中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的研究進展

中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的研究進展

許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病進展緩慢，這是一種不清楚的疾病，其病因和發(fā)病機制尚不清楚。其病理特點為具有特定功能的神經(jīng)核團發(fā)生萎縮和神經(jīng)元丟失。這種神經(jīng)元的丟失通常伴有星形膠質細胞增生、神經(jīng)膠質過多癥以及特定的神經(jīng)病理標記,如帕金森病的路易小體(Lewybody)。臨床上,對于這類疾病尚無有效控制病程進展的措施,患者最終將喪失生活能力甚至死亡。目前,隨著社會的進步、老年人口的比例和數(shù)量不斷增加,這類疾病已經(jīng)成為影響我國人口健康水平和生活質量的重大社會問題。據(jù)此,本文對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的12種退行性疾病的臨床、病理表現(xiàn)、可能的發(fā)病機制以及相關研究進展作如下概述。1ad的發(fā)病機制AD的發(fā)病率在12種退行性疾病中位居首位,是一種漸進性的神經(jīng)退行性疾病,為老年性癡呆中最常見的病因。臨床表現(xiàn)為:進行性認知功能下降,記憶和日常生活能力的喪失;晚期患者甚至不能識別家庭成員。病變最易累及的區(qū)域是與高級認知功能相關的腦區(qū),特別是新皮層和海馬。腦組織病理檢查可見到大腦前葉、顳葉和頂葉部位組織萎縮;顯微鏡下,大腦皮層內有大量神經(jīng)纖維纏繞的斑塊,其核心為淀粉樣物質,主要為Aβ小分子蛋白肽(APP產物),周圍有活化的星形膠質細胞和小膠質細胞。這些特征性病理改變包括:細胞外淀粉樣蛋白沉積(senileplaques,SP;俗稱老年斑)、細胞內神經(jīng)纖維纏結(neurofibrillarytangles,NFTs)、相關腦區(qū)(基底前腦、海馬和新皮層等)內神經(jīng)突觸和錐體神經(jīng)元消失等。NFTs的聚集主要是由于微管Tau蛋白異常高度磷酸化;SP的淀粉樣沉積物主要成份是β-淀粉樣肽(Aβ),由淀粉樣前體蛋白(APP)分解而來,被認為在AD的發(fā)病機制中起著十分重要的作用。近年來很多研究都集中在α、β和γ分泌酶對APP的作用和對Aβ生成的影響,以及家族性AD(FAD)和散發(fā)性AD(SAD)的發(fā)病原因等方面。AD的確切病因和發(fā)病機制目前仍不清楚,但存在多種假說。如①膽堿能假說:AD的特征性病理改變主要包括基底前腦膽堿能神經(jīng)損傷和相關腦區(qū)神經(jīng)元及突觸丟失、Aβ沉積和Tau蛋白異常磷酸化等。大量的研究提示三者之間是密切相關的,但目前還不清楚導致AD病理變化的首發(fā)因素。中樞膽堿能系統(tǒng)損傷可導致易損區(qū)內Aβ大量產生以及Tau蛋白過度磷酸化,從而引起AD,故認為中樞膽堿能系統(tǒng)損傷為致病因素。②基因突變:約有90%~95%的AD為散發(fā)性(SAD),5%~10%為家族性(FAD),但AD的發(fā)病與基因突變有著密切關系。FAD是一種常染色體顯性遺傳疾病,目前已知有3種突變基因可引發(fā)AD,即APP、PS1和PS2,若其基因發(fā)生異常突變都可引起APP的代謝紊亂,造成Aβ特別是Aβ42生成的增加,從而引發(fā)AD的病理過程。③Tau蛋白:關于Tau蛋白與AD發(fā)病機制的研究目前也是熱點之一。Tau蛋白是一種微管相關蛋白,主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元突觸內,Tau基因定位于染色體17q21。在正常腦組織中每分子Tau蛋白可含2~3個磷酸基,而在AD時,其腦組織中的Tau蛋白異常磷酸化,每分子Tau蛋白可含5~9個磷酸基。高度磷酸化后的Tau蛋白與微管蛋白的結合只有正常Tau蛋白的10%,減弱了Tau蛋白對微管的穩(wěn)定,造成神經(jīng)纖維退化及功能喪失,形成雙股螺旋神經(jīng)絲(PHFs)和NFTs,從而誘發(fā)AD。④載脂蛋白:載脂蛋白ApoEε4是遲發(fā)性AD家族和SAD的遺傳危險因子之一,目前ApoE在AD疾病中的致病機制還不十分清楚,可能有兩種機制使ApoE促進Aβ的沉淀。細胞內通道:當ApoE進入神經(jīng)元和溶酶體后,可使Aβ及被誘導的APP衍生物片段產生聚集,導致神經(jīng)細胞死亡和產生Aβ沉積;細胞外通道:在正常情況下ApoE包括其他載脂蛋白能與可溶性的Aβ結合,并對可溶性Aβ進行清除。但在異常情況時,可溶性Aβ與ApoE結合后的復合物能與不溶性的Aβ42進行再結合,從而產生Aβ沉淀,造成SP斑塊增大,從而引起AD的發(fā)生。2pbp基因及pb-pcr擴增體pdPD是繼AD之后的第二大中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,中晚年發(fā)病,病因尚不明確,且大多為散發(fā)病例。PD的主要臨床表現(xiàn)為運動障礙,如倉促步態(tài)、四肢齒輪樣僵直、意向性運動減少、靜止性震顫、動作遲緩,并伴有智力減退,嚴重時可出現(xiàn)精神錯亂。主要病變核團為黑質、藍斑、背核和無名質(substantiainnominata)。主要病理學基礎是選擇性中腦黑質紋狀體多巴胺能神經(jīng)元喪失,紋狀體多巴胺含量顯著減少以及黑質、藍斑存在Lewy小體。雖然只有約5%的家族性PD患者跟基因有關,但近年大量研究集中在PD的可能發(fā)病基因上,①α-synuclein(突觸核素)基因:為常染色體顯性遺傳,位于染色體4q21-23。α-synuclein基因突變體有兩種:在位于209位的G堿基可突變?yōu)锳,即G209A,多存在于具有典型PD臨床病理癥狀的意大利、美國家族性PD,此時α-synuclein基因與氧化損傷多巴胺能神經(jīng)元有關。第二種突變體為位于88位的C堿基突變?yōu)镚,即C88G,主要存在于德國家族性PD。②Parkin基因:主要位于染色體6q25.2-27上,為常染色體隱性遺傳。目前有70余種Parkin基因突變體,其主要與早發(fā)型家族性PD有關,約有50%見于染色體隱性遺傳的少年型PD。該類型PD臨床上發(fā)病多在20歲左右,有典型的肌張力異常,但沒有癡呆。在病理方面,黑質等核團部位并沒有嚴重的神經(jīng)元損失和典型的Lewy小體。這提示該型的發(fā)病機制有異于其他類型的PD。Parkin蛋白由465個氨基酸組成,作為一種泛素連接酶參與蛋白降解的過程。Parkin突變后引起黑質和紋狀體的E3泛素連接酶的作用喪失,導致它的作用底物,如α-synuclein大量聚集,從而致病。③UCH-L1基因:泛素C-末端水解酶L1基因(ubiquitincarboxy-terminalhydrolaseL1,UCH-L1)位于4號染色體,也是蛋白泛素化降解過程中的酶。當發(fā)生突變后,其C-末端清除氨基酸的作用喪失一半,故被認為是在神經(jīng)元中起損傷修復的作用。④其他:如PINK基因和DJ-1基因、NR4A2都被認為與PD有關。散發(fā)性PD是遺傳易感性和環(huán)境因素共同作用的多因素疾病,①有研究表明,部分與解毒有關的酶基因遺傳多態(tài)性與PD發(fā)病有關。有報道,帶有細胞色素P45O2D6L型基因突變的個體,患PD的危險性要比其他人高2~3倍;帶有谷胱甘肽轉移酶u基因突變者危險性提高到14倍。提示,PD遺傳易感性的實質是體內解毒功能的多態(tài)性。②由于MPTP(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine)代謝終產物MPP+可特異性地抑制線粒體呼吸鏈復合酶,最終導致黑質多巴胺能神經(jīng)元死亡。因此,編碼呼吸鏈復合酶的線粒體DNA缺陷也有可能為PD的易感因素。同時,這一過程也與自由基的產生有關。目前遺傳因素在散發(fā)性PD中的作用并不完全清楚,但它與環(huán)境因素相互作用的分子機制是目前研究熱點。此外,還有研究表明,PD和炎癥免疫激活有關,如腦外傷、腦病毒感染、細菌感染等。3als的發(fā)病機制又稱LouGehrig病,是一種慢性自主運動神經(jīng)元退行性疾病。其臨床癥狀及病理變化以選擇性破壞大腦皮層、腦干、脊髓控制運動和呼吸的運動神經(jīng)元為特征,主要為脊髓前角運動神經(jīng)元的丟失,可涉及顱神經(jīng)運動核團和Betz細胞。前角運動神經(jīng)元的丟失導致肌肉萎縮和脊髓星形膠質細胞增生;上運動神經(jīng)元的丟失,導致脊髓側索的退行性變和神經(jīng)膠質過多癥。臨床上主要表現(xiàn)為肌肉萎縮伴有極度虛弱,嚴重時可出現(xiàn)延髓抑制癥狀。延髓抑制癥狀的出現(xiàn)可大大縮短患者的壽命,最終由于吞咽困難和呼吸衰竭而死亡。90%~95%的ALS病例為散發(fā),5%~10%為家族遺傳,但二者的臨床表現(xiàn)很相似,幾乎難以鑒別。ALS患者發(fā)病一般在50~60歲,確診后的平均存活期為2~5年。1993年發(fā)現(xiàn)第一個與家族遺傳ALS相關的基因,該基因定位于染色體21q22.1,編碼銅鋅超氧化物歧化酶Ⅰ(copper/zincsuperoxidedismutase-1,SOD1)。SOD1基因可在多個位點發(fā)生突變,并可伴常染色體顯性遺傳,從而導致家族遺傳性ALS患者發(fā)病。目前的研究認為,ALS的可能發(fā)病機制有①運動神經(jīng)元異常:運動神經(jīng)元與其支配位點是一對一聯(lián)系,這種聯(lián)系的紊亂可能導致ALS;②骨架蛋白異常:運動神經(jīng)元有長的軸突,需要大量的骨架蛋白來維持其形狀。當骨架蛋白不能正確組裝,則可導致運動神經(jīng)元軸突異?；蛘吖羌艿鞍椎亩逊e,從而引發(fā)ALS典型癥狀;③軸突運輸破壞:運動神經(jīng)元胞體內合成的許多重要物質,如神經(jīng)遞質,需沿軸突運輸?shù)捷S突末梢,這種長距離的運輸容易受到破壞,進而導致疾病發(fā)生。最近在人體以及SOD1轉基因小鼠模型上的研究表明,軸突運輸破壞在ALS病中起著非常重要的作用;④谷氨酸介導的興奮性毒性:谷氨酸是介導跨突觸傳遞的興奮性遞質,突觸部位過多谷氨酸則會導致運動神經(jīng)元異常高頻率的電發(fā)放,靶位點過度興奮。運動神經(jīng)元突觸部位的谷氨酸清除,依賴其周圍的星形膠質細胞及其周圍神經(jīng)元的谷氨酸轉運體。ALS中,谷氨酸轉運體耗竭,突觸部位谷氨酸濃度升高,靶位點過度興奮,最終導致發(fā)病;⑤鈣毒性:運動神經(jīng)元的異常高頻率發(fā)放導致胞內鈣濃度升高,可能破壞細胞骨架蛋白,改變細胞內代謝活動;⑥線粒體損傷:運動神經(jīng)元含有大量的線粒體,在ALS中發(fā)現(xiàn)線粒體異常。SOD1小鼠線粒體內膜聚集大量SOD1蛋白,ALS發(fā)病過程中,線粒體外膜破壞,釋放細胞色素C,啟動細胞程序化死亡。⑦氧化性損傷:自1993年發(fā)現(xiàn)SOD1基因與ALS相關以來,對SOD1基因及其功能進行了廣泛的研究。但最近在SOD1突變小鼠中的研究表明,SOD1突變并不改變SOD1蛋白的抗氧化特性,而是賦予其新的功能,其可能是導致ALS的因素。⑧血管內皮生長因子(VEGF):過去人們一致認為VEGF與運動神經(jīng)元疾病無關,近年來驚人地發(fā)現(xiàn)VEGF是ALS的潛在誘導因子。盡管VEGF誘導ALS的機制還不清楚,初步的研究表明,擁有VEGF基因3種變異之一的人,ALS發(fā)病率提高了1.8倍。研究證明應用基因治療,當提高VEGF水平時,則增加了SOD1,小鼠的存活率上升。傳統(tǒng)研究ALS都著眼于運動神經(jīng)元本身,而研究人員最近發(fā)現(xiàn),運動神經(jīng)元周圍的星形膠質細胞和小膠質細胞都受到ALS的影響。神經(jīng)元與非神經(jīng)元之間的作用可能是ALS治療的靶位點。4htt與運動為一種常染色體顯性遺傳病,一般在20~50歲發(fā)病,平均病程15年。臨床癥狀為舞蹈病樣運動、性格改變或精神病樣行為。該病的遺傳基因HD位于染色體4p16.3,稱為IT15基因,全長210kb,含有67個外顯子。IT15開放閱讀框架的5’端有一個編碼谷氨酰胺的三核苷酸多態(tài)重復序列[(CAG)n]。健康人有9~35個(CAG)n重復序列,而在患病的個體中,(CAG)n序列達到36~121個,(CAG)n重復序列次數(shù)越多則患者的發(fā)病年齡就越早。HD編碼蛋白為Htt(huntingtin),含3144個氨基酸,分子量為348ku,廣泛分布于神經(jīng)元以及神經(jīng)系統(tǒng)以外的組織。HD發(fā)病時,Htt的N末端谷氨酰胺增多,導致Htt不正常折疊,這種突變的Htt可與很多蛋白相互作用,在腦內多棘突神經(jīng)元中尤為明顯。突變Htt可被蛋白酶切為兩段,富含谷氨酰胺序列的部分進入細胞核,聚合沉積成塊,但其在HD發(fā)病中的作用機制尚不清楚。HD病理上表現(xiàn)為尾核和殼核內嚴重的神經(jīng)細胞萎縮,紋狀體星形膠質細胞增生以及神經(jīng)元丟失。神經(jīng)元選擇性丟失發(fā)生在含有GABA/腦啡肽,以及GABA/P物質的中型多棘突神經(jīng)元中。大腦皮層內主要是第三層的錐體神經(jīng)元丟失,丘腦、下丘腦以及黑質網(wǎng)狀部也有神經(jīng)元丟失,神經(jīng)元丟失的機制尚不清楚。目前關于HD的可能發(fā)病機制:①Htt聚合體和包涵體:當胞質內Htt濃度過高時,Htt聚合體就容易形成,Htt氨基末端的谷氨酰胺序列越長越易產生聚合體。Htt聚合體和核內包涵體已成為HD中一種標志性的神經(jīng)組織學特征。聚合體和包涵體在神經(jīng)細胞死亡中的作用不十分清楚,一般認為聚合的蛋白對細胞功能有損害。②Htt對基因表達的影響:在HD患者腦內,某些神經(jīng)遞質受體在神經(jīng)元死亡之前即有明顯下降,提示Htt突變后可引起某些基因表達的失調,從而影響神經(jīng)元的正常功能。腺苷A2,多巴胺D1、D2,膽堿能受體,以及與G蛋白偶聯(lián)的谷氨酸受體(mGluR1,R2和R3)在疾病早期就明顯降低。③Htt的清除:HD的病理變化與突變Htt在細胞內的過度蓄積有關,及時有效地清除Htt是防止突變Htt細胞毒性的有效途徑。Htt的完全降解依賴于其他蛋白酶,突變的Htt有抑制蛋白酶體的功能,從而導致Htt在細胞內蓄積,并形成聚合體和包涵體。Htt在細胞內蓄積能激活自噬體/溶酶體(autophagy/lysosome),自噬作用參與降解Htt,有利于防止Htt的蓄積。但自噬作用過度活躍可損傷細胞器,如造成線粒體功能障礙,從而對細胞有害。自噬作用也是細胞程序死亡的一種形式,參與調節(jié)細胞的死亡和生存。過度激活自噬體可能參與舞蹈病的致病過程。然而,目前HD病的真正致病機制還不清楚,主要問題是突變Htt的基因產物在所有器官表達,但僅在特定部位造成神經(jīng)元受害;突變Htt與生俱有,但臨床癥狀通常在數(shù)十年后才出現(xiàn)。5其他類型精神疾病這類癡呆伴有l(wèi)ewy體的患者約占老年性癡呆病例的20%,是除AD外老年性癡呆的第二常見原因,一般發(fā)病在70~80歲之間。臨床表現(xiàn)為病程早期突出的注意力障礙及計算力與視覺空間障礙。與其他類型癡呆不同,DLB還出現(xiàn)持續(xù)性幻視、波動性認知功能障礙及自發(fā)的帕金森樣運動表現(xiàn),其震顫麻痹癥狀以肌強直和動作遲緩為主,無靜止性震顫、間歇式意識喪失、昏厥、睡眠障礙和無法解釋的精神錯亂。Lewy體的組成包括神經(jīng)纖維蛋白中間產物、α-突觸核素、泛素和相關蛋白酶。該病有一定的遺傳傾向,約60%患者有記憶障礙家族史,但至今未明其致病基因,也沒有發(fā)現(xiàn)特異性的遺傳標志物。AD的標志物載脂蛋白E4和PD標志物異喹胍-4-羥化酶(CYP2D6B)在DLB患者中的表達頻率增加,故推斷DLB與AD及PD間存在某種重疊關系。6腦神經(jīng)損傷及神經(jīng)元喪失相關并發(fā)癥的研究此病引起癡呆并不常見,但它的臨床表現(xiàn)與AD相似。90%的病例為散發(fā),10%具有家族遺傳史。Pick患者的大腦“刀樣”萎縮表現(xiàn)為葉性,主要涉及大腦前葉和顳葉。顯微鏡下,皮層神經(jīng)元丟失伴有神經(jīng)膠質細胞過多癥。典型病理特征是有Pick小體,Pick小體為存在于大腦皮層內,高度銀染的胞質內含體,內含體中央為部分降解的(泛素化的)Tau蛋白類似物。7mid的病理表現(xiàn)引起的癡呆癥狀與AD類似,但沒有AD的特征性病理改變。多見于60~75歲,常是多次小的腦缺血所引起。MID的病理表現(xiàn)為,大腦皮層內的多發(fā)缺血性損傷,這種過度損傷可引起臨床上的癡呆癥狀。大多數(shù)MID患者有突發(fā)的認知障礙并伴有智力喪失。8fld與pick病的關系又稱顳前葉性癡呆或非特異性前葉癡呆。發(fā)病年齡一般為60歲,90%為散發(fā)病例,其余為家族遺傳性病例。一般病理改變與Pick病相似。FLD的病程緩慢,但發(fā)病兇險。早期的臨床表現(xiàn)為性格改變、漸進性失語、淡漠,最后可發(fā)展為緘默癥。9張力的運動:臨床組織性的運動不能,肌陣肌、肌陣肌,癡該病比較罕見,并經(jīng)常被誤診為帕金森病,臨床上以不對稱的隨意運動不能,上肢肌張力僵硬障礙,運動不能,肌陣攣,癡呆為特點。病理上常表現(xiàn)為大腦前葉和頂葉的萎縮,神經(jīng)元缺失,神經(jīng)膠質細胞過多,出現(xiàn)星型膠質細胞片為特征。10異常的臨床表現(xiàn)和病理表現(xiàn)平均發(fā)病年齡為54歲,臨床表現(xiàn)與PD類似。MSA主要有三方面癥狀:震顫性麻痹常常是僵硬性運動不能,類似于PSP,靜息性震顫可能發(fā)生但不是主要特征;常常出現(xiàn)姿勢不穩(wěn);MSA的小腦癥狀主要是指鼻實驗障礙,共濟失調性步態(tài),意向性震顫和眼球震顫;MSA的自主神經(jīng)功能障礙主要表現(xiàn)為無力,體位性低血壓伴暈厥,大小便失禁。該病發(fā)展迅速。病理上常見神經(jīng)元的丟失和膠質細胞增多,多見于下橄欖、腦橋、小腦、黑質、藍斑、紋狀體、脊髓中間外側柱。顯微鏡下,膠質細胞的胞質內含物為其特有的病理改變。11運動核透視障礙漸進性的喪失神經(jīng)元導致運動減慢,如走路、吞咽、講話、眼球運動等功能控制弱化,患者最終會依靠輪椅或臥床。臨床上常是走路平衡失調為首發(fā)癥狀,還有上運動核注視障礙(supranucleargazepalsy),伴有僵直及與AD類似的癡呆,有些患者有情緒改變,如易怒、伴智力減退健忘、冷漠、注意力不集中等。PSP的病因并不清楚,目前認為部分和遺傳有關,病理上有些患者神經(jīng)細胞中可有tau蛋白的沉積,其沉積可導致細胞的死亡,其他環(huán)境因素和食品中的一些化學物質也有可能導致腦