腺苷及腺苷受體在炎癥反應(yīng)中的作用

如有你有幫助，請購買下載，謝謝！腺苷及腺苷受體在炎癥反應(yīng)中的作用【關(guān)鍵詞】腺苷腺苷受體炎癥腺苷作為一種內(nèi)源性嘌吟核苷，在生理和病理?xiàng)l件下都具有重要作用。在炎癥反應(yīng)中，腺苷是一種重要的內(nèi)源性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，其作用機(jī)制十分復(fù)雜。腺苷聚集在炎癥部位，其作用主要是通過激活并結(jié)合與G蛋白偶聯(lián)的腺苷受體(adenosinereceptors，ARs)介導(dǎo)的。目前，已成功克隆出四種腺苷受體，分別是A1、A2A、A2B、A3腺苷受體。腺苷結(jié)合的受體亞型不同，所產(chǎn)生的生理效應(yīng)也不同?，F(xiàn)就腺苷及腺苷受體在炎癥反應(yīng)中的作用作一綜述。1腺苷及腺苷受體腺苷是腺嘌吟核苷酸的前體和代謝產(chǎn)物。腺苷的諸多生理作用，如在炎癥反應(yīng)、凝血過程、缺血再灌注以及多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放中的重要調(diào)節(jié)作用等等都是通過腺苷受體介導(dǎo)的。腺苷受體屬G-蛋白偶聯(lián)受體超家族，包括7個跨膜結(jié)構(gòu)，在人體組織中分布廣泛，不同種屬或者同一種屬的不同器官、不同組織、不同細(xì)胞，腺苷受體的表達(dá)和親和力都是不同的，除了分布的細(xì)胞類型不同外，還包括對相偶聯(lián)的G-蛋白的敏感性和磷酸化能力的不同[3]。目前已發(fā)現(xiàn)腺苷受體有4種亞型，并已被成功克隆，分別是A1、A2A、A2B、A3腺苷受體。A1受體與Gi/G0蛋白偶聯(lián)，A3受體與Gi蛋白偶聯(lián)，抑制腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase，AC)的活性，減少環(huán)1-磷酸腺苷(cAMP)的水平；A2A、A2B與Gs蛋白偶聯(lián)，激活A(yù)C的活性，增加cAMP的水平。低濃度的腺苷即可激活A(yù)2A受體，而只有較高濃度的腺苷才能激活A(yù)2B受體，提示在生理狀態(tài)下基礎(chǔ)水平的腺苷主要激活A(yù)2A受體，當(dāng)腺苷水平上升超過生理水平或達(dá)到病理水平時A2B受體才被激活［1］。2腺苷與炎癥反應(yīng)在生理狀態(tài)下，胞內(nèi)外的腺苷濃度很低，由于存在高效的失活機(jī)理，都低于1?2umol/L，在各種應(yīng)激情況下（如炎癥、缺血、缺氧、創(chuàng)傷、疼痛等），腺苷濃度大幅度上升（如缺血時可升高1000倍之多）［1］。LindenJ等［2］研究發(fā)現(xiàn)胞外腺苷聚集是炎癥反應(yīng)初始階段限制細(xì)胞損傷的機(jī)體防御性反應(yīng)，是保護(hù)性的自分泌和旁分泌的信號傳導(dǎo)機(jī)制。腺苷和其他內(nèi)源性物質(zhì)在炎癥反應(yīng)中適度激活抑制性信號傳導(dǎo)系統(tǒng)，其重要性在多種炎癥疾病中都已被證明（如敗血癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化和腫瘤等）［3］。腺苷作為一種抑制炎癥反應(yīng)的內(nèi)源性物質(zhì)，在炎癥部位釋放增加。體外實(shí)驗(yàn)證明：腺苷能抑制中性粒細(xì)胞功能（抑制其產(chǎn)生氧自由基、黏附血管內(nèi)皮、損傷內(nèi)皮細(xì)胞、吞噬作用等）［4］，亦能抑制巨噬細(xì)胞的功能（抑制其產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子CKs）［5］，還能抑制內(nèi)皮細(xì)胞的活化（抑制細(xì)胞因子的釋放和黏附分子的表達(dá)）［6］。腺苷在細(xì)胞內(nèi)的生理作用是通過激活并結(jié)合細(xì)胞表面的特異性的與G-蛋白偶聯(lián)的腺苷受體（ARs）A1、A2A、A2B、A3而啟動的。雖然這些ARs的內(nèi)源性配體是一致的，但他們在很多方面是不一樣的，包括不同類型的細(xì)胞表達(dá)的ARs不同，在不同細(xì)胞表面ARs表達(dá)的量及其被磷酸化的敏感性也不同。這些因素與腺苷聚集引起的一系列細(xì)胞內(nèi)的生理反應(yīng)有關(guān)。腺苷結(jié)合的受體亞型不同，所產(chǎn)生的生理效應(yīng)也不同［3］，如在外周A2A受體能抑制多種炎性細(xì)胞的聚集和炎癥介質(zhì)的釋放、不同組織的A1受體在炎癥反應(yīng)中具有不同的調(diào)節(jié)作用。3腺苷受體與炎癥反應(yīng)3.1A1受體與炎癥反應(yīng)A1受體對腺苷的敏感性最高，與對百日咳毒素敏感的G蛋白（Gi/G0）偶聯(lián)。通過這類G蛋白可引起AC的抑制、某些鉀通道的開放、某些電壓門控性通道的關(guān)閉及磷脂酶C的活化［1］。A1受體分布十分廣泛，主要表達(dá)于腦和外周血中的巨噬細(xì)胞。NojiT等［7］發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化病人該受體表達(dá)下降。目前的研究表明A1受體在一些炎性細(xì)胞因子分泌增加的疾病中起著非常重要的雙向作用，既有促進(jìn)炎癥反應(yīng)，也有抑制炎癥反應(yīng)的作用。早在1990年，SalmonJE等［8］體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)選擇性激動A1受體能增強(qiáng)Fc-y受體介導(dǎo)的多形核白細(xì)胞（PMN）的吞噬作用和產(chǎn)生氧自由基負(fù)離子（?O2-）的能力，認(rèn)為在體內(nèi)A1受體能增強(qiáng)Fc-Y受體介導(dǎo)的PMN參與的炎癥反應(yīng)。而SunCX等［10］研究證明A1受體在肺部疾病進(jìn)展中能抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)肺組織，敲除A1受體基因則加重肺部炎癥損傷，炎癥部位的A1受體mRNA表達(dá)上調(diào)。LeeHT等［9］發(fā)現(xiàn)A1受體通過明顯降低炎性介質(zhì)的水平，即減輕腎臟髓過氧化酶的活性、降低ICAM-1、TNF-a、IL-