生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)：第十一章 非線性藥物動力學(xué)

第十一章非線性藥物動力學(xué)NonlinearPharmacokinetics一、概述

線性藥物動力學(xué):其基本特征是血藥濃度與體內(nèi)藥量(包括各組織間的轉(zhuǎn)運量)成正比,藥物的體內(nèi)過程屬于一級速度過程,可以用線性微分方程組來描述,半衰期與劑量無關(guān)是一常數(shù)。非線性藥物動力學(xué):有些藥物在體內(nèi)的過程(吸收、分布、代謝、排泄)有酶或載體參加,而體內(nèi)的酶或載體數(shù)量均有一定限度,當(dāng)給藥劑量及其所產(chǎn)生的體內(nèi)濃度超過一定限度時,酶的催化能力和載體轉(zhuǎn)運能力即達(dá)飽和,故其動力學(xué)呈現(xiàn)明顯的劑量(濃度)依賴性。表現(xiàn)為一些藥物動力學(xué)參數(shù)隨劑量不同而改變(p249表11-1),因此也稱為劑量依賴藥物動力學(xué)、容量限制動力學(xué)或飽和動力學(xué)㈠、非線性藥物動力學(xué)的特點動力學(xué)方程服從米氏方程。AUC和穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度與劑量不成正比。消除半衰期隨劑量增加而延長。其它藥物可能與其競爭酶或載體系統(tǒng)，影響其動力學(xué)過程。藥物代謝物的組成比例可能由于劑量變化而變化。㈡﹑非線性藥物動力學(xué)藥物(p250表11－2）二、Michaelis-MentenEquation（一）、米氏方程的動力學(xué)特征(Km米氏常數(shù)、Vm理論最大速度)1、當(dāng)Km>>C時，米氏方程可簡化為：（線性動力學(xué)）2、當(dāng)Km<<C時，米氏方程可簡化為：（恒速釋放）㈡如何判斷藥物是否具有非線性動力學(xué)性質(zhì)苯妥英鈉治療癲癇。苯妥英的血藥濃度：10~20ug/ml治療所需濃度

20~30ug/ml出現(xiàn)眼球震顫

30~40ug/ml出現(xiàn)運動失調(diào)

>40ug/ml出現(xiàn)共濟失調(diào)和精神癥狀當(dāng)血藥濃度在10~18ug/ml時已具有非線性動力學(xué)性質(zhì)。苯妥英鈉：生物利用度增加10%,Css增加60%

生物利用度F%Css(ug/ml)90%10100%16

增加%60%三、血藥時關(guān)系式及各參數(shù)的計算

（一）、血藥時關(guān)系式(書p252式11-1）（二）、Km和Vm1、如用Cm/(-C/t)對Cm作圖，斜率＝1/Vm，截距＝Km/Vm。2、如用1/(-C/t)對1/Cm作圖，斜率＝Km/Vm，截距＝1/Vm。即有：3,用對作圖斜率＝-Km

截距＝Vm例：某藥具單純非線性消除，靜脈注射100mg后在各時間的血藥濃度如下，求Km，Vm。解:取(1,17.4與2,14.9),(2,14.9與4,10.5),(4,10.5與6,6.80),(6,6.80與8,4.03),(8,4.03與10,2.18)五個點，用1/(-C/t)對1/Cm作圖，斜率＝Km/Vm，截距＝1/Vm，(1,17.4與2,14.9)的如此求出其它各點的值，經(jīng)一元線性回歸，求得：r=0.99991,斜率b＝2.5944,截距a＝0.2444，斜率＝Km/Vm，截距＝1/Vm，故Vm＝1/a=1/0.2444=4.092(ug/ml)h-1.Km＝bVm=2.5944×4.092=10.616(ug/ml)（三）、Cl、t1/2、V求算

1、單具有非線性消除過程的藥物當(dāng)Km>>C時，當(dāng)Km<<C時，（1）Cl（2）t1/2將米氏方程重排：當(dāng)t=t1/2時，則當(dāng)用藥量小時，即C0<<Km，則符合線性規(guī)律。當(dāng)用藥量大時，即C0>>Km，t1/2依賴于濃度，隨劑量的增加而延長。

t1/2=C0/2Vm如阿斯匹林：劑量0.25g1.0g1.5gt1/23.1h7h8h可見劑量增加，半衰期延長，但三條曲線，不管劑量如何，當(dāng)體內(nèi)藥物濃度充分降低后，消除總是符合一級動力學(xué)過程。2、對于線性消除兼有非線性過程時，藥物的清除率(1)、Cl:(2)、t1/2：（四）、血藥時曲線下面積當(dāng)Km>>C0/2時，當(dāng)Km<<C0/2時，

非線性動力學(xué)藥物曲線下面積與劑量的平方成正比，而線性動力學(xué)AUC0→∝與劑量的一次方成正比。(五）、Css穩(wěn)態(tài)血藥濃度（靜滴Css隨C增大而增大）具有非線性動力學(xué)性質(zhì)的藥物，當(dāng)多次給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)時，其藥物消除速度和給藥速度(劑量與給藥時間間隔的比值)等，即上式表明當(dāng)增加劑量時，將使穩(wěn)態(tài)血藥濃度以高于按比例的增加。如臨床上用水楊酸鹽:劑量:0.5g/8h→1.0g