阿爾茨海默病的早期診斷與治療

阿爾茨海默病的早期診斷與治療

0退行性疾病的臨床診斷隨著人口老齡化的顯著增加，作為老年人最常見的疾病之一的異丙醇胺（ad）已成為醫(yī)學(xué)和社會問題。AD是一種進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,以不斷進(jìn)展的記憶障礙、全面智能減退、個(gè)性改變以及精神行為異常為主要臨床表現(xiàn)。目前臨床診斷AD分為很可能AD和可能AD。雖然越來越多的研究證實(shí)對于癡呆越早進(jìn)行干預(yù)效果越好,但用影像學(xué)方法和實(shí)驗(yàn)室方法來早期診斷阿爾茨海默病沒有取得明顯的進(jìn)展。AD是以記憶功能障礙為主要特征的腦功能逐漸衰退性疾病,輕度認(rèn)知障礙(MCI)則被認(rèn)為是正常老年人向AD進(jìn)展的過渡階段,而情景記憶(episodicmemory,EM)障礙又是AD最早的認(rèn)知損害領(lǐng)域之一。現(xiàn)就情景記憶在阿爾茨海默病早期診斷中的作用作一綜述。1診斷和階段劃分1.1dsm-iii與ad的診斷雖然AD的確診只有做病理檢查才有可能,但臨床上根據(jù)一些國際通用的診斷標(biāo)準(zhǔn),也可做出相應(yīng)的診斷。目前最常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)有:①DSM-IV(美國精神病協(xié)會的精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊,第IV版,1994)。DSM-IV對AD的診斷采用“二步法”,第一步判斷是否存在癡呆癥狀,然后再根據(jù)臨床及輔助檢查結(jié)果做出是否是AD的診斷。②NINCDS-ADRDA工作組診斷標(biāo)準(zhǔn)(美國國立神經(jīng)病、語言交流障礙及卒中-阿爾茨海默病及相關(guān)疾病學(xué)會工作組)。NINCDS-ADRDA診斷標(biāo)準(zhǔn)通過核心證據(jù)+支持證據(jù)的診斷方式,即以情景記憶障礙為核心表現(xiàn),輔以腦結(jié)構(gòu)影像學(xué)異常表現(xiàn)、分子影像學(xué)證據(jù)和生化改變及AD相關(guān)基因的檢測來建立AD的臨床診斷。③1990年世界衛(wèi)生組織提出的疾病國際分類第10版(IDC-10)。④國內(nèi)常常采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)(CCMD-2,1989)是IDC-10與DSM-IV相結(jié)合制定的。1.2臨床前發(fā)生階段隨著對AD中Aβ、T-tau、P-tau認(rèn)識的深入,推動了大量的臨床和實(shí)驗(yàn)研究。在臨床出現(xiàn)極輕微癥狀之前,AD的病理損害就已經(jīng)在患者的腦內(nèi)持續(xù)進(jìn)展。最近,Nature上報(bào)道也指出,在臨床癡呆癥發(fā)生前就已經(jīng)開始出現(xiàn)腦的病理性變化。因此,普遍認(rèn)為在AD臨床癥狀出現(xiàn)之前采取有效措施有助于AD的治療。這提示著,防治AD必須早期干預(yù)。而要做到早期干預(yù),就要對AD做到早期診斷。為此,2007年Dubois和Schehens等在提出新的NINCDS-ADRDA診斷標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)候,明確提出了AD3個(gè)階段的劃分。即:①臨床前期AD(PreclinicalAD),是指個(gè)體從第一次腦損害到第一個(gè)認(rèn)知障礙癥狀的出現(xiàn)這一個(gè)漫長階段。②臨床早期AD(ProdromalAD),指有認(rèn)知損害但沒有嚴(yán)重到癡呆階段的早期階段,通常把這一階段認(rèn)為是aMCI階段。③AD型癡呆(ADdementia),即符合現(xiàn)階段典型的阿爾茨海默病(AD)的診斷。1.3般資料和診斷標(biāo)準(zhǔn)AD3個(gè)階段中AD型癡呆的診斷已如1.1所述。第2階段即臨床早期AD(同aMCI)目前通用的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:①有記憶減退主訴(特別是由家屬或其他知情者證實(shí));②存在客觀記憶損害,表現(xiàn)為“聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗(yàn)”的延遲回憶得分小于或等于4分;③MMSE(簡易精神狀態(tài)量表,Mini-mentalStateExamination)總分大于或等于24分;④日?；顒幽芰o顯著缺損;⑤臨床癡呆量表得分為0.5,且記憶項(xiàng)大于或等于0.5;⑥非癡呆,不符合NINCDS-ADRDA(美國神經(jīng)病學(xué)、語言障礙和卒中-老年性癡呆和相關(guān)疾病學(xué)會)MeKhann等編制的有關(guān)癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn),病因不明。AD的早期診斷是長期困擾我們的難題,而記憶力下降是AD早期必有的臨床表現(xiàn)。輕度認(rèn)知障礙(MCI)是AD的高危人群,記憶障礙是輕度認(rèn)知障礙和阿爾茨海默病早期的核心癥狀,記憶功能的評估是區(qū)分正常老化、MCI和AD的重要依據(jù)。Celsis曾經(jīng)研究指出,情景記憶障礙是記憶障礙最敏感和最早的癥狀,是MCI最突出的神經(jīng)心理學(xué)表現(xiàn),也是早期診斷AD的敏感預(yù)測因子。2景觀記憶的概念和病理分析2.1記憶功能的分類情景記憶又稱為事件記憶,是對個(gè)人親身經(jīng)歷的、發(fā)生在一定時(shí)間和地點(diǎn)的事件(情景)的記憶。它以時(shí)間和空間為坐標(biāo),是人類最高級也是成熟最晚的記憶系統(tǒng)。腦功能影像研究結(jié)果把記憶功能分為4大類:工作記憶、語義記憶、技能學(xué)習(xí)和情景記憶。其中情景記憶進(jìn)一步又可分為編碼、儲存、提取加工3個(gè)部分,這3個(gè)部分都可以用實(shí)驗(yàn)的方法直接進(jìn)行評估。情景記憶的評估設(shè)計(jì)方法常用詞語聯(lián)想記憶、詞語記憶、臉譜-姓名配比記憶、圖片記憶等。2.2其他皮質(zhì)結(jié)構(gòu)情景記憶屬于遠(yuǎn)事記憶范疇,是外顯的陳述性記憶系統(tǒng),是人類最高級、成熟最晚的記憶系統(tǒng),也是受老化影響最大的記憶系統(tǒng)。大量的研究證實(shí)中顳葉(包括海馬、鼻周皮層、海馬旁回、內(nèi)嗅皮層等)和楔前葉、前額葉、扣帶回及顳頂聯(lián)合區(qū)是情景記憶相關(guān)的重要區(qū)域。與情景記憶系統(tǒng)有關(guān)的其他皮層結(jié)構(gòu)包括峽部皮層和Broca區(qū)斜帶的基底前腦、內(nèi)側(cè)隔、海馬前下腳、乳頭體、乳頭體丘腦束、穹隆和丘腦前核。這些結(jié)構(gòu)中任一部分損傷都可能導(dǎo)致特征性的情景記憶障礙。神經(jīng)病理學(xué)研究表明AD的主要病理特征為細(xì)胞外間隙β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積所形成的老年斑(SP)、神經(jīng)元變性、神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)以及膠質(zhì)細(xì)胞活化。疾病早期最先累及中顳葉(包括海馬旁回、內(nèi)嗅皮層、海馬等),而執(zhí)行情景記憶的關(guān)鍵區(qū)域是中顳葉,中顳葉結(jié)構(gòu)尤其是海馬的損傷可以解釋為什么在AD早期階段會出現(xiàn)情節(jié)記憶損害。已經(jīng)有多項(xiàng)研究證實(shí)在對圖片和詞語的編碼、提取過程中AD患者中顳葉激活減低。3檢測景觀記錄的常用索引表3.1短時(shí)記憶與med記憶主要有邏輯記憶量表(LM)、加利福尼亞詞語學(xué)習(xí)量表(CVLT)、韋氏記憶量表(WMS-R)、簡易智能狀態(tài)量表(MMSE)中的短時(shí)記憶與即刻記憶和復(fù)雜圖形量表(CF)。除此之外,臨床癡呆評定量表(CDR)中的詢問知情者有關(guān)記憶問題與詢問患者的記憶問題、句子回憶、擴(kuò)充癡呆量表(ESD)中的背數(shù)、詞語聯(lián)想記憶與辯詞(圖)記憶,阿爾茨海默病評定量表(ADAS)中的單詞回憶測試與單詞辨認(rèn)測試均是比較好的記憶檢測量表。3.2eclizad患者臨床前期ad的質(zhì)量評定Almkvist總結(jié)了1996年之前有關(guān)臨床前期AD(PreclinicalAD)與早期階段(ProdromalAD)AD患者認(rèn)知功能的資料,臨床前期AD即在作出AD臨床診斷前數(shù)年通常出現(xiàn)情景記憶缺損,可由CVLT、WMS-R等評定。3.2.1記憶變量interityindex,bCVLT?-Ⅱ是一個(gè)對言語學(xué)習(xí)和記憶進(jìn)行詳細(xì)評估的量表,是北美最廣泛使用的神經(jīng)心理測驗(yàn)之一。第2版提供了更全面的信息和項(xiàng)目,擴(kuò)大了適用范圍,現(xiàn)已適合16歲至89歲人員。以4種語義類別(如國名類、花朵類),每類4個(gè)名詞(如菊花、美國等)共16個(gè)詞語隨機(jī)呈現(xiàn)為材料,要求測試者聽完后立即回憶,全部詞語重復(fù)學(xué)習(xí)5次,而后給予另外16個(gè)詞語,也要求立即回憶,再自由和以類別為線索回憶學(xué)習(xí)過5次的16個(gè)詞語(“短延遲回憶”),予非言詞測驗(yàn)間隔20min后,對第1組16個(gè)詞語作自由和以類別為線索的回憶(稱為“長延遲回憶”)及再認(rèn)。分析指標(biāo)包括:語義串連、首因和近因效應(yīng)(primacyandrecencyeffects)、5次學(xué)習(xí)重復(fù)詞語數(shù)、插入錯誤和重復(fù)數(shù)、學(xué)習(xí)速率、前攝和倒攝干擾(proactiveandretroactiveinterference)作用、短和長延遲記憶儲存、再認(rèn)鑒別力等。有26個(gè)記憶變量的常模資料。這其中對AD識別敏感的指標(biāo)有:長延遲回憶儲存百分比、5次學(xué)習(xí)的總回憶數(shù)、線索回憶錯誤數(shù)、語義串連程度。CVLT在AD診斷中的作用是可以將AD與嚴(yán)重度匹配的亨廷頓并柯薩可夫綜合癥所導(dǎo)致的認(rèn)知減退區(qū)分開來。3.2.2韋氏記憶評估文及相關(guān)診斷韋氏記憶量表系列是臨床心理評估中被廣泛應(yīng)用的評估工具之一,由美國心理學(xué)家Wechaler于1945年編制。修訂版在7個(gè)分測驗(yàn)的基礎(chǔ)上增加了6個(gè)分測驗(yàn),包括對稱繪圖Ⅰ和Ⅱ、圖形記憶、經(jīng)歷、定向、心智、理解記憶Ⅰ和Ⅱ、數(shù)字廣度、聽覺詞對聯(lián)想學(xué)習(xí)Ⅰ和Ⅱ、視覺再生Ⅰ和Ⅱ及視覺記憶廣度(其中Ⅰ為即刻記憶,Ⅱ?yàn)檠舆t記憶)。修訂版盡管比原版本更能反映各種不同的記憶成分,但依然有很多缺陷,譬如再認(rèn)記憶、線索記憶、內(nèi)隱記憶(啟動效應(yīng)、動作技能學(xué)習(xí)等)以及自傳體記憶等都沒有得到應(yīng)有的評價(jià)。但WMS-R對阿爾茨海默病的早期診斷和鑒別診斷相比較敏感。中國修訂的韋氏記憶量表(WMS-Rc)是由我國湘雅醫(yī)學(xué)院龔耀先教授修訂完成的。增加了3個(gè)分測驗(yàn):記圖、再認(rèn)、觸摸記憶。其記分和解釋方法與wAIS相似,針對我國國情和社會群體,提供了比較全面的臨床記憶的客觀檢查方法。在AD診斷中的作用是有助于鑒別器質(zhì)性和功能性記憶障礙。3.3性考驗(yàn)、詞匯和復(fù)雜試驗(yàn)除了CVLT、WMS-R這2個(gè)測驗(yàn),臨床早期階段認(rèn)知損害評定還有反映視覺空間能力、語言和執(zhí)行功能的相似性測驗(yàn)、詞匯和理解測驗(yàn)、類聚流暢性測驗(yàn)、Rey-Osterrieth復(fù)雜圖形測驗(yàn)、Boston命名測驗(yàn)、連線測驗(yàn)、積木測驗(yàn)、迷宮測驗(yàn)、Wisconsin卡片分類測驗(yàn)和Raven推理測驗(yàn)等。Albert指出,連線測驗(yàn)B的完成時(shí)間、CVLT延遲記憶得分、WMS的圖片即刻回憶是AD認(rèn)知損害最有意義的3個(gè)預(yù)測因子。4景觀設(shè)計(jì)的檢測和生物譜法的測定可以早期診斷ad4.1生物標(biāo)志物的意義AD患者腦中主要的生化和病理改變來源于淀粉樣前體蛋白(APP)細(xì)胞加工和β淀粉樣蛋白(Aβ)代謝、tau蛋白磷酸化、炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)代謝異常等過程。這些過程形成的代謝產(chǎn)物能在腦脊液(CSF)或血液中準(zhǔn)確地反映出來。因此,尋找有意義的生物標(biāo)志物來診斷AD已經(jīng)成為診斷AD的研究熱點(diǎn)。目前研究比較有意義的標(biāo)志物有:腦脊液中Aβ、T-tau、P-tau,血液中的Aβ、ApoE。生物學(xué)標(biāo)志物對于AD的診斷、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)報(bào)、疾病進(jìn)程和療效觀察可能有一定的作用。但是,大量研究顯示,靠單一某個(gè)指標(biāo)的變化來診斷AD仍然缺乏特異性和敏感性。目前的研究傾向于將多個(gè)生物學(xué)指標(biāo)聯(lián)合組成的生物學(xué)標(biāo)志譜進(jìn)行測定,多種研究方法結(jié)合起來檢查,以期找到診斷AD的最佳方法。4.2ad的診斷效度在Alzheimer病(AD)中,情景記憶功能障礙是早期主要的認(rèn)知功能損害之一,并早于其他認(rèn)知功能損害。有關(guān)情景記憶在正常老化與AD上的差異,情景記憶損害作為早期診斷AD的指標(biāo)方面,人們已作了大量研究。目前已基本認(rèn)可將情景記憶的損害作為AD早期的敏感性指標(biāo)。Backman等發(fā)現(xiàn)在患者被診斷為阿爾茨海默病前,其情景記憶缺陷在至少3年內(nèi)相當(dāng)穩(wěn)定,是阿爾茨海默病臨床前期的特征。彭丹濤等根據(jù)不同的記憶模式,結(jié)合上述記憶檢測量表的敏感性、特異性及臨床可行性,組合出一套對AD診斷效度較高的記憶檢測量表。研究結(jié)果顯示,聯(lián)合量表檢測AD患者記憶力下降的敏感性及特異性均很高,對臨床AD患者早期診斷及輕、中度分型有幫