醫(yī)學(xué)微生物學(xué)：第30章 出血熱病毒

出血熱病毒重點(diǎn)與難點(diǎn)

漢坦病毒的生物學(xué)性狀；

腎綜合征出血熱的流行病學(xué)特點(diǎn)

漢坦病毒致病性與免疫性重點(diǎn)難點(diǎn)出血熱（Hemorrhagicfever）

不同特征：發(fā)熱的程度、熱型，出血的程度、部位

共同特征：“3H”

癥狀

1.發(fā)熱（hyperpyrexia）

2.出血（hemorrhage）

3.低血壓（hypotension）休克

不是一種疾病，而是一大類疾病的統(tǒng)稱損害的臟器人類出血熱病毒及其所致疾病病毒類屬病毒主要媒介所致疾病主要分布布尼亞病毒科漢坦病毒嚙齒動物腎綜合征出血熱亞洲、歐洲非洲、美洲漢坦病毒肺綜合征美洲、歐洲克里米亞-剛果出血熱病毒蜱克里米亞-剛果出血熱非洲、中亞中國新疆Rift山谷熱病毒蚊Rift山谷熱非洲黃病毒科登革病毒蚊登革熱亞洲、南美黃熱病病毒蚊黃熱病非洲、南美Kyasanur森林熱病毒蜱Kyasanur森林熱印度鄂目斯克出血熱病毒蜱鄂目斯克出血熱俄羅斯披膜病毒科基孔肯雅病毒蚊基孔肯雅熱亞洲、非洲沙粒病毒Junin病毒嚙齒動物阿根廷出血熱南美馬丘波病毒嚙齒動物玻利維亞出血熱南美Lassa病毒嚙齒動物L(fēng)assa熱非洲絲狀病毒科埃博拉病毒猴埃博拉出血熱非洲、美洲馬堡病毒未確定馬堡出血熱非洲第一節(jié)漢坦病毒

（hantavirus）

漢坦病毒的分類

單分子負(fù)鏈RNA病毒目（Mononegavirales）布尼亞病毒科（Bunyaviridae）漢坦病毒屬（Hantavirus）……型病毒名稱來自漢坦病毒屬(Hantavirus)的原型病毒漢灘病毒（Hantaanvirus），為避免區(qū)分屬及型的名稱時(shí)發(fā)生混亂，在譯名用字上區(qū)分。

漢坦病毒(Hantavirus)——指屬，也泛指各型

漢灘病毒（Hantaanvirus）——專指漢灘型漢坦病毒屬的主要病毒（型）漢灘病毒（Hantaanvirus）HFRS漢城病毒（Seoulvirus）HFRS多布拉伐-貝爾格萊德病毒（Dobrava-Belgradevirus）HFRS普馬拉病毒（Puumalavirus）HFRS泰國病毒（Thailandvirus）HFRS希望山病毒（ProspectHillvirus）？索塔帕拉雅病毒（Thottapalaymvirus）？辛諾柏病毒（SinNombrevirus）HPS*

腎綜合征出血熱

（HemorrhagicFeverwithRenalSyndrome，HFRS）以發(fā)熱、出血、急性腎功能損害和免疫功能紊亂為主要特征。

*漢坦病毒肺綜合征

（Hantaviruspulmonarysyndrome，HPS）以肺浸潤及肺間質(zhì)水腫，呼吸窘迫、呼吸衰竭為主要特征。

漢坦病毒在臨床上主要引起兩種急性傳染病中國是世界上HFRS

疫情最嚴(yán)重的國家

流行范圍廣，發(fā)病人數(shù)多，病死率較高*傳染源和宿主動物種類多、分布廣*可通過多種途徑傳播*多為野外感染，主要危害青壯年*缺乏特異有效的治療藥物一、生物學(xué)性狀1.漢坦病毒的形態(tài)和結(jié)構(gòu)特征

病毒顆粒具有多形性，多數(shù)呈圓形或卵圓形，直徑75～210nm（平均122nm）；有包膜L：約6.3~6.5kb，編碼RNA聚合酶，與病毒的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄有關(guān)M：約3.6~3.7kb，編碼包膜糖蛋白

G1、G2S：約

1.6~2.0

kb，編碼核殼蛋白漢坦病毒的基因組

（單股負(fù)鏈RNA）

包膜糖蛋白

G1

和

G2：分別為70

kD和55

kD。有中和抗原位點(diǎn)和血凝抗原位點(diǎn)，能刺激機(jī)體產(chǎn)生中和抗體，起保護(hù)作用，但免疫原性較弱

核殼蛋白：50

kD。免疫原性強(qiáng)。氨基端有多個(gè)線性抗原位點(diǎn)，對維持完整核殼蛋白的立體構(gòu)象和抗原活性有重要作用；有

T

細(xì)胞識別位點(diǎn)，能同時(shí)刺激機(jī)體的體液免疫應(yīng)答和細(xì)胞免疫應(yīng)答

包膜糖蛋白（G1和G2）漢坦病毒的結(jié)構(gòu)蛋白核殼蛋白（NP）2.培養(yǎng)特性及實(shí)驗(yàn)動物*

多種（原代、二倍體、傳代）細(xì)胞敏感培養(yǎng)時(shí)間長，不出現(xiàn)CPE，需用免疫學(xué)方法證實(shí)

*易感動物有多種（主要為嚙齒動物）除小白鼠乳鼠感染后可發(fā)病及致死外，其余均無明顯癥狀3.抵抗力

*

對酸（pH3）和丙酮、氯仿、乙醚等敏感；一般消毒劑如新潔爾滅等也能滅活病毒*不耐熱，56～60℃30分鐘可滅活病毒*紫外線照射（50cm、1小時(shí)）可滅活病毒二、流行病學(xué)特征1.傳染源和宿主動物*

多宿主性，主要為嚙齒動物。姬鼠屬、家鼠屬、林平屬、白足鼠屬等為主要傳染源*

我國主要是黑線姬鼠和褐家鼠2.傳播途徑尚未完全確定*動物源性傳播呼吸道消化道破損皮膚*垂直（胎盤）傳播*蟲媒（螨）傳播？3.流行地區(qū)和季節(jié)

流行季節(jié)（高峰）11～12月、6～7月3～5月冬、春季均可出現(xiàn)流行高峰

我國主要疫區(qū)類型姬鼠型（漢灘型）疫區(qū)家鼠型（漢城型）疫區(qū)混合型疫區(qū)：

HFRS的發(fā)生和流行有明顯的地區(qū)性和季節(jié)性中國HFRS宿主動物漢坦病毒型別的分布漢灘型（姬鼠型）病毒漢城型（家鼠型）病毒中國HFRS患者血清漢坦病毒型別的分布姬鼠型（漢灘型）患者家鼠型（漢城型）患者三、致病性與免疫性

三大主癥

*發(fā)熱*出血*腎臟損害五期經(jīng)過（典型病例）*發(fā)熱期*低血壓期*少尿期*多尿期*恢復(fù)期1.臨床表現(xiàn)

起病急，發(fā)展快，病情重*發(fā)熱：必備癥狀，多為高熱（38~40℃）*“三紅”：顏面、頸部、上胸部彌漫性充血（酒醉貌）*“三痛”：頭痛、眼眶痛、腰痛*出血：球結(jié)膜充血、皮膚黏膜出血*腎臟損害：蛋白尿1）發(fā)熱期（持續(xù)3~6天）結(jié)膜充血牙齦出血*出血癥狀加重：出血量增多，重癥者可多處出血*“三痛”癥狀加劇*腎臟損害加重*低血壓、休克2）低血壓休克期（持續(xù)

1~3

天）

皮下出血皮膚淤斑*尿量明顯減少（＜500ml/天）*腎損害及出血癥狀達(dá)高峰是本病最兇險(xiǎn)的階段患者的死亡多發(fā)生在此期*突出表現(xiàn)為“三高”高血鉀、高血容量、高氮質(zhì)血癥3）少尿期（持續(xù)2~5天）*多尿原理腎臟組織逐漸恢復(fù)，腎小球?yàn)V過率增加，但腎小管重吸收功能尚未完全恢復(fù)4）多尿期（持續(xù)1~2周）*＞2000ml/天，后期4000~8000ml/天*尿量：＜2000ml/天*各種癥狀體征逐漸消失，體力逐漸恢復(fù)5）恢復(fù)期（

1~3

月）

2.發(fā)病機(jī)制1）病毒直接作用靶細(xì)胞：血管內(nèi)皮細(xì)胞、骨髓巨核細(xì)胞、肝細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、單核細(xì)胞2）免疫病理損傷（發(fā)病與機(jī)體免疫應(yīng)答密切相關(guān)）*I型變態(tài)反應(yīng)*III型變態(tài)反應(yīng)血管活性物質(zhì)炎性介質(zhì)反應(yīng)階段變應(yīng)原初次進(jìn)入機(jī)體B細(xì)胞mIg致敏階段肥大細(xì)胞同一變應(yīng)原再次進(jìn)入機(jī)體IgE結(jié)合到靶細(xì)胞表面*Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)——患者早期IgE和組胺↑，嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒試驗(yàn)陽性

*Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)——特異性抗體↑，免疫復(fù)合物形成，沉積，激活補(bǔ)體，肥大細(xì)胞以及受損血小板釋放血管活性物質(zhì)、炎性因子等，血管和各組織免疫病理損傷。

1）人群易感性*普遍易感*多呈隱性感染*患者以青壯年為主3.免疫性

2）免疫特點(diǎn)*感染后免疫應(yīng)答出現(xiàn)早、強(qiáng)*以體液免疫（中和抗體）為主*細(xì)胞免疫（包括細(xì)胞因子）起重要作用*病后免疫力持久*強(qiáng)烈免疫應(yīng)答也參與致病四、微生物學(xué)檢查法*

常規(guī)檢查：白細(xì)胞↑、血小板↓、蛋白尿*血清學(xué)檢查（特異性檢驗(yàn)診斷）早期診斷：特異性

IgM

抗體（ELISA

捕捉法）流行病學(xué)調(diào)查：特異性

IgG

抗體（ELISA、IFA）鼠帶毒監(jiān)測：病毒抗原（直接或間接IFA）*病毒分離

標(biāo)本：發(fā)熱期患者的血液、鼠肺方法：細(xì)胞分離、小白鼠乳鼠分離用途：首發(fā)病例確定、新型別的確定五、防治原則1.預(yù)防*滅鼠、防鼠，滅蟲、消毒和個(gè)人防護(hù)措施*疫苗：純化乳鼠腦滅活疫苗（漢灘型）細(xì)胞培養(yǎng)滅活單價(jià)疫苗（漢灘型或漢城型）細(xì)胞培養(yǎng)滅活雙價(jià)疫苗（漢灘型和漢城型）接種人體后均可刺激產(chǎn)生特異性抗體接種觀察表明對預(yù)防HFRS有較好效果

目前HFRS疫苗應(yīng)用中存在的問題

*中和抗體滴度不高：一般均為1:10～1:40*抗體維持時(shí)間較短：常需追加免疫*刺激細(xì)胞免疫應(yīng)答的能力弱2.治療*“三早一就”早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，就近醫(yī)治*把好“五關(guān)”休克、尿毒癥、高血容量、大出血、繼發(fā)感染*以“液體療法”為主的綜合對癥治療措施缺乏特異而有效的治療藥物復(fù)習(xí)思考題漢坦病毒的主要生物學(xué)特性是什么？腎綜合征出血熱的流行有哪些特點(diǎn)？腎綜合征出血熱的血清學(xué)診斷方法有哪些？各有何主要用途？出血熱Hemorrhagicfever漢坦病毒

Hantavirus漢灘病毒