腫瘤干細胞與EMT

腫瘤干細胞與EMT腫瘤干細胞(cancerstemcell,CSC)學說認為，腫瘤實際上是由一小群具有無限增殖潛能和自我更新能力的干細胞樣細胞及其產(chǎn)生的分化程度不均一的細胞團組成，其中具有自我更新能力并能產(chǎn)生異質性腫瘤細胞的細胞被稱為腫瘤干細胞。腫瘤干細胞的兩個重要特性:一是具有自我更新驅動腫瘤發(fā)生的能力，二是具有多向分化形成腫瘤的異質性的潛能1。上皮間質轉化(epithelial-to-mesenchymaltransition，EMT)是具有極性的上皮細胞轉化為具有移行能力的間質細胞，并獲得侵襲和遷移能力的過程。EMT是一個多步驟的動態(tài)變化過程，上皮細胞間相互作用消失，組織結構松散，立方上皮細胞轉變?yōu)榧忓N形纖維細胞形態(tài)，并表現(xiàn)出侵襲性。實體腫瘤中央的細胞為上皮細胞表型，周圍的細胞常常會呈間質細胞表型，其較強的運動能力使腫瘤細胞在局部產(chǎn)生浸潤，并侵入血和淋巴管而轉移至靶器官。到達靶器官后，癌細胞可發(fā)生間質上皮轉化(MET)來重建細胞間連接及細胞骨架從而形成轉移灶2。EMT與腫瘤轉移密切相關，而且也可以作為得到腫瘤干細胞的方法3。近年來，腫瘤干細胞與EMT之間的關聯(lián)性逐漸受到研究者的關注，二者在腫瘤的復發(fā)、轉移和耐藥性上面有很多相似點4。腫瘤干細胞模型和EMT的概念試圖從不同的角度來揭示腫瘤的發(fā)展，但兩者都不能獨立地解釋所有生物學事件。誘導EMT能促使腫瘤細胞獲得干細胞特性，通過誘導分化的腫瘤細胞最終形成腫瘤干細胞并維持干性，而腫瘤干細胞同樣具有EMT特征。然而，EMT是通過何種分子機制轉化干細胞樣細胞的，目前尚不清楚。下面向大家介紹目前已知的關于EMT和腫瘤干細胞間分子機制上的關聯(lián)性。連接EMT與腫瘤干細胞的信號通路:EMT和CSC的形成均是動態(tài)的過程，受到TGFB、Wnt/R-catenin、Hedgehog.Notch等多種信號通路的調控°TGFR作為多功能的細胞因子，可誘導EMT的發(fā)生，研究表明，在TGFR誘導EMT產(chǎn)生時可獲得腫瘤起源干細胞(tumor-initiatingstemcells,TISCs),且轉錄因子SNAIL和Nanog的上調參與其中5oWnt/R-catenin通路在干細胞的自我更新和EMT轉化中均具有重要作用，研究表明，Wnt拮抗劑SFRP1的缺失在激活Wnt通路的同時，可誘導EMT、使細胞獲得干細胞特性(CD44+/high/CD24-/iow)6。Hedgehog通路在腫瘤起源干細胞的維持中扮演重要角色，研究表明，通過Hedgehog抑制劑下調Hedgehog通路可抑制CSCs和EMT,阻斷腫瘤的侵襲和轉移，且伴有SNAIL的下調和E-cadherin的上調7。Notch通路可促進EMT的發(fā)生，調節(jié)干細胞的不對稱分裂，大量研究證實Notch調控的轉錄因子與維持干細胞干性的信號通路之間關系密切8。EMT調節(jié)因子參與調控CSCs:新近研究表明參與CSCs的基因受到EMT轉錄因子TWIST.SNAIL.SLUG等的調控，這說明EMT可能是干細胞干性維持的重要因素。Vesuna等研究發(fā)現(xiàn)通過下調CD24,TWIST可直接參與乳腺癌CSC的形成，另外的實驗也證實，在Hela和MCF7細胞中通過上調TWIST誘導EMT時，可同時檢測到干細胞分子標志物CD44和ALDH1的高表達9。抑制SNAIL可下調Nanog、Bim-1和CD44，使細胞喪失自我更新的能力，且SNAIL家族的一些成員在誘導乳腺上皮細胞發(fā)生EMT轉化的同時，可使細胞亞群由CD44-/iow/CD24+/high向CD44+/high/CD24-/iow轉化io。SLUG高表達的基底細胞樣乳腺癌，同樣高表達干細胞相關基因CD133、BMI1、KIT,且SLUG-/-成纖維細胞低表達自我更新相關的一些基因11。MicroRNAs聯(lián)系EMT和CSCs:研究表明MicroRNAs可調控CSCs的形成、促進EMT的轉化，已發(fā)現(xiàn)的MicroRNAs可通過復雜的分子網(wǎng)絡調控EMT和CSCs，最終影響腫瘤的轉移。在claudiniowSUM159細胞中，miR-93的表達可通過下調TGF&信號通路誘導MET，同時通過下調SOX4、JAK1、AKT3、EZH1、和HMGA2等干細胞調節(jié)基因使CSC耗竭12。Han等發(fā)現(xiàn)抑制miR-21可通過靶向PTEN使AKT和ERK1/2通路失活，最終逆轉EMT和CSC13。EMT作為當今腫瘤研究領域的熱門話題，其部分解釋了腫瘤轉移的起始步驟，CSCs作為腫瘤起源的一小部分亞群，對腫瘤的發(fā)生起到了決定性的作用。隨著對CSC和EMT二者之間分子機制更為全面、深入的了解，從而設計出針對CSC和EMT新的腫瘤治療策略，將會對目前的腫瘤治療現(xiàn)狀產(chǎn)生重大的影響。參考文獻：DeshmukhA,DeshpandeK,ArfusoF,Newsholme曰DharmarajanA.Cancerstemcellmetabolism:apotentialtargetforcancertherapy.Molecularcancer2016;15(1):69.IserIC,PereiraMB,LenzG,WinkMR.TheEpithelial-to-MesenchymalTransitionLikeProcessinGlioblastoma:AnUpdatedSystematicReviewandInSilicoInvestigation.Medicinalresearchreview2016.DiepenbruckM,ChristoforiG.Epithelial-mesenchymaltransition(EMT)andmetastasis:yes,no,maybe?Currentopinionincellbiology016;43:7-13.IshiwataT.Cancerstemcellsandepithelial-mesenchymaltransition:Noveltherapeutictargetsforcancer.Pathologyinternationa2016;66(11):601-8.vanderHorstG,vandenHoogenC,BuijsJT,etal.Targetingofalpha(v)-integrinsinstem/progenitorcellsandsupportivemicroenvironmentimpairsbonemetastasisinhumanprostatecancer.Neoplasia(NewYork,NY2011;13(6):516-25.vandenBrinkGR,BleumingSA,HardwickJC,etal.IndianHedgehogisanantagonistofWntsignalingincolonicepithelialcelldifferentiationNaturegenetics2004;36(3):277-82.FeldmannG,DharaS,FendrichV,etal.Blockadeofhedgehogsignalinginhibitspancreaticcancerinvasionandmetastases:anewparadigmforcombinationtherapyinsolidcancers.Cancerresearch2007;67(5):2187-96.CreightonCJ,ChangJC,RosenJM.Epithelial-mesenchymaltransition(EMT)intumor-initiatingcellsanditsclinicalimplicationsinbreastcancer.Journalofmammaryglandbiologyandneoplasi2010;15(2):253-60.LiJ,ZhouBP.Activationofbeta-cateninandAktpathwaysbyTwistarecriticalforthemaintenanceofEMTassociatedcancerstemcell-likecharactersBMCcancer2011;11:49.YouH,DingW,DangH,JiangY,RountreeCB.c-Metrepresentsapotentialtherapeutictargetforpersonalizedtreatmentinhepatocellularcarcinoma.Hepatology2011;54(3):879-89.Bermejo-RodriguezC,Perez-CaroM,Perez-ManceraPA,Sanchez-BeatoM,PirisMA,Sanchez-GarciaI.MousecDNAmicroarrayanalysisuncoversSlugtargetsinmouseembryonicfibroblasts.Genomics2006;87(1):113-8.LiuS,PatelSH,GinestierC,etal.MicroRNA93regulatesproliferationanddifferentiationofnormalandmalignantbreaststemcells.PLoSgenetics2