硝苯地平控釋制劑合成工藝綜述

硝苯地平控釋制劑合成工藝及新用

途綜述錢志要：硝苯地平為鈣離子通道拮抗劑，是治療冠心病、高血壓、心絞痛等疾病的有效藥物。本文綜述了硝苯地平各種合成工藝的研究進展，總結(jié)了硝苯地平的新用途，并對硝苯地平控釋劑前景市場進行了討論。關(guān)鍵詞：硝苯地平控釋劑；合成工藝；新用途；市場前景1藥物背景拜耳公司于1969年合成了BAYA1040（硝苯地平的前身）,1975年硝苯地平被用于治療心絞痛,1980年硝苯地平用于治療高血壓,1992年拜耳公司將革命性的滲透泵控釋技術(shù)與經(jīng)典抗高血壓藥物硝苯地平相結(jié)合，研制成功硝苯地平控釋片。目前國內(nèi)僅一家廠家生產(chǎn)。1992年拜耳公司將革命性的滲透泵控釋技術(shù)與經(jīng)典抗高血壓藥物硝苯地平相結(jié)合，研制成功硝苯地平控釋片，硝苯地平控釋片由于采用了獨特的激光打孔滲透泵控制釋放系統(tǒng)，使藥片在體內(nèi)達到零級釋放，維持穩(wěn)定的血藥濃度,不僅避免了短效制劑的一過性藥物濃度上升現(xiàn)象，又可避免藥物激活交感神經(jīng)的作用。先進的控釋技術(shù)從根本上改變了硝苯地平原本的藥代動力學(xué)特性，顯著減少了不良反應(yīng)、治療效益明確提高。目前國內(nèi)批準(zhǔn)進口的品種僅有拜耳公司局品名:拜新同，此外韓美藥品株式會社也與2006年8月提出進口申請。我國國產(chǎn)品種目前有:上海現(xiàn)代制藥股份有限公司,商品名:欣然;青島黃海制藥有限責(zé)任公司,商品名:伲福達;上海華氏制藥有限公司天平制藥廠。其中上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司生產(chǎn)的欣然為激光致孔雙室模型滲透泵片，為原國家四類新藥，新藥保護期六年，將于2008年9月到期?，F(xiàn)已申報控釋片仿制品種的有4個廠家，分別是:北京紅林制藥有限公司、常州四藥制藥有限公司、青島百洋制藥有限公司和合肥立方制藥有限公司。硝苯地平為鈣離子拮抗劑,目前廣泛用于治療高血壓和心絞痛。由于該藥半衰期短,病人需要頻繁服藥。硝苯地平控釋片采用滲透泵、激光打孔技術(shù),可使藥物在長時間內(nèi)保持穩(wěn)定釋藥，病人口服一次即可獲得24小時的有效血藥濃度，且可增加藥物的谷峰比率，有利于控制病人癥狀，減少硝苯地平的面部潮紅、心悸、頭痛等副作用。控釋技術(shù)保證了硝苯地平控釋片能夠在24小時平穩(wěn)有效地控制血壓。硝苯地平控釋片（滲透泵型）的生產(chǎn)工藝十分復(fù)雜，需二次壓片、二次包衣和激光打孔，技術(shù)含量高，生產(chǎn)難度大。目前國內(nèi)掌握此技術(shù)的廠家不多。2滲透泵片滲透微丸是由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推進劑等組成,是以滲透壓為主要推動力、以零級釋藥為基本特征的一類口服控釋制劑。其具有釋藥均勻恒速、幾乎不受胃腸道可變因素影響、體內(nèi)外相關(guān)性良好、可同時控釋多種藥物等優(yōu)點，因此被公認(rèn)為是目前最理想的口服控釋給藥方法。滲透泵制劑已成為國內(nèi)外研發(fā)的熱點。目前研究及生產(chǎn)中較成熟的滲透采技術(shù)是單室滲透泵。主要有液體滲透泵、微孔滲透泵、胃內(nèi)滯留型滲透泵、滲透泵口含片、直腸型滲透泵等.BEnkhtogtokh,吳正紅［1］等采用相似因子法對藥物層、助推層和包衣液處方進行考察優(yōu)化，確立了較佳的處方:制備硝苯地平雙層滲透泵片，并對家兔進行了體內(nèi)藥動學(xué)的研究。雙層滲透泵制劑可實現(xiàn)難溶性藥物在24h內(nèi)的零級釋藥，且體內(nèi)外相關(guān)性良好。［2］3硝苯地平合成工藝3.1Hantzsch法文獻報道的該產(chǎn)品的合成方法通常采用Hantzsch法制備，即鄰硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯、濃氨水為原料進行合成,在乙酸或者乙醇中回流得到。［3］該方法存在反應(yīng)時間長，產(chǎn)率低以及濃氨水的操作不便等缺點。3?2離子液體催化法在無溶劑條件下，以鄰硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和3一氨基巴豆酸甲酯為原料，以1.丁基一3一甲基咪唑四氟硼酸鹽離子液體（［Bmim］BF。）為催化劑,制備得到硝苯地平，其最佳反應(yīng)溫度為80°C,離子液體催化劑用量為鄰硝基苯甲醛質(zhì)量的30%，物料配比n（鄰硝基苯甲醛）:凡（乙酰乙酸甲酯）:n（3.氨基巴豆酸甲酯）為1:1.3:1.3，收率可達85.7%。該合成方法的反應(yīng)過程中不使用任何溶劑,反應(yīng)條件溫和，操作簡便，符合現(xiàn)代綠色化工的發(fā)展趨勢。［4］3.3微波合成法在無溶劑條件下，以鄰硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸甲酯為原料，采用微波輻射方法制備硝苯地平，最佳微波功率為300W,n（鄰硝基苯甲醛）：n（乙酰乙酸甲酯）：n（3-氨基巴豆酸甲酯）為1:1.3:1.3，收率可達成81.2%。該合成方法反應(yīng)過程中不使用任何溶劑，反應(yīng)時間短,條件溫和，操作簡便。［5］4硝苯地平的新用途4.1原發(fā)性肺動脈高壓肺動脈高壓可能與肺動脈血管平滑肌收縮作用有關(guān)，實驗證明硝苯地平能抑制肺動脈血管痙攣的作用。Melot[6]觀察了2例肺動脈高壓的病人，舌下含服硝苯地平20mg，60分鐘后1例肺動脈壓有中度下降，1例無改變；但2例均見肺循環(huán)和體循環(huán)阻力下降，心排出量增加，血液氧合改善。4.2心力衰竭由于硝苯地平有擴張體循環(huán)血管的效應(yīng)，因而在左心衰竭時可作為減低后負(fù)荷藥物來使用。有資料報道上海市第三人民醫(yī)院用硝苯地平治療不同病因引起的充血性心衰竭29例；心肌梗塞7例；高血壓心臟病及慢性腎炎尿毒癥各1例；風(fēng)心聯(lián)合瓣膜病11；哦；擴張型心肌病9例。結(jié)果：心梗高血壓心臟病及慢性腎炎尿毒癥合并左心衰竭的9例病人都迅速取得滿意療效，對風(fēng)心及擴張型心肌病合并左心衰各7例療效亦滿意，但作用不及前者迅速。Klugman認(rèn)為本藥用于冠心病并發(fā)心力衰竭者最為適宜。其治療心力衰竭作用機制，一是擴張冠脈，改善心肌供氧，提供心肌的機械效能；二是擴張體循環(huán)血管，降低后負(fù)荷而增加心排血量。此外硝苯地平可減少二尖瓣活主動脈瓣活主動脈瓣關(guān)閉不全時的飯流量并增加向前排血量，也有利于心功能改善。4.3雷諾氏現(xiàn)象Smith[7]報告一組雙盲對照資料：17例病人病程2-3年，治療前日發(fā)作1-10次，平均2.8次/日，用硝苯地平10mg/每日4次或安慰劑各兩周，12例有效，5例無效，全組在用安慰劑階段發(fā)作平均2.5次/日，而在用藥階段1.3次/日，程度也減輕Rodeheffer[8]報告一組15例，5例雷諾氏現(xiàn)象無其他全身性疾病，1例為紅斑性狼瘡有冷凝球蛋白血癥雷諾氏現(xiàn)象，9例又全身性硬化雷諾氏現(xiàn)象這些患者其發(fā)生雷諾氏癥狀病程平均為5.9年。每例患者皆先用安慰劑兩周，再采用雙盲交叉自身對照，隨機分配硝苯地平及安慰劑，每日三次，每次一粒膠囊（含藥的膠囊，每粒內(nèi)含硝苯地平10mg）連服3天若無不良反應(yīng)，改為每日三次，每次2粒，連用一周再交替換安慰劑或硝苯地平，分別用于藥和安慰劑的不同階段記錄血管痙攣的狀況，指動脈壓以及手指對冷的蒼白變化等評價療效。結(jié)果：用藥期15例種僅2例改善，13例無變化，做冷水（15攝氏度）激發(fā)試驗，在用安慰劑階段全組有11例手指蒼白改變，而其中的五例在用硝苯吡啶時沒有發(fā)生。4.4偏頭痛由于硝苯地平能治療雷諾氏現(xiàn)象，提示了它在治療某些血管痙攣疾病的價值。Kahan[9]報告8例伴有特發(fā)性雷諾氏現(xiàn)象的偏頭痛患者采用雙盲隨機自身交叉對照試驗，病人接受硝苯地平每日3次，每次10mg，連續(xù)一個月，再更換安慰劑（每日3次）一個月，或先給安慰劑一個月在給硝苯地平一個月，記錄偏頭痛發(fā)作的頻率和發(fā)作的程度（以0-10記分作判斷標(biāo)準(zhǔn)“0”表示最小，“10”表示最大），結(jié)果用安慰劑期發(fā)作頻率為7.62土1.30，而用硝苯地平期為1.50±1.5，統(tǒng)計學(xué)處理有顯著差異。說明硝苯地平能顯著減少偏頭痛發(fā)作的頻率和程度。4.5支氣管哮喘哮喘發(fā)作時氣道平滑肌收縮，腺體分泌亢進而引起呼吸道阻塞的一系列癥狀.氣道平滑肌收縮作用也有賴于鈣離子[10]，哮喘發(fā)作時膽堿能受體敏感，引起迷走神經(jīng)興奮，使大量乙酰膽堿釋放，導(dǎo)致氣道平滑肌上的鈣離子專用通道（即受體幻化鈣離子通道ReceptorOperatedCalciumChannel）開放鈣離子內(nèi)流增加，同時使細(xì)胞內(nèi)Cgmp水平升高，后者有促進肌膜及肌漿網(wǎng)釋放鈣離子進入肌漿，進一步使鈣離子內(nèi)流增加，其結(jié)果致氣道平滑肌的興奮-收縮偶聯(lián)加強，平滑肌張力增高，引起強烈的收縮。硝苯地平有拮抗鈣離子作用，從而阻斷了鈣離子專用通道，抑制氣道平滑肌收縮偶聯(lián)，使平滑肌松弛，腺體分泌減少，因此可用于治療哮喘，Corri-s[ii]比較硝苯地平對運動性哮喘肌組胺誘發(fā)哮喘的緩解作用。8例運動性哮喘患者，隨機分成2組，給硝苯地平和安慰劑進行4次試驗，每例在服用硝苯地平20mg或安慰劑后運動試驗或組胺激發(fā)試驗。結(jié)果在用硝苯地平之后，運動性哮喘的嚴(yán)重程度明顯減輕，運動誘發(fā)FEV1下降平均為6%，而用安慰劑后運動誘發(fā)的FEV1下降24%。氣道對組胺的反應(yīng)性減弱，用硝苯地平后為1.68mg，而用安慰劑后為0.46mg/ml，說明了硝苯地平有直接抑制支氣管平滑肌收縮或有阻止肥大細(xì)胞釋放組胺等介質(zhì)作用。6硝苯地平控釋劑市場前景及經(jīng)濟效益分析高血壓是當(dāng)今世界最常見的心血管疾病之一，也是心腦血管疾病的主要危險因素。流行病學(xué)研究顯示,目前全球有高血壓患者6億人，高血壓患病率約為10%，歐美一些發(fā)達國家為20%。我國高血壓患病率約為12%，現(xiàn)有高血壓患者數(shù)超過1億人，且每年以300萬人的速度增長。當(dāng)前用于抗高血壓的藥物主要分為利尿劑、P一阻滯劑、鈣拮抗劑(CCB)、作用于腎素一血管緊張素系統(tǒng)藥物、交感神經(jīng)阻滯劑等幾大類。其中，鈣拮抗劑作為抗高血壓一線藥物的地位，在1999年WHO/ISH高血壓防治指南和2003年歐洲高血壓防治指南中均得到了肯定。由拜耳公司開發(fā)的選擇性鈣離子通道阻滯劑，于1985年上市,多年來穩(wěn)居全球暢銷藥行列，其價格較低，降壓作用強大,是目前最常用的降壓藥物之一。近兩年國內(nèi)短效硝苯地平的使用已經(jīng)在逐漸減少。硝苯地平控釋片與其普通劑型相比，具有明顯的治療優(yōu)勢,使血藥濃度在24小時內(nèi)處于相對穩(wěn)定狀態(tài)，故使白天和夜間的平均血壓都明顯下降。隨著國內(nèi)人口老齡化程度不斷加大,該產(chǎn)品的潛在市場有望穩(wěn)步擴大。此外，與國外同類產(chǎn)品比較，國產(chǎn)的硝苯地平控釋片具有價格優(yōu)勢，今后幾年將會成為進口產(chǎn)品的強有力替代產(chǎn)品。參考文獻B.Enkhtogtokh;吳正紅；陳欽硝苯地平雙層滲透泵片的制備及家兔體內(nèi)藥動學(xué)研究2011(04)蘇雪清硝苯地平緩控釋制劑研究進展北方藥學(xué)2012,9(12)：31LoevB;SnaderKMTheHantzschreactionI:Oxidativedealkylationofcertaindihydropyridines1965(30)楊凱;何敬宇，離子液體催化合成硝苯地平的研究精細(xì)與專用化學(xué)品2013,3:18-