臨床研究設(shè)計2009.12-PPT幻燈片

內(nèi)容提要一、臨床試驗(yàn)案例介紹及案例解析二、臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)和特征及中醫(yī)臨床試驗(yàn)的現(xiàn)狀三、臨床試驗(yàn)的有關(guān)法律法規(guī)四、臨床試驗(yàn)的基本流程五、臨床試驗(yàn)的分期六、臨床試驗(yàn)的設(shè)計七、臨床試驗(yàn)的實(shí)施八、臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理九、臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計分析十、臨床試驗(yàn)總結(jié)報告十一、課題申報十二、報告隨機(jī)對照試驗(yàn)的國際規(guī)范十三、案例解析某制藥企業(yè)開發(fā)了一個治療抑郁癥的新藥，欲與安慰劑對照進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，初步評價新藥的臨床療效和安全性。按《藥品注冊管理辦法》要求，樣本含量需要200例，考慮20%脫落率，最終樣本含量確定為240例，治療組和對照組各120例。

這樣確定樣本量是否正確？脫落率一定要考慮到20%嗎？10%可以嗎？

案例1

一、臨床試驗(yàn)案例介紹某制藥企業(yè)開發(fā)了一個治療糖尿病的新藥，欲與二甲雙胍對照在四個臨床試驗(yàn)中心進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，初步評價新藥改善餐后血糖的臨床療效和安全性。樣本含量為240例，每個中心60例。經(jīng)抽簽決定，第1、4中心負(fù)責(zé)觀察新藥組，第2、3中心負(fù)責(zé)觀察對照組。這樣進(jìn)行隨機(jī)化是否正確？應(yīng)當(dāng)怎樣做？案例2某項(xiàng)研究欲比較糖尿病視網(wǎng)膜病變不同病程階段中醫(yī)證候分布有何不同，共選取糖尿病患者750例，其中DR亞臨床期、非增殖期及增殖期各250例，研究者詳細(xì)詢問了所有患者的106種中醫(yī)癥候，并將各癥候按照無、輕、中、重分為4個等級。對此問題的分析，研究者提出了3種方案：①分別對DR亞臨床期、非增殖期及增殖期的患者的中醫(yī)癥候進(jìn)行指標(biāo)聚類，比較DR不同臨床分析的癥候指標(biāo)聚類的區(qū)別；②分別對DR亞臨床期、非增殖期及增殖期的患者的中醫(yī)癥候進(jìn)行主成分分析，比較DR不同臨床分析的中醫(yī)癥候主成分的區(qū)別；③分別對DR亞臨床期、非增殖期及增殖期的患者的中醫(yī)癥候進(jìn)行因子分析，比較DR不同臨床分析的中醫(yī)癥候公因子的區(qū)別。請辨析這3種方案是否合適，為什么？案例5為了比較甲磺酸托烷司瓊和鹽酸托烷司瓊控制由順鉑、多柔比星化療所致胃腸道反應(yīng)的療效和不良反應(yīng)，現(xiàn)選取40例接受含順鉑和(或)多柔比星化療的腫瘤患者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究。從充分利用每個受試者，盡可能排除非實(shí)驗(yàn)因素（如病情、年齡、性別等）的干擾方面考慮，課題組分別提出了下面5種實(shí)驗(yàn)設(shè)計類型，你認(rèn)為采用哪種設(shè)計較好？設(shè)計1，成組設(shè)計：將40例腫瘤患者隨機(jī)地均分成2組，一組給甲磺酸托烷司瓊，另一組給鹽酸托烷司瓊。設(shè)計2，條件相近者配對設(shè)計：可將40例腫瘤患者按病情、性別、年齡等各方面都相同或接近的每兩個患者配成一對，用隨機(jī)的方法決定其中一個患者接受甲磺酸托烷司瓊，另一個患者接受鹽酸托烷司瓊。案例6設(shè)計3，40例腫瘤患者第一個化療周期先用甲磺酸托烷司瓊，經(jīng)過一段時間后在下一個化療周期用鹽酸托烷司瓊，即采用“自身配對設(shè)計”。設(shè)計4，將40例腫瘤患者完全隨機(jī)地分成2組，用隨機(jī)的方法決定第一組20例患者使用兩種藥的順序，如先甲磺酸托烷司瓊后鹽酸托烷司瓊，則第2組的20例患者用藥的順序相反。每次用藥前后觀測指標(biāo)的取值，即采用“成組交叉設(shè)計”。設(shè)計5，將40例腫瘤患者按病情、年齡、性別等配成20對，用隨機(jī)的方法決定每一對中2個患者使用兩種藥的順序，如其中一個患者用藥的順序是先甲磺酸托烷司瓊后鹽酸托烷司瓊，則另一患者用藥的順序正好相反，每次用藥前后觀測指標(biāo)的取值，即采用“配對交叉設(shè)計”。二、臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)和特征特點(diǎn)倫理性社會性主觀性具體表現(xiàn)為：研究對象的同質(zhì)性差依從性差可控性差特征1.前瞻性2.由研究者所控制的干預(yù)措施3.隨機(jī)分配4.對照5.實(shí)驗(yàn)而非觀察2.1臨床試驗(yàn)與臨床治療的區(qū)別臨床治療：是根據(jù)每一位患者的具體情況對癥施治，無需統(tǒng)一的方案，目的是將患者治好。臨床試驗(yàn)：是指任何在人體上進(jìn)行的關(guān)于新藥效應(yīng)的一系列是實(shí)驗(yàn)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用藥的作用、不良反應(yīng)及藥物的吸收、分布、代謝和排泄情況，目的是確定實(shí)驗(yàn)藥品的療效與安全性。所以，臨床試驗(yàn)必須有一個共同遵循的試驗(yàn)方案，對所有參與試驗(yàn)的受試者均按同一方案進(jìn)行治療或處理，不得因人而異。2.2中醫(yī)學(xué)體系和西醫(yī)學(xué)體系的幾點(diǎn)差異中醫(yī)辨證論治、整體調(diào)治注重個體，治療變異大以經(jīng)驗(yàn)和觀察性研究為主，證據(jù)論證強(qiáng)度低結(jié)局判斷以“軟”指標(biāo)為主西醫(yī)以病論治、針對病因強(qiáng)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)一倡導(dǎo)大樣本多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)強(qiáng)調(diào)終點(diǎn)結(jié)局2.3中醫(yī)藥隨機(jī)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量極少有大規(guī)模、多中心的試驗(yàn)極少有雙盲安慰劑對照試驗(yàn)缺乏嚴(yán)格的試驗(yàn)設(shè)計“隨機(jī)”概念的誤用或?yàn)E用對照的設(shè)置不合理存在發(fā)表偏倚系統(tǒng)誤差(偏倚)使結(jié)果不可靠療效評價指標(biāo)選擇不恰當(dāng)臨床試驗(yàn)的報告不規(guī)范(未按Consort原則)2.4中醫(yī)藥臨床療效評價中存在的問題方法學(xué)重視不夠療效指標(biāo)未與國際接軌療效評價未能體現(xiàn)中醫(yī)特色缺乏對臨床研究證據(jù)的系統(tǒng)綜述缺乏國際水平的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對“療效”的理解某治療是否有效？“有效”的前提：依據(jù)什么證據(jù)？針對何種病患對象？以多大劑量？多長療程？與什么對比？以什么作為有效的評價指標(biāo)？2.5影響中醫(yī)藥療效評價的因素研究的設(shè)計與論證強(qiáng)度試驗(yàn)的樣本大小對象選擇的準(zhǔn)確性(界定診斷標(biāo)準(zhǔn)、辨證依據(jù))干預(yù)措施的細(xì)節(jié)，如中藥所用的藥材(產(chǎn)地、收獲季節(jié)、加工處理方式)產(chǎn)品/制劑質(zhì)量控制治療方案(劑量、用法、療程)對治療的依從性不同研究設(shè)計類型的因果論證強(qiáng)度排序研究設(shè)計類型因果論證強(qiáng)度實(shí)驗(yàn)性研究隨機(jī)化對照試驗(yàn)強(qiáng)多組時間序列試驗(yàn)非等同對照（個體分配）試驗(yàn)中非等同對照（群組分配）試驗(yàn)單組時間序列試驗(yàn)無對照前后比較試驗(yàn)弱觀察性研究前瞻隊列研究強(qiáng)歷史隊列研究隊列巢式病例對照研究病例對照研究（用新病例）中橫斷面研究（含巢式病例對照研究）生態(tài)學(xué)研究弱系列病例分析報告（無對照）

臨床研究證據(jù)的分級

HierarchyofclinicalresearchevidenceA：2個或以上隨機(jī)對照試驗(yàn)的系統(tǒng)綜述systematicreviewson2ormoreRCTsB：單個隨機(jī)對照試驗(yàn)singlerandomisedcontrolledtrialC：設(shè)計良好的非隨機(jī)對照研究well-designednon-randomisedstudies，eg-隊列研究cohortstudy-病例對照case-controlstudyD：無對照的病例報告，權(quán)威觀點(diǎn)non-controlcasereport,authoritiesopinions論證強(qiáng)度自上而下減低Decreasedwiththestrength三、臨床試驗(yàn)的有關(guān)法律、法規(guī)中華人民共和國藥品管理法指導(dǎo)原則若干規(guī)定質(zhì)量管理規(guī)范辦法、規(guī)定中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例藥品注冊管理辦法中藥、天然藥物分類及申報資料要求化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求生物制品注冊分類及申報資料項(xiàng)目要求藥品補(bǔ)充申請注冊事項(xiàng)及申報資料要求3.1中華人民共和國藥品管理法3.2新藥研究的有關(guān)管理規(guī)范GLP(GoodLaboratorialPractice):

藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GCP(GoodClinicalPractice)：藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范GMP(GoodManifactorialPractice)：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GAP(GoodAgriculturePractice):中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GSP(GoodSupplyPractice)：藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范各類指導(dǎo)原則生物統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則3.3管理機(jī)構(gòu)國家食品藥品監(jiān)督管理局

(SFDA：StateFoodandDrugAdministration)美國食品與藥品監(jiān)督管理局

(FDA:FoodandDrugAdministration)人用藥品注冊技術(shù)規(guī)定國際協(xié)調(diào)會議

(ICH:InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse)3.4臨床試驗(yàn)設(shè)計應(yīng)遵循倫理指南《赫爾辛基宣言》；國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會《人體生物醫(yī)學(xué)研究國際倫理指南》；使受試者的尊嚴(yán)、權(quán)力、安全和健康得到保證。

赫爾辛基宣言醫(yī)師應(yīng)當(dāng)?shù)玫窖芯繉ο笞栽傅厣昝魍?，最好是書面的。如果醫(yī)師認(rèn)為有必要不征求病人同意，則在試驗(yàn)方案中應(yīng)當(dāng)寫明其理由。

美國：法律規(guī)定必須取得病人的書面同意并知情。英國：醫(yī)學(xué)會建議，要取得病人同意，實(shí)際上由地方倫理委員會決定。法國：一般不要求取得同意，特別是癌癥。

德國：每個試驗(yàn)都要經(jīng)過律師審查。試驗(yàn)是否需要征得病人的同意？3.5臨床試驗(yàn)應(yīng)遵循的倫理學(xué)原則

在流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究工作中，研究者必須遵循下列基本的倫理學(xué)原則：①知情同意原則：研究對象有權(quán)選擇，并有權(quán)了解該研究對健康的危害性及可獲得的結(jié)果，這就是知情同意（

informedconsent）。②有益無害的原則：流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究不應(yīng)給實(shí)驗(yàn)對象造成機(jī)體或心理上的傷害。③公正的原則：流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究應(yīng)該公平和公正，不損害研究對象、研究成員、合作者、資助者的尊嚴(yán)，不應(yīng)在研究成果等利益方面發(fā)生沖突。

3.6臨床試驗(yàn)設(shè)計的倫理問題

(1)研究依據(jù)：研究應(yīng)符合公認(rèn)的科學(xué)原理并有充分的相關(guān)科學(xué)文獻(xiàn)作為依據(jù)。(2)研究對象：受試者的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)與試驗(yàn)干預(yù)措施的效應(yīng)相符。(3)樣本量：樣本量計算和用最少的受試者獲得可靠性結(jié)論。樣本量太小而不能獲得有效結(jié)論。(4)隨機(jī)：隨機(jī)分配可能使受試者被剝奪已知的有效療法而受到損害，特別是隨機(jī)化對照試驗(yàn)中的試驗(yàn)干預(yù)措施是用于防止或推遲致命的、或殘疾的后果。(5)盲法：雙盲設(shè)計試驗(yàn)的受試者也許不能應(yīng)需要或不能及時給主治醫(yī)師提供治療信息。3.6臨床試驗(yàn)設(shè)計的倫理問題

(6)對照的選擇：通常從安全、有效的治療方法中選擇當(dāng)前最好的方法。安慰劑對照是基于：①目前缺乏有效的替代治療措施。②安慰劑治療僅伴隨較小的風(fēng)險，僅在生理測量上產(chǎn)生一個小的差別，如血清膽固醇輕度增加；或延遲治療或不治療僅導(dǎo)致暫時的不適，并沒有嚴(yán)重不良后果。③當(dāng)陽性對照不能產(chǎn)生可靠結(jié)果時，使用安慰劑不會增加受試者任何嚴(yán)重的、或不可逆損害的風(fēng)險。(7)中止試驗(yàn)：在試驗(yàn)過程中如果發(fā)現(xiàn)風(fēng)險超過潛在的益處，或者獲得陽性有益結(jié)果的確鑿證據(jù)，應(yīng)中止試驗(yàn)。3.7簽定知情同意書知情同意（InformedConsentForm）：指向受試者告知一項(xiàng)試驗(yàn)（試驗(yàn)性質(zhì)、試驗(yàn)?zāi)康?、可能的受益和危險、可供選用的其他治療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，）的各個方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。(語言要通俗，對于不良反應(yīng)要充分說明)3.8知情同意書的內(nèi)容①試驗(yàn)?zāi)康呐c程序；②預(yù)期的受益、風(fēng)險與不便；③可替代的治療措施；④報酬（一般認(rèn)為Ⅰ期、Ⅱa受試者沒有直接受益的前景）；⑤補(bǔ)償；⑥個人資料保密的原則；⑦二次利用研究病歷和生物標(biāo)本的可能；⑧受試者自愿參加與退出研究的權(quán)力；⑨受到損害時獲得治療和賠償?shù)臋?quán)力等。3.9成立倫理委員會

（EthicsCommittee）倫理委員會的職責(zé)：為核查臨床試驗(yàn)方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。該委員會的組成和一切活動不應(yīng)受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾或影響。臨床試驗(yàn)開始前，試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會審議同意并簽署批準(zhǔn)意見后方能實(shí)施。在試驗(yàn)進(jìn)行期間，試驗(yàn)方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)后方能執(zhí)行；試驗(yàn)中發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件，均應(yīng)向倫理委員會報告。1）醫(yī)藥專業(yè)人員具有審查特定研究行為的專業(yè)能力；

2）社區(qū)利益代表非醫(yī)藥專業(yè)人員；

3）法律專家；

4）其他單位的人員；

5）弱勢群體代表兒童、囚犯、孕婦、殘疾人或智障人員，有豐富學(xué)識以及與受試者合作有豐富經(jīng)驗(yàn)的成員。法定到會人數(shù)不少于5人，包括各資格類別不同性別成員專業(yè)資格成員的人數(shù)可各在2名以上倫理委員會的組成1）都必須接受有關(guān)生物醫(yī)學(xué)研究的倫理道德和科學(xué)方面的初始培訓(xùn)和繼續(xù)教育，并通過考核合格表明其達(dá)到了培訓(xùn)的要求和預(yù)期目標(biāo)。2）倫理委員會成員是兼職的。任期兩年，可連任，換屆的新成員不少于1/5。

3）倫理委員會成員應(yīng)同意公開其完整姓名、職業(yè)和隸屬關(guān)系、工作報酬等。4）簽署利益沖突聲明，工作獨(dú)立，不受試驗(yàn)者的影響。5）簽署保密承諾，保密內(nèi)容：會議審議內(nèi)容、申請材料、受試者信息等。倫理委員會的資格和義務(wù)研究的設(shè)計與實(shí)施：科學(xué)性，合理性，退出或終止標(biāo)準(zhǔn)，監(jiān)查、稽查、視察，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、醫(yī)療和搶救設(shè)施。研究的風(fēng)險與受益：區(qū)別試驗(yàn)風(fēng)險和治療風(fēng)險，安全措施；區(qū)別受試者的受益和社會的受益，報酬；風(fēng)險最小化；評價風(fēng)險與受益比，風(fēng)險的可預(yù)測性和可預(yù)防性。受試者的公平選擇：招募（尊重與自愿），補(bǔ)償與勸誘知情同意：完全告知、充分理解和自主選擇受試者的醫(yī)療和保護(hù)：治療、安全、費(fèi)用、補(bǔ)償、賠償隱私和保密：防止受試者受到法院傳訊或司法處理？社區(qū)的考慮：受試者社區(qū)的影響研究結(jié)果的報告：確認(rèn)真實(shí)研究結(jié)果（陽性和陰性結(jié)果）的發(fā)表和報告。倫理委員會的審查要點(diǎn)四、臨床試驗(yàn)的基本流程試驗(yàn)方案知情同意書臨床試驗(yàn)監(jiān)視與督促質(zhì)量控制收集數(shù)據(jù)研究報告申請上市新藥發(fā)展計劃批準(zhǔn)上市數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計分析SFDA批準(zhǔn)研究基地研究人員中國的SFDA、美國FDA和歐洲的EC認(rèn)證4.1臨床試驗(yàn)過程包括：設(shè)計、測量和評價(design，measurementandevaluation，簡稱DME)三大步驟，其每一步驟均遵循一定的原則。設(shè)計：遵循“分層、區(qū)組隨機(jī)化分組，可比性(均衡)的平行對照，盲法，可重復(fù)性”四大原則；測量：必須保證取得的數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠，避免各種可能的測量偏倚；評價：包括正確選擇統(tǒng)計分析技術(shù)及對統(tǒng)計分析結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)推斷和專業(yè)推斷。4.2臨床研究的全面過程和記錄┃

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篩選期清洗期基線期治療期隨訪期

病例篩選清洗期安慰劑隨機(jī)試驗(yàn)組對照組隨訪隨訪藥物治療1.全面過程2.全面記錄240人237人235人篩選人數(shù)入選人數(shù)SS分析ITT分析PP分析255人不合格-15人剔除：誤診1人，誤納1人排除：過敏1人，未服1人無記錄：1人（已服藥2人）

240-5+2=237人

240-5=235人215人脫落：20人醫(yī)師決定3人病人原因17人235-20=215人對照組總體規(guī)定納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)防止選擇性偏倚的措施確定適宜納入試驗(yàn)的對象確定樣本含量按隨機(jī)化原則分配試驗(yàn)對象防止測量性偏倚的措施如避免干擾、沾染采用盲法增強(qiáng)依從性嚴(yán)格控制失訪率得出試驗(yàn)結(jié)果選擇統(tǒng)計分析方法進(jìn)行統(tǒng)計分析估計并分析混雜性偏倚統(tǒng)計和專業(yè)結(jié)論試驗(yàn)組五、臨床試驗(yàn)的分期階段試驗(yàn)內(nèi)容目的例數(shù)時間Ⅰ期*耐受量范圍，給藥方案*藥動學(xué)：參數(shù),有效濃度及持續(xù)時間，生物利用度*安全性，不良反應(yīng)及其與血藥濃度的關(guān)系安全性為主，耐受量男性健康自愿者10～100例我國開放20～30例1～數(shù)月Ⅱ期*藥效學(xué)：嚴(yán)格選擇病例，設(shè)對照組（抗癌藥等例外）*安全性，短期不良反應(yīng)*確定最佳治療量范圍*受益/危害比率藥效為主劑量25-100病人特殊疾病500病人我國盲法100對以上數(shù)月～2年階段試驗(yàn)內(nèi)容目的例數(shù)時間Ⅲ

期*藥效學(xué)：設(shè)盲分組：安慰藥，陽性藥（可免設(shè)）*安全性,不良反應(yīng)*受益/危害比率資料已呈送審批，Ⅲ期試驗(yàn)仍在繼續(xù)，擴(kuò)大樣本數(shù)累積安全性數(shù)據(jù)安全療效劑量安全2000～3000病人我國盲法300對以上1～4年1-6年1～3年Ⅳ

期臨床普遍用后大型研究*安全性,罕見、嚴(yán)重、長期、特殊不良反應(yīng)*流行病學(xué)安全上市后監(jiān)測全球大量病人我國開放2000例以上試生產(chǎn)2年正式生產(chǎn)產(chǎn)品批準(zhǔn)注冊上市正式生產(chǎn)六、新藥臨床試驗(yàn)的設(shè)計6.1試驗(yàn)設(shè)計方案(Protocol)6.2常用的臨床試驗(yàn)設(shè)計類型6.3樣本含量的要求6.4對照組的設(shè)置試驗(yàn)設(shè)計方案的基本格式首頁方案摘要研究背景立題依據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮湍繕?biāo)試驗(yàn)的場所試驗(yàn)總體設(shè)計適應(yīng)癥入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)樣本含量估計治療方案觀察指標(biāo)藥品管理制度臨床試驗(yàn)步驟質(zhì)量控制不良事件有效性評估安全性評估統(tǒng)計分析計劃倫理學(xué)要求數(shù)據(jù)管理資料保存主要研究者簽名和日期各參加單位主要研究者簽名附錄(參考文獻(xiàn)等)

由研究者與申請者共同制定簽準(zhǔn)，報倫理委員會批準(zhǔn)后實(shí)施，作為臨床試驗(yàn)的原始文件保存。包括23項(xiàng)基本內(nèi)容：（1）一般內(nèi)容1）實(shí)驗(yàn)題目；2）試驗(yàn)?zāi)康暮捅尘埃号R床前研究的臨床意義，藥效和毒性；3）申請人和研究者：姓名、資格、單位或?qū)嶒?yàn)場所；4）實(shí)驗(yàn)設(shè)計類型：隨機(jī)化分組方法，設(shè)盲水平；（2）受試者1）入選、排除和剔出標(biāo)準(zhǔn)，選擇步驟，分配方法；2）保證受試者依從性措施；3）用統(tǒng)計學(xué)原理估算病例數(shù)。6.1臨床試驗(yàn)方案（3）受試藥：1）劑型，劑量，給藥途徑、次數(shù)和方法，療程，合并用藥2）藥品包裝和標(biāo)簽。3）登記使用、遞送、分發(fā)、儲存過程；4）藥品編碼的建立和報存，揭盲方法，緊急破盲規(guī)定。（4）臨床試驗(yàn)：1）項(xiàng)目和指標(biāo)：臨床檢查，實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)，藥動學(xué)分析；2）臨床試驗(yàn)中止標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束規(guī)定3）療效評定標(biāo)準(zhǔn)：參數(shù)評定，觀察時間，記錄與分析。4）不良事件和轉(zhuǎn)歸的記錄，嚴(yán)重反應(yīng)的報告方法，處理措施，隨訪方式和時間。

5）質(zhì)量控制和質(zhì)量保證；6）預(yù)期進(jìn)度，完成日期，結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施6.1

臨床試驗(yàn)方案（5）數(shù)據(jù)處理：

1）隨機(jī)數(shù)字和隨機(jī)化分組；

2）統(tǒng)計分析計劃（數(shù)據(jù)性質(zhì)與統(tǒng)計方法），數(shù)據(jù)集選擇；

3）數(shù)據(jù)管理和朔源：數(shù)據(jù)庫建立：數(shù)據(jù)錄入、修改、保密；（6）試驗(yàn)相關(guān)的倫理學(xué)，各方承擔(dān)的職責(zé)及其他規(guī)定（7）參考文獻(xiàn)6.1

臨床試驗(yàn)方案6.2常用的臨床試驗(yàn)設(shè)計類型（1）平行組設(shè)計(parallelgroupdesign)

（2）交叉設(shè)計(cross-overdesign)（3）析因設(shè)計(factorialdesign)

（4）成組序貫設(shè)計(groupsequentialdesign)（5）其它可用的研究方法6.3樣本含量的要求藥品注冊管理辦法(試行)第二十七條藥物臨床研究的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的目的，符合相關(guān)統(tǒng)計學(xué)的要求和本辦法所規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。罕見病、特殊病種及其他情況，要求減少臨床研究病例數(shù)或者免做臨床試驗(yàn)的，必須經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查批準(zhǔn)。藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求Ⅰ期：試驗(yàn)組20~30例Ⅱ期：試驗(yàn)組100例Ⅲ期：試驗(yàn)組300例Ⅳ期：試驗(yàn)組2000例。生物利用度試驗(yàn)：19～25例；等效性試驗(yàn)：100對。6.4對照的設(shè)置臨床試驗(yàn)的目的：能夠確切地得到療法(處理因素T)的真實(shí)效應(yīng)(e)，即治療后的結(jié)果必須是療法所引起的效應(yīng)。非處理因素（S）的干擾作用（s）非處理因素：臨床偏性、操作技術(shù)、試驗(yàn)環(huán)境、病人的精神、飲食、護(hù)理等。臨床試驗(yàn)的原理：

對S加以控制、抵消對s做出估計。

Te

T+Se+s藥物A組：T1+S1

e1+s1藥物B組：T2+S2

e2+s2（1）設(shè)立對照組的重要性：①排除疾病自行緩解的問題。②排除霍桑反應(yīng)（Hawthorneeffect）③排除安慰劑效應(yīng)。

④藥物的療效霍桑效應(yīng)：是指人們因?yàn)槌闪搜芯恐刑貏e感興趣和受注意的目標(biāo)而改變其行為的一種傾向，這種行為的改變與受試對象所接受的干預(yù)措施的特異性作用無關(guān)，而是一種心理、生理效應(yīng)。一般對療效產(chǎn)生正向效應(yīng)的影響。安慰劑效應(yīng)：是指某些疾病的患者由于依賴醫(yī)藥而表現(xiàn)的一種正向心理效應(yīng)。因此，當(dāng)以主觀癥狀改善作為療效評價指標(biāo)時，其“效應(yīng)”中可能就包含安慰劑效應(yīng)，這需要合適的對照組來比較以得出科學(xué)、客觀的評價。6.4對照組的設(shè)置（2）對照組設(shè)立方法：對理想的對照組要求是：除了未接受考核的治療措施外，其病情特點(diǎn)和預(yù)后因素等條件相同，即均衡可比性。安慰劑對照(placebocontrol)陽性藥物對照(active/positivecontrol)多劑量對照(dose-responsecontrol)空白對照(no-treatmentcontrol)外部對照(external/historicalcontrol)

6.4對照組的設(shè)置安慰劑對照(placebocontrol)安慰劑是指在外觀、顏色、氣味、口感、溶解度等方面與試驗(yàn)藥物完全相同的模擬藥品；但不含有藥物的有效成分，如：淀粉、葡萄糖、鹽水等。優(yōu)點(diǎn)(advantage)：1.能夠最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望效應(yīng)和偏倚；2.能夠直接量度試驗(yàn)藥物和安慰劑之間的療效和安全性，從而以較小的樣本給予試驗(yàn)藥物合適的結(jié)論。缺點(diǎn)(disadvantage)：1.倫理方面2.延誤病情

3.安慰劑效應(yīng)：“安慰劑所產(chǎn)生的非特異性、心理、心理生理效應(yīng)”。安慰劑效應(yīng)的特點(diǎn)：從研究的角度不希望出現(xiàn)；不可預(yù)測的；難以控制的臨床試驗(yàn)中安慰劑的使用赫爾辛基宣言(2000)：一項(xiàng)新的預(yù)防、診斷或治療方法的獲益、風(fēng)險、負(fù)擔(dān)和效果應(yīng)當(dāng)對比那些現(xiàn)行的最佳方法進(jìn)行試驗(yàn)。在沒有證明有效的預(yù)防、診斷或治療方法存在的情況下可以使用安慰劑對照.

國家藥監(jiān)局：主張采用陽性藥物作對照。中藥與中藥對照比較的問題？美國FDA：新藥必須有與安慰劑比較的證據(jù)中藥臨床試驗(yàn)中安慰劑的問題難度：顏色、氣味、口味。

藥劑師、食品調(diào)味師和藥品生產(chǎn)廠家研制，自愿者品嘗原藥稀釋（1/20,1/40）“雙偽”(doubledummy)，如，中藥與西藥：中藥+西藥安慰劑與西藥+中藥安慰劑片劑與注射液：片劑+安慰劑注射液與注射液+安慰劑片劑膠囊技術(shù)如果試驗(yàn)藥物和對照藥物都是膠囊，則用同一種膠囊罐裝。注意，對照藥物所用膠囊不能改變原來的溶解度。雙盲雙模擬例試驗(yàn)藥品試驗(yàn)藥品安慰劑陽性對照藥品安慰劑陽性對照藥品試驗(yàn)藥品陽性對照藥品雙盲雙模擬例試驗(yàn)組：試驗(yàn)藥＋對照藥的安慰劑對照組：陽性對照藥品＋試驗(yàn)藥安慰劑安慰劑對照的適用范圍有自愈傾向的疾病，如感冒、急性病毒性肝炎；尚無特異治療方法的疾病，如多種病毒感染性疾??；病程遷延不愈、短期不治療不至于明顯影響疾病預(yù)后的慢性病，如高血壓、糖尿病、慢性哮喘、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、抑郁癥。陽性藥物對照(Activecontrol)優(yōu)點(diǎn)(advantage)：1.符合倫理性，易取得受試者知情同意;2.如果結(jié)果表明試驗(yàn)藥物優(yōu)于陽性對照藥物，更能肯定試驗(yàn)藥物的療效和安全性。缺點(diǎn)(disadvantage)：

需要做等效性檢驗(yàn)，故需較大的樣本。劑量-反應(yīng)對照(Dose-responseControl)優(yōu)點(diǎn)(advantage)：符合倫理，易被接受；盲法比安慰劑對照試驗(yàn)容易實(shí)施；可以提供最優(yōu)劑量或適應(yīng)范圍。缺點(diǎn)(disadvantage)：在大劑量組可能出現(xiàn)較大的毒性(不良反應(yīng))；從反映試驗(yàn)藥物的療效來看，劑量-反應(yīng)對照的效率(Power)不及安慰劑對照(特別是各組劑量均較小時)?？瞻讓φ?No-treatmentControl)優(yōu)點(diǎn)(advantage)：能夠最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望效應(yīng)和偏倚；能夠直接量度試驗(yàn)藥物和安慰劑之間的療效和安全性，從而以較小的樣本給予試驗(yàn)藥物合適的結(jié)論。缺點(diǎn)(disadvantage)：倫理方面延誤病情臨床試驗(yàn)一般不采用空白對照，因?yàn)樗`反盲法原則。但在某些情況下，盲法試驗(yàn)無法進(jìn)行，如手術(shù)等，此時使用安慰劑對照沒有意義，這時可以使用空白對照。

外部對照(externalcontrol)優(yōu)點(diǎn)(advantage)：

所有的受試者都接受同一個試驗(yàn)藥物，所以試驗(yàn)設(shè)計更趨簡單，易行。缺點(diǎn)(disadvantage)：

可比性差，不是隨機(jī)入組，也不是盲法觀察，僅適用于極個別(特殊)情況。加載試驗(yàn)在用安慰劑對照時，試驗(yàn)組和對照組均采用常規(guī)治療，試驗(yàn)組再用試驗(yàn)藥，對照組再用對照藥。七、臨床試驗(yàn)的實(shí)施7.1臨床試驗(yàn)的3個基本要素7.2隨機(jī)化7.3盲法7.4多中心臨床試驗(yàn)1.處理因素2.受試對象3.實(shí)驗(yàn)效應(yīng)7.1臨床試驗(yàn)設(shè)計的3個基本要素1.處理因素一般指外加于受試對象，在實(shí)驗(yàn)中需要觀察并闡明其處理效應(yīng)的因素。處理因素種類：

⑴自然因素：物理、化學(xué)、生物學(xué)等三方面因素。⑵社會因素

⑶心理因素處理因素原則上不要太多，抓住主要問題即可。應(yīng)當(dāng)區(qū)分處理因素與非處理因素，在設(shè)計時讓各組的非處理因素盡量平衡。

①抓主要因素：包括單獨(dú)作用和交互作用

②明確處理因素與非處理因素

處理因素：某項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中所要闡明的因素。

非處理因素：參與實(shí)驗(yàn)，對實(shí)驗(yàn)結(jié)果有一定影響的其它因素。又稱混雜因素或干擾因素（影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果）。

③處理因素要標(biāo)準(zhǔn)化

處理因素在整個實(shí)驗(yàn)過程中應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化，保持不變。1.處理因素

③處理因素要標(biāo)準(zhǔn)化：藥品：中藥的產(chǎn)地、名稱、性質(zhì)、成分、作用、作法、生產(chǎn)廠家、藥品批號、批次、出廠日期、保存方法等。檢測方法：具體方法、原理及特點(diǎn)、操作常規(guī)。儀器：名稱、產(chǎn)地、廠家、型號、規(guī)格性能、精密度、標(biāo)準(zhǔn)、使用及維修常規(guī)。實(shí)驗(yàn)條件：明確規(guī)定需要控制的條件。觀察時間：規(guī)定具體觀察時間。2.受試對象（1）受試對象的選擇選擇合適的研究對象，包括試驗(yàn)組和對照組。選擇研究對象應(yīng)制訂嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)以書面形式明確規(guī)定，并嚴(yán)格執(zhí)行。一般選擇研究對象需要遵循以下原則：

選擇對干預(yù)措施有效的對象選擇預(yù)期發(fā)病率較高的對象選擇干預(yù)對其無害的對象選擇能將實(shí)驗(yàn)堅持到底的對象選擇依從性好的人群（2）病例的來源

門診病人：足夠樣本，代表性好；依從性差，失訪率高。住院病人：癥狀偏重，結(jié)果外推受限；易控制，易執(zhí)行。所有研究對象對研究知情認(rèn)可，即了解研究目的，研究過程，可能的收益和危害等。研究對象必須簽訂《患者知情同意書》。（3）診斷標(biāo)準(zhǔn)（西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)）診斷正確：診斷方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)病情、病理類型等要有明確的規(guī)定公認(rèn)的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)：國際性或全國性學(xué)術(shù)會議制定。2.受試對象（4）納入標(biāo)準(zhǔn)年齡、性別、診斷、分型、嚴(yán)重程度、知情同意（5）排除標(biāo)準(zhǔn)疾病類型、嚴(yán)重程度、診斷嚴(yán)重心、肝、腎疾病患者妊娠或哺乳病人嚴(yán)重的合并癥、并發(fā)癥試驗(yàn)藥物禁忌癥、過敏最近3個月參加過其他臨床試驗(yàn)不具有法律能力或法律能力受到限制研究者認(rèn)為不適合參加該試驗(yàn)的任何其他情況2.受試對象（6）退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)病情惡化病人堅持退出試驗(yàn)嚴(yán)重不良事件或意外妊娠發(fā)生其他可能影響病人治療結(jié)果的疾病服用了該研究禁止的藥物主要研究者認(rèn)為有理由退出2.受試對象2.受試對象選入的受試對象應(yīng)當(dāng)能夠真正代表總體，而不是總體的一小部分依靠納入和排除標(biāo)準(zhǔn)保證受試對象應(yīng)當(dāng)具有較好的依從性沾染：對照組的患者接受試驗(yàn)組的處理措施干擾：試驗(yàn)組從試驗(yàn)外接受了有效的藥物或措施不依從受試對象應(yīng)當(dāng)對處理因素敏感癌癥病人的選擇2.受試對象不能完成整個療程的情況有：受試者依從性差，醫(yī)生認(rèn)定受試者退出的病例；發(fā)生嚴(yán)重不良事件、并發(fā)癥和特殊生理變化不宜繼續(xù)接受研究的病例；盲法研究中被破盲的個別病例受試者自行退出的病例未按研究方案規(guī)定性治療的病例。不能完成整個療程者是否判斷為脫落，應(yīng)按照研究方案中的規(guī)定處理。脫落的病例不得超過病例總數(shù)的5%。超過5%，需說明脫落的原因；超過10%，研究結(jié)論不可信。

3.試驗(yàn)效應(yīng)一般用各種觀察指標(biāo)來反映試驗(yàn)的效應(yīng)①特異性：指選用的指標(biāo)必須與研究目的有本質(zhì)聯(lián)系。主要通過查文獻(xiàn)、預(yù)試驗(yàn)和理論分析等提出。②客觀性：選用易于量化即經(jīng)過儀器測量和檢驗(yàn)而獲得的指標(biāo)。

疼痛的測量：主觀反映的個體差異實(shí)在太大，且易受環(huán)境影響。③靈敏性：能靈敏地顯示處理因素的效應(yīng)，同時對受試者、測量儀器和方法都應(yīng)是靈敏的。④合理性：該指標(biāo)確實(shí)能代表所研究現(xiàn)象的實(shí)質(zhì)。如：高血脂：降脂藥療效查血脂合理指標(biāo)。冠心?。河^察該藥對冠心病的效果，血脂不能作為合理指標(biāo)。心絞痛：發(fā)作次數(shù)、心動過速發(fā)作次數(shù)等可作為合理指標(biāo)。⑤先進(jìn)性和可行性（但不是流行的）⑥注意遠(yuǎn)期效應(yīng)的測定

3.試驗(yàn)效應(yīng)效果評價包括：（1）治療效果的生物學(xué)考核：①定性：治愈、好轉(zhuǎn)------（秩和檢驗(yàn)等）②定量：升高或下降的數(shù)量（方差分析、秩和檢驗(yàn)等）（2）治療效果的社會學(xué)評價：①滿意度。②健康指標(biāo)評價（健康相關(guān)質(zhì)量）。（3）治療效果的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價：①成本效果分析：②成本效益分析：1.隨機(jī)化：所有研究對象隨機(jī)分配到治療組和對照組，使每一對象都有同等機(jī)會被分配到各組。2.原則：（1）醫(yī)患均不能事先知道（2）醫(yī)患均不能從上一病人的分配情況而推測下一病人的組別3.隨機(jī)化有四方面的含義：

（1）隨機(jī)抽樣(randomsampling)（2）隨機(jī)分組(randomallocation)（3）隨機(jī)實(shí)驗(yàn)順序（4）隨機(jī)隱藏(random

concealment)7.2隨機(jī)化隨機(jī)化有四方面的含義（1）隨機(jī)抽樣：每一個符合條件的研究對象被收入研究范疇的機(jī)會相同，即總體中每個個體有相同的機(jī)會被抽到樣本中來。(代表性)（2）隨機(jī)分組：每個研究對象被分配到不同處理組的機(jī)會相同。(均衡性)（3）隨機(jī)實(shí)驗(yàn)順序：每個研究對象先后接受處理的機(jī)會相同。(平衡實(shí)驗(yàn)順序的影響)（4）隨機(jī)隱藏：將隨機(jī)分配方案對實(shí)施分配者在分組期間進(jìn)行隱藏的手段。隨機(jī)化的方法學(xué)研究表明，沒有進(jìn)行恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)隱藏的試驗(yàn)將可能夸大療效達(dá)20%-40%隱藏與雙盲的區(qū)別：隱藏是指負(fù)責(zé)分組人員及試驗(yàn)參與者均無法預(yù)測被分配到哪一組，所有入組對象完成分組后隱藏即告結(jié)束；雙盲是指提供治療者和接受治療者均不知道接受了何種治療，持續(xù)到試驗(yàn)結(jié)束為止。隨機(jī)分配之前的程序招募病人或病人前來就診核對病人進(jìn)入試驗(yàn)的合格性接診醫(yī)生同意讓病人接受隨機(jī)分組病人獲得知情同意病人登記注冊后正式進(jìn)入試驗(yàn)接受隨機(jī)分配隨機(jī)分配的方法（1）簡單隨機(jī)化：隨機(jī)數(shù)字表（2）區(qū)組隨機(jī)化：達(dá)到各組研究對象數(shù)量相等的一種隨機(jī)化方法（3）分層隨機(jī)化(stratifiedrandomization)：按影響研究因素的不同分層，如年齡、性別等。注意：分層不能太多。評價隨機(jī)分配序列產(chǎn)生的標(biāo)準(zhǔn)(1)恰當(dāng)：試驗(yàn)報告描述了隨機(jī)分配的方法，如計算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字、隨機(jī)數(shù)字表或其他類似的方法。(2)不恰當(dāng)：試驗(yàn)報告沒有描述隨機(jī)序列產(chǎn)生的具體方法，或描述的方法不適當(dāng)，如按出生日期、住院日期或類似的交替分配方法。評價隨機(jī)分配的隱藏的標(biāo)準(zhǔn)(1)恰當(dāng)：指試驗(yàn)描述了分配的隱藏，而且采用的方法是適當(dāng)?shù)?。即中心?dú)立單位的隨機(jī)，或序列編碼的、密封的、不透光的信封法。(2)不恰當(dāng)：未描述分配的隱藏或采用的方法不適當(dāng)。如采用開放的隨機(jī)數(shù)字表或交替分配患者的方法。分層隨機(jī)對影響疾病預(yù)后和治療反應(yīng)的因素進(jìn)行預(yù)先的分層，如疾病嚴(yán)重程度（輕、中、重），有時多中心研究的各個中心作為分層因素。幾種不適于分層的情況：大樣本(幾百例)，缺乏對隨機(jī)過程的檢察管理能力，不能確定哪些因素會影響治療反應(yīng)。分層隨機(jī)的設(shè)計7.3盲法避免主觀性的有效措施。流行病學(xué)研究中由于研究對象或研究人員對對象分組情況的了解，可能導(dǎo)致對真實(shí)效果判斷的偏倚，可通過盲法來控制。觀察者方：研究者參與試驗(yàn)效應(yīng)評價的研究人員數(shù)據(jù)管理人員統(tǒng)計分析人員被觀察者方：受試對象親屬或監(jiān)護(hù)人

臨床試驗(yàn)中設(shè)盲的必要性醫(yī)生方面：知道病人用的是新藥或舊藥可能會影響到評定的偏性（對新療法的傾向）；檢查病人的頻度；輔助治療的應(yīng)用；護(hù)士的關(guān)心程度；暗示的程度對病人病情的影響。臨床試驗(yàn)中雙盲的必要性病人方面：心理作用。對治療的態(tài)度；對研究的配合；對問題的回答（慢性支氣管炎的治療）；影響病情。2.其他輔助措施定期檢查試驗(yàn)記錄對診斷的準(zhǔn)確性做一致性評價提高受試對象依從性簽定臨床試驗(yàn)合同注意醫(yī)德醫(yī)風(fēng)等。設(shè)盲水平雙盲(doubleblind)單盲(singleblind)開放試驗(yàn)(Openlabel)、非盲（1）單盲（singleblind）

是指只有研究者了解臨床試驗(yàn)分組情況，研究對象不知道自己在試驗(yàn)組還是對照組，一般需要給予對照組安慰劑。由于病人的心理作用，醫(yī)生的偏好，針麻的效果，評定者的偏性等造成醫(yī)學(xué)效果評定困難。設(shè)盲水平（2）雙盲（doublemethod）：研究者、病人都不知道病人所用的藥物是試驗(yàn)藥還是對照藥。一般不知道的還有評定者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員和統(tǒng)計分析者等。優(yōu)點(diǎn)：是對療效和不良反應(yīng)的評定更為客觀。使試驗(yàn)更為科學(xué)。適用范圍：1.判斷療效指標(biāo)缺乏客觀、特異的硬指標(biāo)時；2.有明顯的自愈趨勢的??；3.目前無特殊治療，暫時不治療不會有嚴(yán)重危害的病。不適用于：1.無法雙盲：手術(shù)、理療、放療。2.不宜雙盲：病情復(fù)雜、危重、需隨時調(diào)整治療方案、對癥下藥的患者。3.不必雙盲：以硬指標(biāo)判定療效時。設(shè)盲水平

（3）三盲（tripleblind）

是指除了研究設(shè)計者之外，任何參與臨床試驗(yàn)研究的人員均不了解分組的情況。與上述盲法對應(yīng)的是非盲法，又稱開放試驗(yàn)（opentrial），即研究對象和研究者均了解分組情況，試驗(yàn)公開進(jìn)行。適用于有客觀觀察指標(biāo)的臨床試驗(yàn)。設(shè)盲水平必須使用雙盲設(shè)計當(dāng)一個臨床試驗(yàn)，反映療效和安全性的主要變量是一個受主觀因素影響較大的變量時，為科學(xué)地、客觀地評價療效和安全性也應(yīng)該使用雙盲設(shè)計。

雙盲臨床試驗(yàn)的盲態(tài)保持病人入組研究者對病人的觀察治療登錄病例報告表研究人員對病人療效和安全性的評價監(jiān)查員的檢查數(shù)據(jù)的錄入計算機(jī)和管理統(tǒng)計分析

破盲任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲(breakingofblindness)療效破盲不良反應(yīng)破盲破盲率超過20％時，雙盲試驗(yàn)失敗。緊急揭盲技術(shù)－－應(yīng)急信件為每一位患者準(zhǔn)備一個應(yīng)急信件。7.4隨機(jī)對照試驗(yàn)

(Randomisedcontrolledtrial)優(yōu)點(diǎn)：驗(yàn)證療效的“金標(biāo)準(zhǔn)”處理混雜與偏倚缺點(diǎn)：倫理上的問題，有時不可行嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)限制其結(jié)果的推廣應(yīng)用患者對治療的選擇質(zhì)疑隨機(jī)分配的倫理性巨大的研究經(jīng)費(fèi)投入，研究周期較長不一定適用于“復(fù)雜性”干預(yù)(個體化治療)的評價接受隨機(jī)分配的對象與沒有接受隨機(jī)分配的對象治療效應(yīng)有差異較大不適于評價干預(yù)的副作用隨機(jī)對照試驗(yàn)的類型實(shí)用型隨機(jī)對照試驗(yàn)(pragmatictrial)：寬松的納入標(biāo)準(zhǔn)，盡量與臨床實(shí)際相符，綜合性的干預(yù)措施，結(jié)局評價指標(biāo)簡單、易測分層隨機(jī)：分層因素如中醫(yī)/針灸師，辨證分型單病例隨機(jī)對照試驗(yàn)集團(tuán)隨機(jī)試驗(yàn)(clustertrial)，比如SARS治療以專業(yè)技能為基礎(chǔ)的隨機(jī)對照試驗(yàn)(expertise-basedRCT)集團(tuán)隨機(jī)試驗(yàn)與專業(yè)技能型隨機(jī)對照試驗(yàn)集團(tuán)隨機(jī)試驗(yàn)：隨機(jī)分配的單位不是個體，而是由個體構(gòu)成的集團(tuán)，如家庭、班級、村莊、社區(qū)等。主要探討干預(yù)措施對特定群體的干預(yù)效果，用于預(yù)防性干預(yù)或群體治療。專業(yè)技能型隨機(jī)對照試驗(yàn)：適用于非藥物干預(yù)，如外科手術(shù)、針灸、按摩、推拿等操作性療法?；颊弑浑S機(jī)分配到接受具有A技能的醫(yī)生、B技能的醫(yī)生、或C技能醫(yī)生的治療。辨證分型隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)對象：310例哮喘患兒由中醫(yī)師分成三種證型：1組腎氣虛、2組脾氣虛、3組腎脾虛。每組患兒隨機(jī)分配接受相應(yīng)的中藥或安慰劑治療共6個月。結(jié)局測量：癥狀記分、藥物記分、呼出氣流峰值、免疫功能改變（淋巴細(xì)胞亞群分布、體內(nèi)外淋巴因子和炎癥介質(zhì)測定）安慰劑(%)中藥(%)過敏?？漆t(yī)生評價

1組

2組

3組504040857570中醫(yī)師評價

1組

2組

3組505040858075患兒父母評價

1組

2組

3組555050908580其它可用的研究方法隊列研究病例對照研究無對照組的病例系列最佳-最差案例分析**研究綜合法**定性研究經(jīng)濟(jì)學(xué)評價最佳、最差案例分析在腫瘤治療中的應(yīng)用最佳案例：指腫瘤或其它預(yù)后不良的嚴(yán)重疾病經(jīng)過補(bǔ)充/替代治療后獲得完全恢復(fù)或長期緩解。最差案例：指使用補(bǔ)充/替代治療的患者在疾病過程中出現(xiàn)嚴(yán)重后果如嚴(yán)重的副作用或由于未能及時接受常規(guī)治療而出現(xiàn)的嚴(yán)重后果。

研究綜合學(xué)的應(yīng)用

(Scienceofresearchsynthesis)方法與技術(shù)系統(tǒng)評價、meta-分析、衛(wèi)生技術(shù)評估、制定循證臨床指南、臨床路徑。適用于：

療效評價、技術(shù)推廣、經(jīng)濟(jì)學(xué)評價、循證實(shí)踐、啟動新的臨床試驗(yàn)、申報新藥、科研設(shè)計、醫(yī)療保險、基本藥物目錄。定性研究在中醫(yī)臨床研究中的應(yīng)用

(Qualitativeresearch)方法

-問卷調(diào)查、個體訪談、焦點(diǎn)組訪談、深度訪談、案例研究適用于：

-了解患者使用中醫(yī)藥治療的體會、經(jīng)驗(yàn)、態(tài)度、知識、期望/選擇

-醫(yī)生、研究人員的觀點(diǎn)、態(tài)度

-干預(yù)措施實(shí)行的障礙

經(jīng)濟(jì)學(xué)評價方法在中醫(yī)藥研究中的應(yīng)用

(Economicevaluation)定義：根據(jù)其成本和結(jié)果對可替代的干預(yù)措施進(jìn)行比較分析類型：成本最小化(costminimisation)：效果相同，何者成本更低成本-效果(costeffectiveness)：通過分析成本消耗后得到的效果來確定最有效地使用有限資源的方法，如TC1mg所需成本成本-效用(costutility)：QALYs質(zhì)量調(diào)整生命年成本-效益(costbenefit)：干預(yù)措施所得到的效益，如減少死亡或發(fā)病而節(jié)約的資源轉(zhuǎn)化為貨幣量表示的經(jīng)濟(jì)效益。通常用于政府分配醫(yī)療衛(wèi)生資源時的決策使用適用于：中醫(yī)藥治療的推廣、醫(yī)療保險的制定多中心臨床試驗(yàn)多中心試驗(yàn)是由多位研究者按同一試驗(yàn)方案在不同地點(diǎn)和單位同時進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。各中心同期開始與結(jié)束試驗(yàn)。多中心試驗(yàn)由一位主要研究者總負(fù)責(zé)，并作為臨床試驗(yàn)各中心間的協(xié)調(diào)研究者。新藥的II，III，IV期臨床試驗(yàn)都是多中心試驗(yàn)。

多中心臨床試驗(yàn)特點(diǎn)：1.多中心臨床試驗(yàn)提高了試驗(yàn)設(shè)計、試驗(yàn)的執(zhí)行和結(jié)果的解釋水平。2.試驗(yàn)規(guī)模大，病例樣本更具代表性。3.可以在較短的時間內(nèi)招募到足夠的病例。

多中心試驗(yàn)中易發(fā)生的問題

1.統(tǒng)一步調(diào)，絕不能各做各

2.保證質(zhì)量，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)

3.數(shù)據(jù)的搜集、保管、與處理

4.中心間差異：中心數(shù)不宜過多

5.小樣本偏倚：各中心不能少于20對多中心試驗(yàn)的規(guī)范要求試驗(yàn)方案及其附件由各中心的主要研究者共同討論后制定，經(jīng)申辦者同意，倫理委員會批準(zhǔn)后執(zhí)行。在臨床試驗(yàn)開始時及進(jìn)行的中期應(yīng)組織研究者會議。各中心同期進(jìn)行臨床試驗(yàn)。各中心臨床試驗(yàn)樣本量大小應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。保證在不同中心以相同程序管理試驗(yàn)用藥品，包括分發(fā)和儲藏。根據(jù)同一試驗(yàn)方案培訓(xùn)參加該試驗(yàn)的研究者。建立標(biāo)準(zhǔn)化的評價方法，試驗(yàn)中所采用的實(shí)驗(yàn)室和臨床評價方法均應(yīng)有統(tǒng)一的質(zhì)量控制，或由中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。數(shù)據(jù)資料應(yīng)集中管理與分析，建立數(shù)據(jù)傳遞與查詢程序。保證各試驗(yàn)中心研究者遵從試驗(yàn)方案，包括在違背方案時終止其參加試驗(yàn)。加強(qiáng)監(jiān)查員的職能。臨床試驗(yàn)結(jié)束后，起草總結(jié)報告。多中心試驗(yàn)的規(guī)范要求八、臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理基本要求:完全、準(zhǔn)確、有效地建立統(tǒng)計分析所要求的數(shù)據(jù)庫。由統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員與數(shù)據(jù)管理員負(fù)責(zé)忠實(shí)于原始數(shù)據(jù)方便統(tǒng)計分析8.1數(shù)據(jù)管理的責(zé)任1.負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計學(xué)家2.有資格的數(shù)據(jù)管理員確保資料的完整性和準(zhǔn)確性統(tǒng)計學(xué)家應(yīng)該知道：建立數(shù)據(jù)庫的方法原始CRF資料與數(shù)據(jù)庫文件的一致性8.2數(shù)據(jù)管理計劃指定一有資格的數(shù)據(jù)管理員CRF在數(shù)據(jù)管理前的檢查詳細(xì)的編碼表方便記憶的變量名與文件名按需產(chǎn)生的派生變量(合計、平均、中位數(shù)等)錄入數(shù)據(jù)的自動控制與邏輯檢查CRF中文字信息的處理缺失數(shù)據(jù)的處理(主要療效指標(biāo)和安全性指標(biāo))數(shù)據(jù)質(zhì)疑方法及日志每個階段數(shù)據(jù)管理的報告質(zhì)量控制的細(xì)節(jié)，數(shù)據(jù)管理計劃的修改或補(bǔ)充時間表時間管理軟件與硬件數(shù)據(jù)格式的轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)管理的中期報告8.3資料傳輸?shù)能壽E原始數(shù)據(jù)及CRF的傳交軌跡質(zhì)疑數(shù)據(jù)的處理過程錯誤數(shù)據(jù)的更正、說明數(shù)據(jù)庫交給統(tǒng)計學(xué)家后，發(fā)現(xiàn)錯誤如何處理不在數(shù)據(jù)庫中的信息說明8.4軟件與程序軟件數(shù)據(jù)錄入軟件數(shù)據(jù)文件的結(jié)構(gòu)及格式核查數(shù)據(jù)的軟件及方法程序的檢查錄入數(shù)據(jù)程序的檢查(包括屏幕設(shè)計)核查數(shù)據(jù)程序的檢查數(shù)據(jù)格式轉(zhuǎn)換程序的檢查8.5技術(shù)問題雙份錄入人工核查(執(zhí)行人、變量、容許錯誤率、處置辦法)數(shù)據(jù)編碼的檢查錯誤數(shù)據(jù)的更正方法與說明數(shù)據(jù)的差異性檢驗(yàn)8.6數(shù)據(jù)的安全性問題數(shù)據(jù)鎖定，確保安全，備份數(shù)據(jù)稽查時間、軌跡的文件說明使用數(shù)據(jù)庫的權(quán)限存檔8.7其他相關(guān)問題確認(rèn)病例是否違背方案的臨床大夫、數(shù)據(jù)管理員、統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員數(shù)據(jù)列表揭盲時間8.8關(guān)于數(shù)據(jù)庫的報告需提供如下信息：關(guān)于數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)、域名的詳細(xì)報告實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的參考值范圍用于建立、核查數(shù)據(jù)庫的軟件清單及簡單說明各階段數(shù)據(jù)核查的錯誤率的詳細(xì)報告未解決的質(zhì)疑數(shù)據(jù)清單未在數(shù)據(jù)庫更正的質(zhì)疑數(shù)據(jù)或錯誤的說明電子版本數(shù)據(jù)庫的存放位置說明8.9統(tǒng)計學(xué)家與數(shù)據(jù)管理員數(shù)據(jù)管理計劃必須得到統(tǒng)計學(xué)家的認(rèn)可；數(shù)據(jù)管理計劃及后繼的任何修改均需交統(tǒng)計學(xué)家；統(tǒng)計學(xué)家須在數(shù)據(jù)鎖定前對數(shù)據(jù)進(jìn)行檢查；統(tǒng)計學(xué)家在數(shù)據(jù)分析階段發(fā)現(xiàn)任何數(shù)據(jù)庫的問題應(yīng)及時告知數(shù)據(jù)管理員；統(tǒng)計學(xué)家有責(zé)任在統(tǒng)計分析報告中說明數(shù)據(jù)庫管理中遇到的問題。九、臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計分析統(tǒng)計學(xué)人員必須自始至終參與整個臨床試驗(yàn)；參與臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計學(xué)人員必須是有資格的；必須使用成熟的、國際公認(rèn)的統(tǒng)計分析方法；必須使用合法的、國際通用的統(tǒng)計分析軟件；9.1統(tǒng)計分析計劃必須在揭盲之前先制定統(tǒng)計分析計劃，然后按照計劃對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。統(tǒng)計分析計劃在揭盲后一般不得更改。例:注射用人尿激肽原酶對急性腦梗塞療效的多中心、隨機(jī)、雙盲、2:1、安慰劑平行對照II期臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計分析計劃。統(tǒng)計分析計劃例注射用人尿激肽原酶對急性腦梗塞療效的多中心、隨機(jī)、雙盲、2:1、安慰劑平行對照

II期臨床試驗(yàn)統(tǒng)計分析計劃病例數(shù)及脫落情況人口統(tǒng)計學(xué)基線情況有效性分析安全性分析(安全性數(shù)據(jù)集)根據(jù)II期臨床試驗(yàn)結(jié)果估計

III期臨床試驗(yàn)的樣本含量9.2.1性別分布的比較(確切概率)9.2.2年齡的比較(t檢驗(yàn))9.2.3體重的比較(分性別)(t檢驗(yàn))9.2.3身高的比較(分性別)

(t檢驗(yàn))

9.3.1既往史積分的比較(t檢驗(yàn))9.3.2開始用藥距發(fā)病時間的比較(t檢驗(yàn))9.3.3梗塞面積的比較(t檢驗(yàn))9.3.4療前ESS評分的比較(t檢驗(yàn))9.3.5療前ADL評分的比較(t檢驗(yàn))9.2結(jié)局測量患者自我報告結(jié)局的重要性受到重視與健康相關(guān)的生活質(zhì)量(如SF36)

功能狀態(tài)心理狀態(tài)總體感受、疼痛、抑郁、焦慮、生活滿意度個體自定義的預(yù)期治療目標(biāo)(目標(biāo)獲取度量表化測量)系統(tǒng)療效(systemeffect)與組分療效(componenteffect)終點(diǎn)與替代結(jié)局成本：費(fèi)用、住院時間、病休時間9.3結(jié)局測量中盲法的應(yīng)用需要盲法測量的結(jié)局：

主觀癥狀：如疼痛等。不需要盲法測量的結(jié)局：

死亡、心肌梗塞、血糖水平、血壓、總膽固醇9.4意向性分析原則1.全分析集（FullAnalysisSet，F(xiàn)AS）：根據(jù)意向性處理（Intention-to-treat，ITT）原則，F(xiàn)AS數(shù)據(jù)集定義為：對所有經(jīng)隨機(jī)化分組，并至少使用過一次藥品并至少隨訪一次、有一次數(shù)據(jù)記錄的全部病例，將其中未能觀察到全部治療過程的病例資料，用最后一次觀察數(shù)據(jù)接轉(zhuǎn)到試驗(yàn)最終結(jié)果。FAS數(shù)據(jù)集將用于脫落分析、基礎(chǔ)指標(biāo)的均衡性分析、主要療效指標(biāo)分析和安全指標(biāo)分析。對于因脫落導(dǎo)致的缺失值，其剩余的訪視點(diǎn)用最后一次的結(jié)果做相應(yīng)結(jié)轉(zhuǎn)；如在入組后脫落，無服藥后可評價的數(shù)據(jù)，不做結(jié)轉(zhuǎn)，按缺失數(shù)據(jù)處理。9.4意向性分析原則2.意向性分析(IntentionToTreatment,ITT)1)對意愿用藥者的分析,更接近于上市實(shí)際情況；

2)包括合格病例及己接受治療又退出的病例；

3)退出病例的最后一次數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)接為最終數(shù)據(jù)；

4)不包括剔除的病例（誤納、誤診、未用藥、無記錄）。3.符合方案數(shù)據(jù)集（Per-Protocolpopulation，PP）：所有符合試驗(yàn)方案、依從性好、試驗(yàn)期間未用禁止用藥物、完成CRF規(guī)定填寫內(nèi)容的病例，并依從性符合研究計劃的CRF觀察記錄資料。將對PP數(shù)據(jù)集進(jìn)行有效性統(tǒng)計分析。4.安全性評價的數(shù)據(jù)集（safetyset）：所有入選對象并且至少服用一次藥物的安全性檢查記錄資料和不良反應(yīng)觀察記錄資料進(jìn)行安全性分析。9.5協(xié)變量及交互作用分析在多中心臨床試驗(yàn)中，不同中心治療的受試者可能有差異；由于其他非處理因素等，造成不同中心之間療效不盡相同，甚至出現(xiàn)各中心組間療效趨勢的不同；入組時主要指標(biāo)的基線水平影響療效；統(tǒng)計分析應(yīng)當(dāng)考慮這些因素對主要指標(biāo)的影響。特別注意中心的作用及主要指標(biāo)的基線值的作用。9.6等效性與非劣效性檢驗(yàn)等效性檢驗(yàn)與非劣效性檢驗(yàn)可信區(qū)間方法雙單側(cè)檢驗(yàn)(單側(cè)檢驗(yàn))正確應(yīng)用臨床有效性的統(tǒng)計學(xué)評價以安慰劑為對照的試驗(yàn)應(yīng)顯示出高于臨床上認(rèn)定的療效界值，從而確認(rèn)其優(yōu)效性；以陽性藥為對照的試驗(yàn)如果顯示出高于臨床認(rèn)定的療效界值，可確認(rèn)其優(yōu)效性；以陽性藥為對照的試驗(yàn)如果顯示出試驗(yàn)藥在一定界值下不差于陽性藥，同時又證據(jù)反映試驗(yàn)藥和陽性藥均優(yōu)于安慰劑，可確認(rèn)其非劣性；以陽性藥為對照的試驗(yàn)如果顯示出試驗(yàn)藥在一定界值下不差于陽性藥，同時又證據(jù)反映試驗(yàn)藥和陽性藥均優(yōu)于安慰劑，同時試驗(yàn)藥在一定的界值下不優(yōu)于陽性藥，可確認(rèn)其等效性。對臨床醫(yī)師的統(tǒng)計學(xué)要求1.認(rèn)真設(shè)計和記錄病理報告表CaseReportForm（CRF表），對偏倚>20%的數(shù)據(jù)應(yīng)作分析。2.理解統(tǒng)計學(xué)原則，保證隨機(jī)，盲法等正確實(shí)施。3.理解統(tǒng)計結(jié)論的意義，結(jié)合專業(yè)知識，作出臨床研究結(jié)論1）P>0.05：差異無顯著性意義，應(yīng)分析：①數(shù)據(jù)波動大或例數(shù)少,變異系數(shù)過大；②超出正常范圍異常值發(fā)生率；③異常程度及其臨床意義；④并非兩藥效相同，需要進(jìn)行等效性檢驗(yàn)。2）P≤0.05，P≤0.01：差異有顯著性或非常顯著性意義。但不能說明差異顯著或作用顯著。應(yīng)分析：①數(shù)據(jù)波動很小和例數(shù)較大時所致；②數(shù)據(jù)變化是否在正常范圍內(nèi)，有無臨床價值。3）按臨床定值計算有效率更有臨床意義。4）不良反應(yīng)變化均在正常范圍，則臨床意義不大。臨床試驗(yàn)報告的結(jié)構(gòu)(ICHE3)首頁臨床試驗(yàn)報告簡介臨床試驗(yàn)報告目錄術(shù)語的定義及縮略語表倫理學(xué)臨床試驗(yàn)的組織管理前言試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)計劃研究對象有效性評價安全性評價討論與結(jié)論附圖與附表參考文獻(xiàn)附錄十、臨床試驗(yàn)總結(jié)報告臨床試驗(yàn)總結(jié)報告存在問題標(biāo)題過于簡單缺乏背景資料或臨床試驗(yàn)方案對資料的可靠性缺乏說明對失訪病例缺乏解釋誤用統(tǒng)計方法誤解統(tǒng)計術(shù)語沒有相應(yīng)的統(tǒng)計分析計劃書不提供相應(yīng)的統(tǒng)計分析報告在判斷藥物的有效性時未考慮因無效而退出試驗(yàn)的病例在判斷藥物的安全性時未考慮因不良反應(yīng)而退出試驗(yàn)的病例對藥物的安全性說明不全面與其他材料不一致，相互矛盾沒有參考文獻(xiàn)不提供原始數(shù)據(jù)和計算程序臨床試驗(yàn)總結(jié)報告書寫原則用詞準(zhǔn)確、表達(dá)清晰行文規(guī)范、符合要求層次清晰、便于審讀相互銜接、沒有矛盾排版美觀、圖文并茂十一、課題申報國內(nèi)涉及醫(yī)藥衛(wèi)生的主要科研計劃和科學(xué)基金：國家科技攻關(guān)計劃國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃（863）國家級課題國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究計劃（973）國家自然科學(xué)基金國家新藥研究基金部級課題國家衛(wèi)生部科學(xué)研究基金省自然科學(xué)基金省級課題省科技計劃項(xiàng)目省醫(yī)藥衛(wèi)生基金課題申請程序了解招標(biāo)要求選題查新撰寫申請書科研成果科研成果的概念科研成果是指在理論上或?qū)嵺`上具有一定學(xué)術(shù)意義或應(yīng)用價值的創(chuàng)造性結(jié)果，包括科學(xué)發(fā)現(xiàn)、技術(shù)發(fā)明、科技進(jìn)步與技術(shù)改進(jìn)等方面。臨床醫(yī)學(xué)科研成果就是指在臨床醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究過程中所獲得的有價值的結(jié)果?？蒲谐晒奶攸c(diǎn)

1．具有創(chuàng)造性或先進(jìn)性2．有一定的學(xué)術(shù)意義3．能重復(fù)驗(yàn)證或技術(shù)成熟4．具有獨(dú)立完整的內(nèi)容5．得到專家或社會公認(rèn)科研成果的類別學(xué)術(shù)論著專利技術(shù)轉(zhuǎn)讓技術(shù)貿(mào)易轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力獎勵目前國內(nèi)主要科研成果獎勵類別自然科學(xué)獎技術(shù)發(fā)明獎科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎科技進(jìn)步獎和醫(yī)療成果獎申報程序鑒定申請（鑒定材料主要包括：計劃任務(wù)書、研究技術(shù)報告、查新報告、動物實(shí)驗(yàn)合格證、應(yīng)用證明、完成人和完成單位等、成果）專家函審申請獎勵（申請書主要包括：申報理由報告、專家評審意見、應(yīng)用證明、成果）單位初評→分組專家會議評定→大組終審十二、報告隨機(jī)對照試驗(yàn)的國際規(guī)范CONSORTSTAEMENT(ConsolidatedStandardsofReportingTrials)首次發(fā)表：JAMA1996；276：637-9修訂版：

-JAMA2001；285：1987-1991 -TheLancet2001;357:1191-1194 -AnnalsofInternalMedicine 2001;134:657-662Website:報告隨機(jī)對照試驗(yàn)時應(yīng)包含的條目一欄表?xiàng)l目及內(nèi)容編號報告內(nèi)容描述題目和摘要1如何分配研究對象入組，如隨機(jī)分配前言：背景2科學(xué)背景材料和解釋試驗(yàn)的立題依據(jù)方法：研究對象干預(yù)措施目的結(jié)果樣本含量隨機(jī)化方案產(chǎn)生方案隱藏實(shí)施人員盲法統(tǒng)計方法3456789101112研究對象的合格標(biāo)準(zhǔn)、研究和資料收集場所詳細(xì)描述每組的干預(yù)措施，包括如何、何時實(shí)施具體研究目的和研究假設(shè)明確定義主要和次要結(jié)果，以及質(zhì)量控制方法樣本含量計算方法，解釋中間分析和中斷試驗(yàn)的原則產(chǎn)生隨機(jī)分配方案的方法，包括細(xì)節(jié)如區(qū)組、分層等實(shí)施隨機(jī)分配方案的方法，隱藏至干預(yù)措施分配完成后描述誰產(chǎn)生分配方案、誰納入研究對象、誰分配研究對象是否對研究對象、干預(yù)措施提供者和結(jié)果評價者實(shí)施盲法，如何評價盲法成功與否比較主要研究結(jié)果的統(tǒng)計方法，亞組和校正分析的方法條目及內(nèi)容編號報告內(nèi)容描述結(jié)果研究對象流向納入研究對象基線情況納入分析人數(shù)結(jié)果測量其它分析不良事件13141516171819研究對象在每一個步驟的流向，特別是隨機(jī)分配入組的人數(shù)、接受治療的人數(shù)、完成治療并納入主要結(jié)果分析的人數(shù)。描述違背研究設(shè)計方案者的原因納入研究對象的時期和隨訪時間每組研究對象的人口統(tǒng)計學(xué)資料和臨床特征每組納入分析的研究對象，是否為意向分析法，用絕對數(shù)表示結(jié)果（如：10/20，而不是50％）每一主要和次要結(jié)果應(yīng)有綜合效應(yīng)量、效應(yīng)值和精確性的估計（如：95％可信區(qū)間）報告其它分析，包括亞組分析、調(diào)正分析每一組的重要不良事件或副作用討論結(jié)果解釋推廣應(yīng)用性其它研究比較202122根據(jù)研究假設(shè)、可能偏倚和及多重分析等解釋結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果的推廣應(yīng)用價值針對現(xiàn)有研究結(jié)果，比較和解釋試驗(yàn)結(jié)果案例解析某制藥企業(yè)開發(fā)了一個治療抑郁癥的新藥，欲與安慰劑對照進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，初步評價新藥的臨床療效和安全性。按《藥品注冊管理辦法》要求，樣本含量需要200例，考慮20%脫落率，最終樣本含量確定為240例，治療組和對照組各120例。

這樣確定樣本量是否正確？脫落率一定要考慮到20%嗎？10%可以嗎？

案例1

案例1解析正確做法：（1）樣本含量應(yīng)當(dāng)經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)計算。（2）如果經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)計算，樣本含量多于《藥品注冊管理辦法》的規(guī)定，按照計算結(jié)果確定。（3）如果經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)計算，樣本含量少于《藥品注冊管理辦法》的規(guī)定，按照國家要求確定。（4）新藥臨床試驗(yàn)，特別是Ⅱ期臨床試驗(yàn)，通?？紤]20%脫落率，但是，如果有比較詳實(shí)的預(yù)試驗(yàn)資料，可以參考預(yù)試驗(yàn)確定脫落率。

某制藥企業(yè)開發(fā)了一個治療糖尿病的新藥，欲與二甲雙胍對照在四個臨床試驗(yàn)中心進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，初步評價新藥改善餐后血糖的臨床療效和安全性。樣本含量為240例，每個中心60例。經(jīng)抽簽決定，第一、四中心負(fù)責(zé)觀察新藥組，第二、三中心負(fù)責(zé)觀察對照組。

這樣進(jìn)行隨機(jī)化是否正確？應(yīng)當(dāng)怎樣做？案例2案例2解析