藥物性肝損傷的藥物治療

藥物性肝損傷的藥物治療陽(yáng)谷縣人民醫(yī)院孫普增為避免藥物導(dǎo)致肝臟損害所用名詞不一致，建議采用國(guó)際共識(shí)意見(jiàn)規(guī)定的統(tǒng)一術(shù)語(yǔ)“肝損傷”（liverinjury)。相應(yīng)名詞：藥物性肝損害(DILI)藥物性肝病（DILD）藥物性肝炎（Drug-inducedhepatitis）

一、藥物性肝損傷概述

肝臟是藥物代謝、轉(zhuǎn)化的重要場(chǎng)所，很多藥物在肝臟進(jìn)行氧化、還原、水解、結(jié)合反應(yīng)等一系列代謝，很可能對(duì)肝臟造成損害。

藥物性肝損傷是指在藥物使用過(guò)程中,由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損害或肝臟對(duì)藥物及代謝產(chǎn)物的免疫過(guò)敏反應(yīng)所致的疾病。

藥物肝毒性是臨床用藥過(guò)程中需要重視和監(jiān)測(cè)的問(wèn)題。在已上市應(yīng)用的化學(xué)性或生物性藥物中，有1100種以上具有潛在的肝毒性.很多藥物的賦形劑、中草藥以及保健藥亦有導(dǎo)致肝損傷的可能。其中，急性肝損傷是藥物性肝病最常見(jiàn)的發(fā)病形式，約占報(bào)道病例數(shù)的90%以上，少數(shù)患者可發(fā)生威脅生命的暴發(fā)性或重癥肝功能衰竭，是藥物肝毒性臨床監(jiān)測(cè)和防治的重點(diǎn)，也是我們臨床醫(yī)師執(zhí)業(yè)過(guò)程中可能遇到的職業(yè)風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題。根據(jù)國(guó)內(nèi)多中心大宗病例統(tǒng)計(jì)，近5年來(lái)急性藥物性肝損傷住院病例數(shù)有逐年增加趨勢(shì)。因此，對(duì)藥物性肝損傷有必要給予高度關(guān)注和警惕。藥物性肝損傷約占黃疸住院病人的2%一5%，占所謂“急性肝炎”住院病人的約10%，占暴發(fā)性肝炎患者的12.2%。在老年肝病中可達(dá)20%以上。在歐美國(guó)家約占急性肝功能衰竭的30%一40%。藥物性肝損傷——就在我們身邊。在傳統(tǒng)的觀念中，中草藥無(wú)毒、無(wú)副作用。但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)中草藥引起肝臟損傷已不可忽視，占臨床藥物性肝損傷的4.8%~32.6%。藥物性肝損傷病例中，服用治療皮膚病、骨關(guān)節(jié)病及養(yǎng)發(fā)烏發(fā)中藥的患者多見(jiàn)。目前已知可導(dǎo)致肝損害的藥物種類(lèi):(1)抗感染類(lèi)藥物:大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)和咪唑類(lèi)抗真菌藥有肝毒性。近年來(lái)頭孢菌素、青霉素類(lèi)、喹諾酮類(lèi)抗菌藥物引起肝損害的病例也有報(bào)道。有細(xì)胞性損害和淤膽性損害藥物，如氨芐西林，交沙霉素，頭孢他啶，紅霉素，復(fù)方新諾明，酮康唑。(2)抗腫瘤藥物：抗腫瘤藥物大多經(jīng)肝腎代謝，因此肝臟毒副作用較為常見(jiàn)，幾乎各類(lèi)抗腫瘤藥物均可引起肝臟損害。(3)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物:對(duì)乙酰氨基酚、保泰松、阿司匹林等。(4)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物:氯丙嗪、苯巴比妥、丙戊酸鈉、苯妥英鈉等。(5)降糖藥物:以第一代磺酰脲類(lèi)降糖藥導(dǎo)致肝損害多見(jiàn)，其他類(lèi)型口服降糖藥如雙胍類(lèi)、葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮衍生物類(lèi)較少引起肝臟損害。如：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齊特等。(6)抗甲狀腺類(lèi)藥物:丙基硫氧嘧啶等。(7)維生素及酶類(lèi)藥物:維生素A、煙酸、天門(mén)冬酰胺酶等。(8)性激素類(lèi):甲基睪丸酮、甲孕酮等。(9)心血管類(lèi):鈣拮抗劑、心律平等。(10)中草藥:

單味中藥：有雷公藤、何首烏、斑蝥、蒼耳子、白果、大黃、澤瀉、烏頭堿、雞血藤等。

中成藥：中壯骨關(guān)節(jié)丸、逍遙丸、消銀片、消癬寧、消石丹、天麻丸、首烏片、消咳喘、華佗再造丸、大活絡(luò)丹、小柴胡湯、補(bǔ)腎益壽膠囊、復(fù)方青黛丸、百消丹等。(11)肝病治療藥物:一些治療肝病的抗病毒藥物如干擾素和免疫調(diào)節(jié)劑也可引起藥物性肝炎部分保肝藥物、降酶藥物同樣可以引起藥物性肝炎。（12）反復(fù)使用化學(xué)染發(fā)劑、減肥及美容類(lèi)藥品也可引發(fā)藥物性肝炎。藥物性肝損傷的類(lèi)型急性藥物性肝損傷(90%)肝細(xì)胞性損傷膽汁淤積性肝損傷混合性肝損傷慢性藥物性肝病(10%)慢性肝炎和肝硬化慢性肝內(nèi)膽汁淤積肝血管病變肝臟良性腫瘤和惡性腫瘤急性藥物性肝損傷的定義是指由藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損傷,病程一般在3個(gè)月內(nèi),膽汁淤積型病程較長(zhǎng),可超過(guò)一年.采用國(guó)際共識(shí)意見(jiàn)---肝損傷(liverinjury)定義:ALT(谷丙轉(zhuǎn)氨酶)或結(jié)合膽紅素升高至正常上限2倍以上;或AST(谷草轉(zhuǎn)氨酶)、ALP(堿性磷酸酶)和TB(總膽紅素)同時(shí)升高,其中至少有一項(xiàng)達(dá)正常上限2倍以上.急性肝損傷的分型及診斷標(biāo)準(zhǔn)

肝細(xì)胞性損傷：(ALT明顯升高，常先于TB升高和顯著大于ALP升高)；臨床診斷標(biāo)準(zhǔn):ALT升高大于正常2倍，ALP正常或ALT/ALP升高倍數(shù)比值≥5膽汁淤積性肝損傷：(ALP升高先于ALT，或ALP升高比ALT更明顯）臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：ALP＞正常2倍，ALT正?；駻LT/ALP≤2混合性肝損傷：ALT和ALP同時(shí)升高，其中ALT須＞2倍，ALT/ALP≈2～5.常用保肝退黃藥物膜修復(fù)劑降酶保肝抗炎保肝退黃

腺苷蛋氨酸（思美泰）、UDCA還原性谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、硫普羅寧、VitE、水飛薊素五味子制劑（聯(lián)苯雙酯、五酯片、百賽諾、護(hù)肝片等）甘草甜素類(lèi)（如美能、甘利欣、強(qiáng)力寧等）易善復(fù)（多烯磷脂酰膽堿）茵梔黃、苦黃、門(mén)冬氨酸鉀鎂利膽保肝抗氧化劑保肝治療1、思美泰(丁二磺酸腺苷蛋氨酸)【思美泰性狀】每粒包膜片含500mg腺苷蛋氨酸；每瓶粉劑含500mg腺苷蛋氨酸?！舅济捞┧幚碜饔谩肯佘盏鞍彼崾谴嬖谟谌梭w所有組織和體液中的一種生理活性分子。肝硬化時(shí)肝內(nèi)腺苷蛋氨酸的合成明顯下降，因而削弱了防止膽汁郁積的正常生理過(guò)程。結(jié)果使肝硬化病人飲食中的蛋氨酸血漿清除率降低，并造成其代謝產(chǎn)物，特別是半胱氨酸，谷胱甘肽和?；撬崂枚鹊南陆?。而且這種代謝障礙還造成高蛋氨酸血癥，使發(fā)生肝性腦病的危險(xiǎn)性增加。腺苷蛋氨酸可以克服腺苷蛋氨酸合成酶不足的障礙，腺苷蛋氨酸的抗膽汁郁積作用與其下列作用有關(guān)：⑴促進(jìn)腺苷蛋氨酸-依賴(lài)性質(zhì)膜磷脂的合成(降低膽固醇/磷脂的比例)而恢復(fù)細(xì)胞質(zhì)膜的流動(dòng)性。⑵克服轉(zhuǎn)硫基反應(yīng)障礙，促進(jìn)了內(nèi)源性解毒過(guò)程中硫基的合成?！舅济捞┻m應(yīng)癥】肝硬化前和肝硬化所致肝內(nèi)膽汁郁積，妊娠期肝內(nèi)膽汁郁積【思美泰用法用量】初始治療：使用注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸，每天500-1000mg，肌肉或靜脈注射，共兩周。維持治療：使用丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片，每天1000-2000mg，口服?！舅济捞┎涣挤磻?yīng)】即使長(zhǎng)期大量應(yīng)用尚未見(jiàn)嚴(yán)重副作用。【思美泰禁忌癥】對(duì)本藥過(guò)敏者?！舅济捞┚妗恳?yàn)楸酒分挥性谒嵝云瑒┲胁拍鼙３只钚?，故有些患者服本藥后感燒心和上腹痛。在?duì)本藥特別敏感的個(gè)體，偶可引起晝夜節(jié)律紊亂，睡前服用催眠藥可減輕此癥狀。以上作用均表現(xiàn)輕微，不需中斷治療。對(duì)有血氨增高的肝硬化前及肝硬化病人應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血氨水平?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】本藥可用于妊娠期和哺乳期?！舅济捞┯盟庬氈孔⑸浞蹌╉氃谂R用前用所附溶劑溶解，靜脈注射必須非常緩慢。注射劑不可與堿性液體或含鈣離子的液體混合。藥物變色后不能再繼續(xù)使用?？诜瑒槟c溶性（在十二指腸內(nèi)崩解），必須整片吞服，不得嚼碎。為使本藥更好地吸收和發(fā)揮療效，建議在兩餐之間服用。復(fù)方氨基酸注射液與思美泰存在配伍禁忌思美泰用所附溶劑溶解后為無(wú)色澄明液體，加入5%葡萄糖注射液100ml中稀釋后靜脈滴注?？斓瓮陼r(shí)，注射用復(fù)方甘草酸苷用0.9%氯化鈉注射液適量溶解后加入0.9%氯化鈉注射液100ml中亦為無(wú)色澄明液體，思美泰組液體只剩莫菲試管時(shí)，更換成注射用復(fù)方甘草酸苷組液，當(dāng)注射用復(fù)方甘草酸苷組液到達(dá)莫菲試管與思美泰組液體相遇時(shí)，莫菲試管內(nèi)緩慢出現(xiàn)乳白色混濁,說(shuō)明思美泰與注射用復(fù)方甘草酸苷之間存在配伍禁忌。建議：(1)在配液前應(yīng)詳細(xì)閱讀藥物說(shuō)明書(shū)，了解藥物的配伍禁忌及注意事項(xiàng)。(2)更換另外一袋液體時(shí)，護(hù)士應(yīng)停留幾分鐘，發(fā)現(xiàn)藥液顏色或者性狀變異常時(shí)，立即停止輸液，并更換輸液器。2、易善復(fù)（多烯磷脂酰膽堿）【易善復(fù)性狀】易善復(fù)為不透明硬膠囊，內(nèi)容物為黃色粘稠物，主要成份為多烯磷脂酰膽堿（天然多烯磷脂酰膽堿，帶有大量的不飽和脂肪酸基，主要為亞油酸約占70%、亞麻酸和油酸）?！疽咨茝?fù)藥理作用】當(dāng)患肝臟疾病時(shí)，肝臟的代謝活力受到嚴(yán)重?fù)p傷。多烯磷脂酰膽堿(易善復(fù))可提供高劑量容易吸收利用的高能多烯磷脂酰膽堿，這些多烯磷脂酰膽堿在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與重要的內(nèi)源性磷脂一致。它們主要進(jìn)入肝細(xì)胞，并以完整的分子與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜相結(jié)合，另外，可分泌入膽汁。因此多烯磷脂酰膽堿能使受損的肝功能和酶活力恢復(fù)正常；調(diào)節(jié)肝臟的能量平衡；促進(jìn)肝組織再生；將中性脂肪和膽固醇轉(zhuǎn)化成容易代謝的形式；穩(wěn)定膽汁。【適

應(yīng)

癥】各種類(lèi)型的肝病，如：肝炎，慢性肝炎，肝壞死，肝硬化，肝昏迷（包括前驅(qū)肝昏迷）。脂肪肝（也見(jiàn)于糖尿病人）。膽汁阻塞。中毒。預(yù)防膽結(jié)石復(fù)發(fā)。手術(shù)前后的治療，尤其是肝膽手術(shù)。妊娠中毒，包括嘔吐。銀屑病，神經(jīng)性皮炎，放射綜合征。【用法用量】針劑緩慢靜脈滴注或靜脈注射。成人每日量緩慢注射1-2安瓿，嚴(yán)重病例每日2-4安瓿。每日最大劑量可增加至6-8安瓿。配置靜脈輸液，只可用不含電解質(zhì)的溶液稀釋?zhuān)ㄈ纾?%、10%葡萄糖溶液；5%木糖醇溶液），嚴(yán)禁用電解質(zhì)溶液（生理氯化鈉溶液，林格液等）稀釋。膠囊：餐后用足夠量的液體整粒吞服，不要咀嚼（推薦餐中服用）。開(kāi)始時(shí)每日三次，每次兩粒（456mg）每日服用量最大不能超過(guò)1368mg（6粒膠囊）。一段時(shí)間后劑量可減至每日三次，每次一粒（228mg）維持劑量。膠囊的劑量及用法劑型規(guī)格每粒含228mg多烯磷脂酰膽堿每板12粒，每盒2板，每盒24粒用法：開(kāi)始時(shí)每日三次，每次兩粒(456mg)。每日服用量最大不能超過(guò)1368mg（6粒）一段時(shí)間后，劑量可減至每日三次，每次一粒（228mg）維持劑量注意事項(xiàng)餐后用足夠量的液體整粒吞服不要咀嚼（推薦餐中服用便于消化）易善復(fù)

膠囊注射液的劑量及用法劑型規(guī)格每安瓿5ml，含232.5mg多烯磷脂酰膽堿，每盒5安瓿裝靜脈注射一般每日緩慢靜注1-2安瓿，嚴(yán)重病例每日注射2-4安瓿（一次可同時(shí)注射兩安瓿）只可使用澄清的溶液。不可與其它任何注射液混和注射！靜脈輸注：每天輸注2-4安瓿，劑量可增加至6-8安瓿嚴(yán)禁用電解質(zhì)溶液（生理氯化鈉溶液，林格液等）稀釋?zhuān)∫咨茝?fù)

注射液【不良反應(yīng)】極少數(shù)病人可能對(duì)本品中所含的苯甲醇產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)?！窘伞坑捎诒酒分泻斜郊状?，新生兒和早產(chǎn)兒禁用?！咀⒁馐马?xiàng)】若用其他輸液配置，混合液pH值不得低于7.5，配置好的溶液在輸注過(guò)程中保持澄清，只可使用澄清的溶液！在進(jìn)行靜脈注射或靜脈輸注治療時(shí)，建議盡早口服多烯磷脂酰膽堿膠囊進(jìn)行治療?！緝和盟帯啃律鷥汉驮绠a(chǎn)兒禁用，兒童用量遵醫(yī)囑。易善復(fù)與思美泰存在配伍禁忌

易善復(fù)通用名多烯磷脂酰膽堿注射液。思美泰通用名注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸。對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁郁積患者,常常將兩種藥聯(lián)合使用。輸注易善復(fù)溶液后,更換思美泰溶液輸注,即發(fā)現(xiàn)輸液管內(nèi)有渾濁物,重新更換輸液管繼續(xù)輸注思美泰溶液,無(wú)渾濁現(xiàn)象。輸注易善復(fù)溶液后,間隔輸入其他溶液,再輸注思美泰溶液,輸液管內(nèi)無(wú)渾濁反應(yīng)。易善復(fù)與鹽酸精氨酸存在配伍禁忌肝性腦病患者常聯(lián)合使用這兩種藥物。臨床應(yīng)用時(shí)將易善復(fù)465mg加入10%葡萄糖注射液250ml中靜滴，鹽酸精氨酸注射液20g加入10%葡萄糖注射液250ml中靜滴。當(dāng)輸完易善復(fù)更換鹽酸精氨酸注射液時(shí)，輸液管內(nèi)即出現(xiàn)黃色渾濁，重新更換輸液管后液體透明澄清。建議：臨床上聯(lián)合使用這兩種藥物時(shí)，應(yīng)在兩種液體之間用10%葡萄糖注射液或5%葡萄糖注射液沖管，或者是在兩種藥物之間間隔其他藥物輸注（應(yīng)注意避免電解質(zhì)注射液與易善復(fù)發(fā)生配伍禁忌反應(yīng)）。易善復(fù)和凱西萊（硫普羅寧）存在配伍禁忌易善復(fù)，通用名為多烯磷脂酰膽堿。適用于各種類(lèi)型的肝病。凱西萊，通用名為普羅寧，是一種新型含巰基類(lèi)化合物，可改善肝細(xì)胞功能對(duì)抗各類(lèi)肝損傷負(fù)效應(yīng)。在臨床工作中發(fā)現(xiàn)兩者連續(xù)滴注會(huì)發(fā)生配伍反應(yīng)，出現(xiàn)白色渾濁并有絮狀物。3、還原型谷胱甘肽【藥理作用】還原型谷胱甘肽（GSH）是人類(lèi)細(xì)胞質(zhì)中自然合成的一種肽，廣泛分布于機(jī)體各器官內(nèi)，它是甘油醛磷酸脫氫酶的輔基，又是乙二醛酶及丙糖脫氫酶的輔酶，參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝。本品能保護(hù)肝臟的合成，有解毒、滅活激素等功能，并促進(jìn)膽酸代謝，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性維生素（A、D、E、K）?！具m

應(yīng)

癥】1）

肝損傷：病毒性肝病、藥物性肝病、中毒性肝損傷、脂肪肝、肝硬化等;2）

腎損傷：急性藥物性腎損傷、尿毒癥;3）

化放療保護(hù);4）

糖尿?。翰l(fā)癥、神經(jīng)病變;5）缺血缺氧性腦??；各種低氧血癥?！居梅ㄓ昧俊?.給藥途徑：①靜脈注射：將之溶解于注射用水后，加入100ml、250～500ml生理鹽水或5%葡萄糖注射液中靜脈滴注。②肌內(nèi)注射給藥：將之溶解于注射用水后肌內(nèi)注射。2.用量：①化療患者：給化療藥物前15分鐘內(nèi)將1.5g/m2本品溶解于100ml生理鹽水中，于15分鐘內(nèi)靜脈輸注，第2～5天每天肌注本品600mg。使用環(huán)磷酰胺（CTX）時(shí)，為預(yù)防泌尿系統(tǒng)損害，建議在CTX注射完后立即靜脈注射本品，于15分鐘內(nèi)輸注完畢；用順氯銨鉑化療時(shí)，建議本品的用量不宜超過(guò)35mg／mg順氯銨鉑，以免影響化療效果。②肝臟疾?。杭?nèi)注射或靜脈滴注。輕癥：每日1～2次，每次0.3g肌注或經(jīng)靜脈滴注。重癥：每日1～2次，每次0.6g肌注或經(jīng)靜脈滴注。靜脈滴注：無(wú)菌凍干粉針以250～500ml

5%葡萄糖注射液或生理鹽水溶解稀釋后使用，滴注時(shí)間為1～2小時(shí)。肌內(nèi)注射：加4毫升注射用水溶解后使用。③其他疾病：如低氧血癥，可將1.5g/m2

本品溶解于

100ml生理鹽水中靜脈輸注，病情好轉(zhuǎn)后每天肌內(nèi)注射300～600mg維持。3．療程：肝臟疾病一般30天為一療程，其他情況根據(jù)病情決定。【注意事項(xiàng)】1.如在用藥過(guò)程中出現(xiàn)出疹，面色蒼白，血壓下降，脈博異常等癥狀，應(yīng)立即停藥。2.溶解后的溶液立即使用，剩余的藥液不能再用。3.肌內(nèi)注射僅限于需要此途徑給藥時(shí)使用，并應(yīng)避免同一部位反復(fù)注射。凱西萊(硫普羅寧)【規(guī)格包裝】片劑：0.1g/片，12片/盒、針劑:0.1g/支,6支/盒。【藥理作用】1、對(duì)肝臟組織、細(xì)胞的保護(hù)作用：①對(duì)多類(lèi)型肝損的修復(fù)作用硫普羅寧能夠防止四氯化碳、乙硫氨酸、毒蕈粉及撲熱息痛對(duì)肝臟的損害，并可預(yù)防由于四氯化碳而導(dǎo)致的肝壞死。硫普羅寧可加快乙醇和乙醛的降解、排泄，防止甘油三酯的堆積，對(duì)酒精性肝損傷有顯著修復(fù)作用。②保護(hù)肝線粒體結(jié)構(gòu)，改善肝功能硫普羅寧可使肝細(xì)胞線粒體中的ATPase活性降低，ATP含量升高，電子傳遞功能恢復(fù)正常，從而改善肝細(xì)胞功能，對(duì)抗各類(lèi)肝損傷負(fù)效應(yīng)。③促進(jìn)肝細(xì)胞再生作用實(shí)驗(yàn)證明硫普羅寧可促進(jìn)肝細(xì)胞再生，表現(xiàn)為乳酸脫氫酶活性、蘋(píng)果酸酶活性、DNA含量及肝總蛋白含量均升高。④清除自由基硫普羅寧含有巰基，能與自由基可逆性結(jié)合成二硫化物，作為一種自由基清除劑。此外硫普羅寧還可激活銅、鋅、-SOD酶以增強(qiáng)其清除自由基的作用。2、對(duì)重金屬和藥物的解毒作用：實(shí)驗(yàn)證明硫普羅寧可促進(jìn)重金屬Hg、Pb從膽汁、尿、糞便中排出，降低其肝、腎蓄積量，保護(hù)肝功能和多種物質(zhì)代謝酶。大鼠ip300mg/kg硫普羅寧，可加快催眠時(shí)間，并可預(yù)防性的降低氯化汞、亞砷酸鈉、銅鹽、氯化鉀的致死率。3、防治放、化療引起的外周血白細(xì)胞減少：硫普羅寧對(duì)于因化療或放療引起的白細(xì)胞減少的保護(hù)主要也是通過(guò)提供巰基而發(fā)揮其解毒和組織細(xì)胞保護(hù)作用的。4、防治早老性白內(nèi)障：硫普羅寧對(duì)于老年性早期白內(nèi)障及有玻璃體混濁的患者有較好的療效，系通過(guò)抑制造成白內(nèi)障的生化素的應(yīng)激反應(yīng)，抑制晶體蛋白的凝聚。治療后，在裂隙燈顯微鏡下，可觀察到晶狀體渾濁的明顯改善。5、其他：硫普羅寧尚有減少組織胺的滲出，降低血管通透性的作用，故可用于蕁麻疹、皮炎、濕疹、痤