悉藥品注冊管理法律、法規(guī)和技術要求。藥品的再注冊71申請人需提交如下紙質申報資料：

1．證明性文件：藥品批準證明文件及藥品監(jiān)督管理部門批準變更的文件；《藥品生產(chǎn)許可證》復印件；營業(yè)執(zhí)照復印件；《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》認證證書復印件；《藥品注冊證》原件。藥品的再注冊72五年內(nèi)生產(chǎn)、銷售、抽驗情況總結，對產(chǎn)品不合格情況應當作出說明。五年內(nèi)藥品臨床使用情況及不良反應情況總結。藥品的再注冊734．有下列情形的，應當提供相應資料或者說明：藥品批準證明文件或者再注冊批準文件中要求繼續(xù)完成工作的，應當提供工作完成后的總結報告，并附相應資料；需要進行IV期臨床試驗的，應當提供IV期臨床試驗總結報告；有新藥監(jiān)測期的藥品，應當提供監(jiān)測情況報告。藥品的再注冊74提供藥品處方、生產(chǎn)工藝、藥品標準。凡藥品處方、生產(chǎn)工藝、藥品標準與上次注冊內(nèi)容有改變的，應當指出具體改變內(nèi)容，并提供批準證明文件。生產(chǎn)藥品制劑所用原料藥的來源。改變原料藥來源的，應當提供批準證明文件。藥品最小銷售單元的現(xiàn)行包裝、標簽和說明書實樣。藥品的再注冊75注冊申請報送資料要求：1套完整申報資料，藥品再注冊申請表2份。注意：每項資料單獨裝訂一冊；核對電子文檔和紙質文檔的數(shù)據(jù)核對碼一致。藥品補充申請76需要進行注冊檢驗的補充申請事項:持有新藥證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)申請該藥品的批準文號。變更藥品規(guī)格。變更藥品處方中已有藥用要求的輔料。改變影響藥品質量的生產(chǎn)工藝。修改藥品注冊標準。替代或減去國家藥品標準處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材。藥品補充申請77需要進行注冊檢驗的補充申請事項:10.進口藥品、國內(nèi)生產(chǎn)的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器；使用新型直接接觸藥品的包裝材料或者容器。12.新藥的技術轉讓。20.國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部改變藥品生產(chǎn)場地。藥品補充申請78需要進行注冊檢驗的補充申請事項:21.變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器（除上述第10事項外）。34.改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地。（僅抽1批樣）藥品補充申請必要時，需進行臨床試驗的補充申請包括：

1、增加中藥的功能主治、天然藥物適應癥或者化學藥品、生物制品國內(nèi)已有批準的適應癥。2、變更用法用量或者變更適用人群范圍但不改變給藥途徑。3、變更藥品規(guī)格。如果同時改變用法用量或者適用人群，應當同時按照注冊事項4的要求提供相應資料，必要時進行臨床試驗。79藥品補充申請80必要時，需進行臨床試驗的補充申請包括：

4、改變影響藥品質量的生產(chǎn)工藝（中藥改變藥用物質基礎）。5、替代或減去國家藥品標準處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材。6、其他。藥品補充申請變更藥品規(guī)格，應當符合以下要求：所申請的規(guī)格一般應當與同品種上市規(guī)格一致。如果不一致，應當符合科學、合理、必要的原則；所申請的規(guī)格應當根據(jù)藥品用法用量合理確定，一般不得小于單次最小用量，或者大于單次最大用量；如果同時改變用法用量或者適用人群，應當同時按照注冊事項4的要求提供相應資料，必要時進行臨床試驗；81藥品補充申請(變更藥品規(guī)格)82申請人需提交如下紙質申請資料：《藥品補充申請表》申請資料目錄按項目編號排列的申請資料藥品批準證明文件及其附件的復印件；證明性文件：申請人應當提供《藥品生產(chǎn)許可證》、營業(yè)執(zhí)照、法人登記證、《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》認證證書、藥包材注冊證復印件；藥品補充申請(變更藥品規(guī)格)83申請人需提交如下紙質申請資料：修訂的藥品說明書樣稿，并附詳細修訂說明；修訂的藥品包裝標簽樣稿，并附詳細修訂說明；藥學研究資料：藥品補充申請(變更藥品規(guī)格)對申請資料的要求：申請人委托其他機構進行藥物研究或者進行單項試驗、檢測、樣品的試制、生產(chǎn)等，應當與被委托方簽訂合同。申請人應當對申請資料中的藥物研究數(shù)據(jù)的真實性負責；委托合同和該機構合法登記證明有關證明文件附于該項試驗資料之后；84藥品補充申請(變更藥品規(guī)格)85報送的資料應當完整、規(guī)范，數(shù)據(jù)必須真實、可靠；引用文獻資料應當注明著作名稱、刊物名稱及卷、期、頁等；未公開發(fā)表的文獻資料應當提供資料所有者許可使用的證明文件。外文資料應當按照要求提供中文譯本；資料中所需照片應按需要附彩色或黑白照片。藥品補充申請86對申請資料的形式審查要求：申請資料按《藥品注冊管理辦法》附件四的資料順序編號；使用A4紙張，4號～5號宋字體打??；每項資料單獨裝訂一冊，整套資料按套裝入檔案袋，貼上已正確填寫內(nèi)容的資料檔案袋標簽；藥品補充申請87對申請資料的形式審查要求：申請資料排列順序：技術資料目錄、按項目編號排列的技術資料；注冊申請報送資料要求：3套完整申請資料（2套原件，1套復印件），藥品補充申請表3份，藥品研制現(xiàn)場考核報告表3份（所有表格放入第1套原件中）。藥品補充申請88應注意的問題：1、原質量標準欠完善的應研究提高質量可控性；2、中藥質量是否基本可控的判斷要點；

３、穩(wěn)定性考察項目應關注質量標準的可控性要求；４、應關注研究資料的完整性。藥品補充申請89另外，針對補充申請事項，提供變更的理由或依據(jù)應具有合理性。有時變更的理由也需要提供研究資料進行評估。藥品補充申請90對于每一項補充申請，申請人在提交補充申請事項前，都應本著其申報品種符合“安全、有效、質量可控”的原則，從技術角度充分考慮申報事項能否符合要求。在申請時提供研究充分的申報資料，以提高申報事項成功通過審評審批的可能性。藥品試行標準轉正在試行標準到期前三個月提出轉正申請。（按補充申請報國家局審批的其他項報）藥學研究資料部分應提供下列資料：申請轉正的藥品標準及其修訂說明；針對原藥品注冊批件中審批意見所做工作的情況及說明；生產(chǎn)總批次及部分產(chǎn)品的全檢數(shù)據(jù)；標準試行兩年內(nèi)產(chǎn)品質量穩(wěn)定性情況及有效期的確定。91時限92技術審評工作時間按照下列規(guī)定執(zhí)行：（一）新藥臨床試驗：90日；獲準進入特殊審批程序的品種：80日； （縮短３０日）（二）新藥生產(chǎn)：150日；獲準進入特殊審批程序的品種：120日； （延長３０日）（三）對已上市藥品改變劑型和仿制藥的申請：160日；（延長了１倍時間）（四）需要進行技術審評的補充申請：40日時限93在技術審評過程中需要申請人補充資料的，應當一次性發(fā)出補充資料通知，申請人對補充資料通知內(nèi)容提出異議的，可以當面聽取申請人的陳述意見。申請人應當在4個月內(nèi)按照通知要求一次性完成補充資料，進入特殊審批程序的，按照特殊審批程序的要求辦理。時限94

收到補充資料后，技術審評時間應當不超過原規(guī)定時間的1/3；進入特殊審批程序的，不得超過原規(guī)定時間的1/4。國家食品藥品監(jiān)督管理局應當在20日內(nèi)作出審批決定；20日內(nèi)不能作出決定的，經(jīng)主管局領導批準，可以延長10日，并應當將延長時限的理由告知申請人。藥品注冊現(xiàn)場核查95藥品注冊現(xiàn)場核查分為研制現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。藥品注冊研制現(xiàn)場核查，是指藥品監(jiān)督管理部門對所受理藥品注冊申請的研制情況進行實地確證，對原始記錄進行審查，確認申報資料真實性、準確性和完整性的過程。藥品注冊現(xiàn)場核查96藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，是指藥品監(jiān)督管理部門對所受理藥品注冊申請批準上市前的樣品批量生產(chǎn)過程等進行實地檢查，確認其是否與核定的或申報的生產(chǎn)工藝相符合的過程。藥品注冊檢驗抽樣，是指藥品監(jiān)督管理部門在藥品注冊現(xiàn)場核查過程中進行的取樣、封樣和通知檢驗。藥品注冊研制現(xiàn)場核查97藥品注冊研制現(xiàn)場核查包括藥物臨床前研究現(xiàn)場核查、藥物臨床試驗現(xiàn)場核查和申報生產(chǎn)研制現(xiàn)場核查。藥品注冊研制現(xiàn)場核查98藥物臨床前研究現(xiàn)場核查主要是對藥學研究、藥理毒理研究情況進行現(xiàn)場核查。藥物臨床試驗現(xiàn)場核查主要是對臨床試驗情況進行現(xiàn)場核查。必要時，可對臨

床試驗用藥物制備條件及情況進行現(xiàn)場

核查，對臨床試驗用藥物進行抽查檢驗。藥品注冊研制現(xiàn)場核查99申報生產(chǎn)研制現(xiàn)場核查主要是對申報生產(chǎn)注冊申請的樣品試制情況進行現(xiàn)場核查。若申報生產(chǎn)時藥學、藥理毒理等研究與申報臨床相比發(fā)生變化，應對變化內(nèi)容進行現(xiàn)場核查。藥物臨床前研究現(xiàn)場核查100省局受理藥品注冊申請后，應當組織現(xiàn)場核查組，按照《藥品注冊現(xiàn)場核查要點及判定原則》對藥學、藥理毒理等研究情況實施現(xiàn)場核查。藥物臨床試驗現(xiàn)場核查101省局受理新藥、按照新藥程序申報的生產(chǎn)申請后，應當按照《藥品注冊現(xiàn)場核查要點及判定原則》對臨床試驗情況實施現(xiàn)場核查。申報生產(chǎn)研制現(xiàn)場核查102省局受理藥品生產(chǎn)申請后，應當按照《藥品注冊現(xiàn)場核查要點及判定原則》對申報生產(chǎn)研制情況實施現(xiàn)場核查。新藥、生物制品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查103經(jīng)審評符合規(guī)定的新藥、生物制品的注冊申請→審評中心通知申請人向國家局認證中心申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢查→申請人6個月內(nèi)向認證中心提出藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的申請→認證中心現(xiàn)場檢查并抽樣（新藥1批，生物制品3批）。已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑生產(chǎn)現(xiàn)場檢查104經(jīng)審評符合規(guī)定的中藥７/８類的注冊申請→審評中心通知申請人向省局申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢查→申請人6個月內(nèi)向省局提出藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的申請→省局現(xiàn)場檢查并抽樣（1批）。仿制藥生產(chǎn)現(xiàn)場檢查105申請人填寫《藥品注冊申請表》和《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表》，并連同有關申報資料報送省局→省局現(xiàn)場檢查并抽樣（3批）。補充申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢查1061、凡生產(chǎn)工藝未發(fā)生變更的，申請人填寫《藥品補充申請表》和《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表》，并連同有關申報資料報送省局→省局根據(jù)其《藥品注冊批件》組織對樣品批量生產(chǎn)過程等進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查并抽樣（3批）。補充申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢查1072、凡生產(chǎn)工藝發(fā)生變更的，申請人應當填寫《藥品補充申請表》，并連同有關申報資料報送省局→省局將申報資料報送國家局藥品審評中心→經(jīng)審評符合規(guī)定的→審評中心通知申請人向省局申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢查→申請人6個月內(nèi)向省局提出藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的申請→省局現(xiàn)場檢查并抽樣（3批）。藥品注冊檢驗抽樣要求108所抽樣品的包裝應完整，標簽上應注明藥品名稱、規(guī)格、批號、有效期、樣品生產(chǎn)單位名稱等信息。按照隨機抽樣原則和方法抽取完整包裝的樣品，抽取樣品的數(shù)量應為樣品全檢用量的3倍量。藥品注冊研制現(xiàn)場核查要點109（一）藥學研究應重點注意的幾個方面：

1、工藝及處方研究記錄要有篩選、摸索等試驗過程的具體內(nèi)容，工藝研究及其確定工藝的試驗數(shù)據(jù)、時間應與申報資料一致。2、申報生產(chǎn)所需樣品的試制須在本企業(yè)生產(chǎn)車間內(nèi)進行。藥品注冊研制現(xiàn)場核查要點1103、樣品試制所需的原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等應具有合法來源