新修訂紫杉醇說(shuō)明書(shū)

新修訂紫杉醇說(shuō)明書(shū)一、增加黑框警告本品應(yīng)在專(zhuān)業(yè)使用細(xì)胞毒化療藥物的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行，并在有經(jīng)驗(yàn)的腫瘤專(zhuān)科醫(yī)生指導(dǎo)下使用。對(duì)聚氧乙烯蓖麻油過(guò)敏者、白細(xì)胞低于1.5X109/L嚴(yán)重骨髓抑制者、懷孕和哺乳婦女禁用。二、【適應(yīng)癥】進(jìn)展期卵巢癌的一線和后繼治療。淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌患者在含阿霉素標(biāo)準(zhǔn)方案聯(lián)合化療后的輔助治療。轉(zhuǎn)移性乳腺癌聯(lián)合化療失敗或者輔助化療6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌患者。非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。艾滋?。ˋIDS）相關(guān)性卡波氏肉瘤（Kaposi’ssarcoma）的二線治療。三、【用法用量】注意：不提倡將未經(jīng)稀釋的濃縮藥液接觸用于配制滴注溶液的增塑聚氯乙烯（PVC）器皿。為減少患者接觸到可能由聚氯乙烯的滴注袋或其他裝置釋出的DEHP塑料物質(zhì)[二2－乙基已基）鄰苯二甲酸脂，di－(2－ethylhexy)phthalate)],稀釋后溶液應(yīng)貯藏在玻璃瓶、聚丙烯瓶或（聚丙烯、聚烯烴類(lèi)）塑料袋，滴注時(shí)采用聚乙烯襯里的給藥設(shè)備。為了防止發(fā)生嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，接受本品治療的所有患者應(yīng)事先進(jìn)行預(yù)防用藥，通常在用本品治療之前12及6小時(shí)左右給予地塞米松20mg口服，或在用本品用本品之前30～60分鐘靜注，以及在注射本品之前30～60分鐘給予靜脈滴注西咪替?。?00mg）或雷尼替?。?0mg）。對(duì)卵巢癌患者，推薦使用下列療法：1.對(duì)于未治療過(guò)的卵巢癌患者，推薦選擇使用下列療法，每3周1次。在選擇合適的療法前，應(yīng)考慮其不同的毒性：順鉑75mg/m2。方案還不清楚。推薦治療方案為：靜脈滴注135mg/m2或者175mg/m2,每3周滴注1對(duì)乳腺癌患者，推薦使用下列療法：1.對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌的輔助治療方案是：劑量為175mg/m2，靜脈滴注大于用的是阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺化療4個(gè)療程。2.對(duì)初始化療失敗的轉(zhuǎn)移性疾病或者輔助化療6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者的有對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者推薦方案為：175mg/m2,靜脈滴注，滴注時(shí)間大于3小時(shí)。每3周1對(duì)艾滋病相關(guān)性卡波氏肉瘤，推薦的治療方案為：滴注，滴注時(shí)間大于3小時(shí)（劑量強(qiáng)度為45～50mg/m2/week），每2周1次。在臨床研究中，每3周1次靜脈給予135mg/m2，滴注時(shí)間大于3小時(shí)的毒性比后者更大。另外，所有體能狀態(tài)較差的患者，使用了后一方案（每?jī)芍莒o脈給予鑒于進(jìn)展期的HIV患者均有免疫抑制，對(duì)這些患者推薦使用改良方案：1.減少三種預(yù)防用藥中的地塞米松的劑量，用量為口服10mg（而不是20mg2.只有當(dāng)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)至少為1000個(gè)/mm3時(shí)，才可首次或者再次使用本品3.對(duì)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥（中性粒細(xì)胞小于500個(gè)/mm3持續(xù)一周或更長(zhǎng)）的患者，在后面的療程中紫杉醇的劑量減少20%;4.臨床需要時(shí)使用G-CSF。對(duì)實(shí)體瘤患者的治療（卵巢、乳腺和非小細(xì)胞肺癌），只有當(dāng)中性粒細(xì)胞至少后續(xù)的中性粒細(xì)胞數(shù)低于1000個(gè)/mm3的AIDS相關(guān)性卡波氏肉瘤患者不能使用本品。在本品治療過(guò)程中出現(xiàn)了嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥（中性粒細(xì)胞小于500個(gè)/mm3持續(xù)一周或者更長(zhǎng)時(shí)間）或者嚴(yán)重外周神經(jīng)疾病的患者，在隨后的治療中紫杉醇的劑量應(yīng)減少20%。神經(jīng)毒性和嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率隨使用劑量的肝功能受損患者發(fā)生毒性的危險(xiǎn)性可能會(huì)升高，特別是發(fā)生Ⅲ~Ⅳ級(jí)骨髓抑制的危險(xiǎn)性。對(duì)3小時(shí)輸注和24小時(shí)輸注，第一療程推薦的劑量調(diào)整方法參見(jiàn)表1，在以后的療程中是否要進(jìn)一步減量，應(yīng)根據(jù)個(gè)體的耐受性判斷。要密切監(jiān)測(cè)患者是否發(fā)生了深度骨髓抑制。表1：根據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)肝功能受損患者提出的給藥劑量建議a肝功能受損程度轉(zhuǎn)氨酶水平膽紅素水平b推薦的紫杉醇劑量轉(zhuǎn)氨酶水平膽紅素水平b24小時(shí)輸注<2×ULN≤1.5mg/dL2-<10×ULN≤1.5mg/dL<10×ULN1.6-7.5mg/dL50mg/m2或>7.5mg/dL不宜使用<10×ULN≤1.25×ULN<10×<10×ULN1.26-2.0×ULN<10×ULN2.01-5.0×ULN90mg/m2或>5.0×ULN不宜使用a上述推薦的劑量是基于無(wú)肝功能損傷的患者的劑量（135mg/m2,滴注時(shí)間大于24小時(shí)或175mg/m2,滴注時(shí)間大于3小時(shí)）；對(duì)其他劑量調(diào)整的治療方案沒(méi)有臨床數(shù)據(jù)（如艾滋病相關(guān)性卡波氏肉瘤）。b3小時(shí)輸注和24小時(shí)輸注的膽紅素水平標(biāo)準(zhǔn)有差異，這是由于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)c這是對(duì)第1個(gè)療程的劑量建議；在以后的療程中是否要進(jìn)一步減量，應(yīng)根據(jù)個(gè)體的耐受性判斷。本品在滴注前必須加以稀釋。應(yīng)該將本品稀釋于0.9%氯化鈉注射液，或于5%葡萄糖注射液，或于5%葡萄糖加0.9%氯化鈉注射液或于5%葡萄糖林格氏液中，加至最后濃度為0.3～1.2mg/mL。本品溶液的理化性質(zhì)在環(huán)境溫度（約25℃)及室內(nèi)照明條件下可保持穩(wěn)定達(dá)27小時(shí)之久。在注射此類(lèi)藥品前，溶液與容器在可能的條件下都要以肉眼檢查是否有顆粒物或色澤變化。在稀釋制備時(shí)，該溶液可能出現(xiàn)霧狀物，這是由于配制的稀釋溶劑所致。當(dāng)此溶液通過(guò)連接著一個(gè)過(guò)濾器（0.22μm孔道）的靜脈滴注管道時(shí)，已證明并無(wú)明顯不提倡將未經(jīng)稀釋的濃縮藥液接觸用于配制滴注溶液的增塑聚氯乙烯（PVC）器皿。PVC輸液袋或輸液器能釋放出(DEHP)[鄰苯二甲酸二-(2-乙基己基)酯]，為了盡可能使患者少接觸增塑劑DEHP，稀釋后的溶液應(yīng)保存在瓶子（玻璃瓶、聚丙烯瓶）或塑料袋（聚丙烯袋、聚烯烴袋）中，應(yīng)當(dāng)采用不含PVC的輸液器，如襯有聚本品要通過(guò)帶有過(guò)濾器的輸液器給藥，過(guò)濾器裝有微孔膜，微孔的孔徑不能超過(guò)0.22μm。過(guò)濾器的入口和出口都要用短的加膜PVC管，從而避免釋放出大量的DEHP。不能用帶尖頭的裝置接觸藥瓶，因?yàn)檫@些裝置可損壞瓶塞，破壞溶液的無(wú)菌環(huán)未開(kāi)封的產(chǎn)品，在其包裝上標(biāo)明的日期內(nèi)貯藏于室溫15℃~30℃且原樣封裝，均是穩(wěn)定的。冷藏未開(kāi)封的本品不產(chǎn)生不良影響。在冷藏條件下本品成分可能發(fā)生沉淀，但是當(dāng)升至室溫時(shí)輕輕地或不加振搖即重新溶解。在這些條件下，對(duì)于本品的質(zhì)量無(wú)影響。如果該溶液變成霧狀或見(jiàn)到不可溶性沉淀，則應(yīng)棄去此藥。按所推薦條件配制滴注溶液在平常室溫（約25℃)及照明條件下是穩(wěn)定的，穩(wěn)定性達(dá)27小時(shí)；輸液要在這段時(shí)間內(nèi)完成。據(jù)報(bào)告，在輸注時(shí)間比推薦的3小時(shí)長(zhǎng)時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)沉淀，但這種報(bào)告極少。不要?jiǎng)×覕噭?dòng)、震動(dòng)或搖晃，因可能會(huì)產(chǎn)生沉淀。用藥前，要先用沒(méi)有配伍禁忌的稀釋液徹底沖洗輸液器。四、【不良反應(yīng)】下表列出的資料是根據(jù)國(guó)外10個(gè)臨床研究中使用紫杉醇制劑單藥治療的812例患者（包括493例卵巢癌及319例乳腺癌）的資料整理的。275例來(lái)自8個(gè)Ⅱ期-CSF以支持造血功能）。301例來(lái)自隨機(jī)的Ⅲ期卵巢癌患者的研究，該藥對(duì)紫杉醇的兩個(gè)劑量（135或175mg/m2）以及兩個(gè)給藥方法（3小時(shí)或24小時(shí)）進(jìn)行比較。還有236例乳腺癌患者，來(lái)自使用紫杉醇135或175mg/m2給藥3小時(shí)的一個(gè)表2：接受紫杉醇單藥治療的812例實(shí)體瘤患者的不良反應(yīng)的總結(jié)a-中性粒細(xì)胞減少＜2,000/mm390-白細(xì)胞減少＜4000/mm390-血小板減少＜100,000/mm320＜50,000/mm37-貧血(血紅蛋白)＜11g/dL78-感染30-出血-紅細(xì)胞輸注25-血小板輸注-全部-嚴(yán)重的+-生命體征改變c-心動(dòng)過(guò)緩(N=537)-低血壓(N=532)-明顯的心血管事件-全部病人-具有正常基礎(chǔ)的病人(N=559)-任何的癥狀-嚴(yán)重的癥狀+22313-任何癥狀60-嚴(yán)重癥狀+8-惡心和嘔吐52-腹瀉38-粘膜炎31-膽紅素升高(N=765)7-堿性磷酸酶升高(N=575)22-AST(SGOT)升高(N=591)19b所有的病人都事先預(yù)防服藥；c在開(kāi)始3小時(shí)滴注所見(jiàn)的毒性反應(yīng)中無(wú)一種明顯地受年齡影響；+嚴(yán)重事件定義為至少Ⅲ級(jí)毒性。疾病特異性不良反應(yīng)一線卵巢癌聯(lián)合方案：對(duì)于在一線卵巢癌聯(lián)合治療Ⅲ期研究中評(píng)價(jià)了安全性的1084名患者，表3列出了重要不良事件的發(fā)生情況。所有研究的安全性分析均是基于所有的療程（GOG-111研究為6個(gè)療程，協(xié)作組研究多達(dá)9個(gè)療程）。表3：卵巢癌一線治療Ⅲ期臨床研究中重要不良事件的發(fā)生情況a患者百分率患者百分率GOG-111T175/3bC750cT135/24bC750c骨髓-中性粒細(xì)胞減少<2000/mm3協(xié)作組<500/mm3-血小板減少<100,000/mm3ed79<50,000/mm3<8g/dL4d-4d性發(fā)熱過(guò)敏反應(yīng)-d,g-嚴(yán)重癥狀-d,g神經(jīng)毒性h-任何癥狀-嚴(yán)重癥狀+惡心和嘔吐d-d-任何癥狀-嚴(yán)重癥狀+肌痛/關(guān)節(jié)痛-任何癥狀-嚴(yán)重癥狀+腹瀉d1--任何癥狀-任何癥狀-嚴(yán)重癥狀+23-任何癥狀NCNCdd-嚴(yán)重癥狀+脫發(fā)NCNC-任何癥狀-嚴(yán)重癥狀+b紫杉醇劑量（mg/m2）/輸注時(shí)間(小時(shí))；c環(huán)磷酰胺(C)或順鉑(c)劑量為mg/m2；dFish精確檢驗(yàn)P<0.05；e協(xié)作組研究中<130,000/mm3；f協(xié)作組研究中<12g/dL；g所有患者事先預(yù)防服藥；h在GOG-111研究中，神經(jīng)毒性歸入在外周神經(jīng)疾病中，而在協(xié)作組研究中，神經(jīng)毒性歸入在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)或感覺(jué)神經(jīng)癥狀中；+嚴(yán)重事件定義為至少Ⅲ級(jí)毒性；者，下表列出了重要不良事件的發(fā)生情況。表4：卵巢癌二線治療III期臨床研究中重要不良事件的發(fā)生情況a患者百分率患者百分率T135/24b骨髓T175/3bC750bC750b-中性粒細(xì)胞減少<2000/mm3<500/mm3<50,000/mm3<8g/dL過(guò)敏反應(yīng)c-任何癥狀41453845--嚴(yán)重癥狀+外周神經(jīng)疾病2-任何癥狀-嚴(yán)重癥狀+粘膜炎1-任何癥狀-嚴(yán)重癥狀+0b紫杉醇劑量（mg/m2）/輸注時(shí)間（小時(shí)）；c所有患者事先預(yù)防服藥；+嚴(yán)重事件定義為至少Ⅲ級(jí)毒性。骨髓抑制與劑量和給藥時(shí)間相關(guān)，其中給藥時(shí)間影響更突出。罕有嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生（HSRs），只出現(xiàn)在1%的患者及0.2%的總療程中。嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)與劑量和給藥時(shí)間沒(méi)有明顯的相關(guān)性。外周神經(jīng)疾病與劑量密切相關(guān)，但與給藥時(shí)間無(wú)患者（總?cè)巳海┲匾膰?yán)重不良事件發(fā)生情況，他們用藥的安全性與一組325名患者（早期人群）一同被評(píng)估。在研究方案中，此組患者比其他患者監(jiān)測(cè)更嚴(yán)密。表5：乳腺癌輔助治療Ⅲ期臨床研究中嚴(yán)重b不良事件的發(fā)生情況a患者百分率患者百分率早期人群總?cè)巳篈CcACc序貫ACcACc序貫Td骨髓e-中性粒細(xì)胞減少<500/mm3<50,000/mm3<8g/dL感覺(jué)神經(jīng)毒性-3<13肌痛/關(guān)節(jié)痛-2<12惡心/嘔吐粘膜炎b嚴(yán)重事件定義為至少Ⅲ級(jí)毒性；c患者接受的AC方案中，環(huán)磷酰胺劑量600mg/m2，阿霉素為60mg/m2、），e本研究中未報(bào)道中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱；f所有患者事先預(yù)防服藥。安全性資料來(lái)自于不同的入選人群，因此可能低估了總?cè)巳翰涣际录膶?shí)際發(fā)生率。然而由于安全性資料是從不同方案統(tǒng)一收集的，因此AC方案治療后序貫紫杉醇治療的安全性可以與AC方案單獨(dú)治療進(jìn)行比較。與AC方案單獨(dú)治療相比，AC方案治療后序貫紫杉醇治療的患者發(fā)生更多的Ⅲ/Ⅳ級(jí)感覺(jué)神經(jīng)毒性、Ⅲ/Ⅳ級(jí)肌痛/關(guān)節(jié)痛、Ⅲ/Ⅳ級(jí)神經(jīng)痛（5%vs1%）、Ⅲ/Ⅳ級(jí)流感樣癥狀（5%vs3%）、Ⅲ/Ⅳ級(jí)高與高劑量的阿霉素聯(lián)合使用時(shí)，嚴(yán)重的血液毒性、感染、粘膜炎、心血管事件等不良事件的發(fā)生率會(huì)增高。初始化療失敗的乳腺癌：對(duì)于在乳腺癌Ⅲ期臨床研究中接受紫杉醇單藥治療的458名患者而言，下表列出了治療組中重要不良事件的發(fā)生率（每組均以3小時(shí)持表6：初始化療或者輔助化療6個(gè)月內(nèi)失敗的乳腺癌Ⅲ期臨床研究中重要不良事件患者百分率骨髓-中性粒細(xì)胞減少<2000/mm3<500/mm3-血小板減少7<100,000/mm332<50,000/mm3<11g/dL42<8g/dL-中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱22過(guò)敏反應(yīng)c-任何癥狀-嚴(yán)重癥狀+0外周神經(jīng)疾病-任何癥狀-嚴(yán)重癥狀+粘膜炎-任何癥狀-嚴(yán)重癥狀+733b紫杉醇劑量（mg/m2）/輸注時(shí)間（小時(shí)）；c所有患者事先預(yù)防服藥；+嚴(yán)重事件定義為至少Ⅲ級(jí)毒性。骨髓抑制和外周神經(jīng)病變均為劑量限制性。135mg/m2劑量時(shí)發(fā)生一例嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)（HSR）。非小細(xì)胞肺癌聯(lián)合治療的一線用藥：本項(xiàng)研究由東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）進(jìn)行，患者隨機(jī)分為紫杉醇135mg/m224小時(shí)輸注聯(lián)合順鉑75mg/m2，紫杉醇250mg/m224小時(shí)輸注聯(lián)合順鉑75mg/m2以及G-CSF支持，或者第1天順鉑75mg/m2繼以足葉表7列出了重要不良事件的發(fā)生率。表7：非小細(xì)胞肺癌一線治療Ⅲ期臨床研究中重要不良事件的發(fā)生率a患者百分率T135/24bT250/24cVP100d骨髓-中性粒細(xì)胞減少<2000/mm3<500/mm366<100,000/mm3<50,000/mm3<11g/dL<8g/dL過(guò)敏反應(yīng)f-任何癥狀-任何癥狀-嚴(yán)重癥狀+-嚴(yán)重癥狀+肌痛/關(guān)節(jié)痛-任何癥狀-任何癥狀3-3-嚴(yán)重癥狀+惡心/嘔吐-任何癥狀-任何癥狀858781-嚴(yán)重癥狀+272922粘膜炎運(yùn)動(dòng)神經(jīng)毒性-任何癥狀-任何癥狀374744感覺(jué)神經(jīng)毒性-任何癥狀-任何癥狀486125心血管事件-任何癥狀-嚴(yán)重癥狀+8b紫杉醇劑量（mg/m2）/輸注時(shí)間（小時(shí)）；順鉑劑量mg/m2；c紫杉醇劑量（mg/m2）/輸注時(shí)間m2；d足葉乙甙（VP）劑量mg/m2，在第1、2、3天靜脈給入；順鉑劑量mg/m2；eP<0.05；f所有患者事先預(yù)防服藥；+嚴(yán)重事件定義為至少Ⅲ級(jí)毒性。高劑量組（T250/c75）的毒性通常比低劑量組（T135/c75）嚴(yán)重。與順鉑/足葉乙甙組相比，接受低劑量治療的患者更多發(fā)生關(guān)節(jié)痛/肌痛，以及更嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少。本研究沒(méi)有報(bào)道中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱。表8：AIDS相關(guān)性卡波氏肉瘤中重要不良事件的發(fā)生率a患者百分比研究CA139-174紫杉醇135/3b每3周研究CA139-281骨髓-<2000/mm3<500/mm35-5<100,000/mm3<50,000/mm34949<11g/dL<8g/dL9-中性粒細(xì)胞減少性9機(jī)會(huì)性感染-任何感染-單純皰疹病毒-卡氏肺囊蟲(chóng)-合胞病毒-食道白色念珠菌32-隱球菌性腦膜炎32-腦白質(zhì)病-2過(guò)敏反應(yīng)c-任何癥狀心血管-低血壓-心動(dòng)過(guò)緩?fù)庵苌窠?jīng)病變-任何癥狀-嚴(yán)重癥狀+399-2肌痛/關(guān)節(jié)痛-任何癥狀-嚴(yán)重癥狀+-惡心嘔吐-粘膜炎-任何癥狀-嚴(yán)重癥狀+因藥物毒性而中斷治775療療b紫杉醇劑量（mg/m2）/輸注時(shí)間（小時(shí)）；c所有患者事先預(yù)防服藥；+嚴(yán)重事件定義為至少Ⅲ級(jí)毒性。比，毒性反應(yīng)更突出。特別是嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少（76%對(duì)35%）、中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（55%對(duì)9%）、機(jī)會(huì)性感染（76%對(duì)35%），在前者的劑量和給藥方案時(shí)更常見(jiàn)。應(yīng)該考慮到，由于劑量的增大以及如上所述的造血生長(zhǎng)因子的使用，而造成兩項(xiàng)研究的差異。也應(yīng)該注意到在這些研究的85名患者中，26%接受蛋白酶抑制全身各系統(tǒng)的不良反應(yīng)除非特別提及，下面討論的是針對(duì)接受紫杉醇單藥治療的812名實(shí)體瘤患者的整體安全性資料。先前未治療過(guò)的卵巢癌或非小細(xì)胞肺癌患者接受紫杉醇聯(lián)合順鉑治療，或者乳腺癌患者在接受阿霉素/環(huán)磷酰胺輔助治療后接受紫杉醇治療，發(fā)生的毒性更嚴(yán)重、更頻繁，并且在這些人群中毒性的發(fā)生有臨床顯著性的差別。在卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期臨床研究以及卡波氏肉瘤的Ⅱ期臨床研究中重要不良事件的發(fā)生率和嚴(yán)重程度均以表格的形式在上面列出。另外，在上市后的使用中或者在其他臨床研究中，也有罕見(jiàn)的不良事件的報(bào)道。在接受紫杉醇治療的卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、卡波氏肉瘤患者中，不良事件的發(fā)生率和嚴(yán)重程度通常相似，只是在AIDS相關(guān)性卡波氏肉瘤患者中，造血系統(tǒng)毒性、感染（包括機(jī)會(huì)性感染）、中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的發(fā)生更頻繁、更嚴(yán)重。這些患者需要一個(gè)相對(duì)低的劑量強(qiáng)度，并且需要支持治療。只在卡波氏肉瘤患者中發(fā)生或者在這些患者中更嚴(yán)重的不良事件，以及在該人群中有臨床顯著性差別的不良事件，以下均進(jìn)行了描述。與有實(shí)體瘤的患者相比，卡波氏肉瘤的患者中，肝功能試驗(yàn)指標(biāo)升高和腎毒性的發(fā)生率有升高趨勢(shì)。骨髓抑制是紫杉醇主要的劑量限制性毒性。中性粒細(xì)胞減少是最重要的造血系統(tǒng)毒性，具有劑量和時(shí)間依賴(lài)性，通常也可快速恢復(fù)。在卵巢癌Ⅲ期二線臨床研究于500/mm3，而175mg/m2組發(fā)生率為27%（P=0.05）。同樣在本研究中，持續(xù)24小時(shí)輸注發(fā)生嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少（<500細(xì)胞/mm3）的頻率高于3小時(shí)輸注組；輸注時(shí)間對(duì)骨髓抑制的影響大于劑量。重復(fù)使用并不增加中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生，先前接受過(guò)放射治療的患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的頻率和嚴(yán)重程度也沒(méi)有增加。在紫杉醇135mg/m2/24小時(shí)聯(lián)合順鉑治療卵巢癌的研究中，以環(huán)磷酰胺聯(lián)合順鉑為對(duì)照組，紫杉醇聯(lián)合順鉑組Ⅳ級(jí)中性粒細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的發(fā)生率高于對(duì)照組。紫杉醇聯(lián)合順鉑組Ⅳ級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為81%，而環(huán)磷酰胺聯(lián)合順鉑組的發(fā)生率為58%，而兩組中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的發(fā)生率分別為15%與4%。在紫杉醇/順鉑組，1074個(gè)療程中的35個(gè)（3%）發(fā)生發(fā)熱，同時(shí)均伴有Ⅳ級(jí)中性粒細(xì)胞減少的報(bào)道。在針對(duì)進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者的ECOG研究中，紫杉醇繼以順鉑治療時(shí)Ⅳ級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為74%（紫杉醇135mg/m2/24小時(shí)后繼以順鉑治療）和65%（紫杉醇250mg/m2/24小時(shí)后繼以順鉑和G-CSF治療），作為對(duì)照的順鉑/足葉乙甙組發(fā)生率為55%。發(fā)熱是很常見(jiàn)的（占所有治療療程中的12%）。30%的患者以及9%的療程中均可發(fā)生感染,1%患者的感染是致命的，包括膿毒癥、肺炎、腹膜炎。在卵巢癌Ⅲ期二線臨床研究中，紫杉醇劑量135mg/m2和175mg/m2持續(xù)3小時(shí)輸注的患者感染的發(fā)生率分別為20%和26%。泌尿道感染和上呼吸道感染是最常見(jiàn)報(bào)道的感染性并發(fā)癥。在進(jìn)展期HIV感染和預(yù)后差的AIDS相關(guān)性卡波氏肉瘤等免疫抑制性患者人群，61%的患者出現(xiàn)至少一次機(jī)會(huì)性感染。對(duì)于嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少的患者，建議使用包括G-CSF在內(nèi)的支持治療。（見(jiàn)【用法用量】）。血小板減少不常見(jiàn)，而且?guī)缀醪粐?yán)重（<50,000個(gè)/mm3）。治療中20%的患者至少出現(xiàn)過(guò)一次血小板低于100,000個(gè)/mm3；7%的患者血小板計(jì)數(shù)在最低點(diǎn)時(shí)小于50,000個(gè)/mm3。4%的療程以及14%的患者中報(bào)道有出血的發(fā)生，但是絕大部分出血是局部的，并且其發(fā)生率與紫杉醇的劑量和時(shí)間均無(wú)相關(guān)性。在卵巢癌二線治療的血小板。在乳腺癌輔助治療臨床研究中，嚴(yán)重的血小板減少和輸注血小板的頻率隨著阿霉素劑量的增加而增多。78%的患者出現(xiàn)貧血（血紅蛋白小于11g/dL16%的患者貧血嚴(yán)重（血紅蛋白小于8g/dL）。貧血的發(fā)生率與藥物劑量和時(shí)間之間沒(méi)有觀察到明顯相關(guān)性?；€血紅蛋白水平正常的所有患者中，69%在研究中出現(xiàn)貧血，但是只有7%發(fā)生嚴(yán)重貧血。所有患者中有25%，而基線血紅蛋白水平正?；颊咧杏?2%，需要輸注紅細(xì)胞治也有急性髓細(xì)胞性白血病、骨髓增生異常綜合征的報(bào)告，但很罕見(jiàn)。過(guò)敏反應(yīng)（HSRs）：在紫杉醇治療前所有的患者均預(yù)先接受過(guò)藥物治療。紫杉醇治療的劑量和時(shí)間均不影響過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生和程度。在卵巢癌二線治療的Ⅲ期臨床研究中，與24小時(shí)輸注相比，3小時(shí)輸注并不會(huì)增加過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。在20%的療程和41%的患者中，發(fā)生了過(guò)敏反應(yīng)。在不到2%的患者和1%的療程中出現(xiàn)嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)。3個(gè)療程之后就不會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，嚴(yán)重的癥狀通常出現(xiàn)于紫杉醇治療的頭一個(gè)小時(shí)。在那些嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)中，最常見(jiàn)的癥狀是：呼吸困難、臉紅、胸痛、心動(dòng)過(guò)速，較輕的過(guò)敏反應(yīng)主要包括臉紅（28%）、皮疹（12%）、低血壓（4%）、呼吸困難（2%）、心動(dòng)過(guò)速（2%）、高血壓（1%）。在整個(gè)治療期，過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率保紫杉醇安全性的持續(xù)監(jiān)測(cè)還包括偶有發(fā)生的與過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)的寒戰(zhàn)、休克和背在輸注的頭3個(gè)小時(shí)內(nèi)，低血壓的發(fā)生率在所有患者中占12%，在所有療程中占3%。在輸注的頭3個(gè)小時(shí)，心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生率在所有患者中占3%，在所有療程中占1%。在卵巢癌Ⅲ期臨床研究中，低血壓和心動(dòng)過(guò)緩均不受劑量和輸注時(shí)間的影響。這些生命體征的改變通常沒(méi)有癥狀，也不需要特殊的治療或者中斷治療。低血壓和心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生不受先前蒽環(huán)類(lèi)治療的影響。大約1%患者的顯著的心血管事件可能與紫杉醇單藥治療相關(guān)。這些心血管事件包括暈厥、心律失常、高血壓、靜脈血栓。在紫杉醇175mg/m224小時(shí)輸注的患者中，有1例發(fā)生暈厥并進(jìn)展為低血壓而死亡。心律失常包括無(wú)癥狀的室性心動(dòng)過(guò)速、二聯(lián)律、需要安裝起搏器的完全性房室傳導(dǎo)阻滯。在Ⅲ期臨床研究中接受紫杉醇和順鉑聯(lián)合化療的非小細(xì)胞肺癌患者中，顯著的心血管事件發(fā)生率為12%～13%。這種心血管事件的顯著性增加可能是因?yàn)榉伟┗颊咧行难芪ｋU(xiǎn)因素的增加所致。在基線時(shí)患者就常有心電圖異常。心電圖異常通常不引起癥狀，也不是劑量限制性的，不需要干預(yù)。在所有患者中23%存在心電圖異常。在研究入組前心電圖正常的患者中，14%的患者在治療中會(huì)進(jìn)展為異常心電記錄。在心電監(jiān)測(cè)中最常見(jiàn)的的患者中，先前使用蒽環(huán)類(lèi)治療并不影響心電圖異常的發(fā)生率。心肌梗塞的發(fā)生偶有報(bào)道。充血性心力衰竭包括心功能障礙和左室射血分?jǐn)?shù)降低或心室功能衰竭的報(bào)道一般見(jiàn)于曾用過(guò)其他化療（特別是蒽環(huán)類(lèi)藥物）的正用紫紫杉醇安全性的持續(xù)監(jiān)測(cè)還包括偶有發(fā)生的房顫和室上性心動(dòng)過(guò)速。紫杉醇安全性的持續(xù)監(jiān)測(cè)還包括偶有發(fā)生的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化、肺栓塞。同時(shí)接受放射治療的患者還偶有放射性肺炎的報(bào)道。紫杉醇安全性的持續(xù)監(jiān)測(cè)還偶有胸腔積液和呼吸衰竭的報(bào)告。每一項(xiàng)研究報(bào)道的資料表明在這些研究中，神經(jīng)毒性評(píng)價(jià)各不相同（見(jiàn)表2-8）。而且，神經(jīng)系統(tǒng)臨床癥狀的發(fā)生率和嚴(yán)重程度受到先前和/或同時(shí)接受的神經(jīng)毒性藥物治療的影響。通常在接受紫杉醇單藥治療的患者中，神經(jīng)系統(tǒng)臨床癥狀的發(fā)生率和嚴(yán)重程度呈劑量依賴(lài)性。所有患者中的60%（3%嚴(yán)重），以及先前不存在神經(jīng)病變的患者中的52%（2%嚴(yán)重），發(fā)生外周神經(jīng)病變，但通常都不嚴(yán)重。累積劑量會(huì)增加外周神經(jīng)病變的發(fā)生率。感覺(jué)異常通常表現(xiàn)為感覺(jué)過(guò)敏。在第一個(gè)療程后27%的患者發(fā)生于外周神經(jīng)病變而終止紫杉醇治療。感覺(jué)神經(jīng)癥狀通常在紫杉醇治療停止后幾個(gè)月內(nèi)好轉(zhuǎn)或緩解。由于先前治療而導(dǎo)致的神經(jīng)病變并不是紫杉醇治療的禁忌癥。在協(xié)作組發(fā)起的卵巢癌一線治療臨床研究中（見(jiàn)表3），神經(jīng)毒性包括運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和感覺(jué)神經(jīng)病變。紫杉醇175mg/m2持續(xù)3小時(shí)輸注聯(lián)合順鉑75mg/m2治療組，與環(huán)磷酰胺聯(lián)合順鉑治療組相比，神經(jīng)毒性，發(fā)生率分別為87%（21%嚴(yán)重）和52%（2%嚴(yán)重），同時(shí)關(guān)節(jié)痛/肌肉痛和過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生更頻繁更嚴(yán)重，另外骨髓抑制似乎較少、較輕。由于在協(xié)作組研究的病例報(bào)告表中沒(méi)有收集不良反應(yīng)的完全緩解的日期，并且只有少數(shù)患者有完整的隨訪材料，所以不能精確確定該研究中Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)的神經(jīng)毒性的持續(xù)時(shí)間。在GOG卵巢癌一線治療的臨床研究中，外周神經(jīng)病變報(bào)道為神經(jīng)毒性。紫杉醇135mg/m224小時(shí)輸注聯(lián)合順鉑75mg/m2治療組，與環(huán)磷酰胺聯(lián)合順鉑治療組相比，神經(jīng)毒性的發(fā)生相似，分別為25%（3%嚴(yán)重）和20%（0%嚴(yán)重）。協(xié)作組研究和GOG研究中的神經(jīng)毒性作橫向比較，提示當(dāng)紫杉醇聯(lián)合順鉑75mg/m2治療時(shí)，紫杉醇175mg/m2持續(xù)3小時(shí)輸注與紫杉醇135mg/m224小時(shí)輸注相比，前者嚴(yán)重的神經(jīng)毒性更常見(jiàn)，它們的發(fā)生率分別為21%和3%。在非小細(xì)胞肺癌患者中，紫杉醇聯(lián)合順鉑治療，與紫杉醇單藥治療卵巢癌或乳腺癌相比，嚴(yán)重的神經(jīng)毒性發(fā)生率更高。紫杉醇135mg/m224小時(shí)輸注聯(lián)合順鉑75mg/m2治療的非小細(xì)胞肺癌患者中，13%發(fā)生嚴(yán)重的感覺(jué)神經(jīng)癥狀，而在接受/足葉乙甙的非小細(xì)胞肺癌患者中為8%（見(jiàn)表7）。除了外周神經(jīng)病變以外，紫杉醇治療后的其他神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)較罕見(jiàn)（<1%），包括癲癇大發(fā)作、暈厥、共濟(jì)失調(diào)、腦神經(jīng)元病。紫杉醇安全性的持續(xù)監(jiān)測(cè)還報(bào)告了偶見(jiàn)的自主神經(jīng)疾病導(dǎo)致的麻痹性腸梗阻。視神經(jīng)和/或視覺(jué)障礙（閃光性暗點(diǎn)）也有報(bào)道，特別是在那些劑量高于推薦量的告，這些報(bào)告提示有持久的視神經(jīng)損傷，但這樣的報(bào)告極少。上市后的使用中也有耳毒性的報(bào)道（聽(tīng)力下降和耳鳴）。紫杉醇安全性的持續(xù)監(jiān)測(cè)還偶有抽搐、頭暈和頭痛的報(bào)告。肌痛/關(guān)節(jié)痛發(fā)生的頻率和嚴(yán)重程度與紫杉醇治療的劑量或者給藥時(shí)間沒(méi)有顯通常是一過(guò)性的，在紫杉醇治療后2～3天出現(xiàn)，幾天后恢復(fù)。在整個(gè)治療期間，骨骼肌癥狀的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度保持不變。肝功能異常發(fā)生的頻率和嚴(yán)重程度與紫杉醇治療的劑量或者給藥時(shí)間沒(méi)有顯著的相關(guān)性。在基線肝功能正常的患者中，膽紅素、堿性磷酸酶和AST升高的發(fā)生率分別為7%、22%和19%。長(zhǎng)時(shí)間使用紫杉醇沒(méi)有累積性的肝臟毒性。紫杉醇安全性的持續(xù)監(jiān)測(cè)還包括偶有發(fā)生的肝壞死和肝性腦病導(dǎo)致死亡的報(bào)告。在接受紫杉醇治療的卡波氏肉瘤患者中，5名患者出現(xiàn)Ⅲ或者Ⅳ級(jí)的腎臟毒性，1例患者因懷疑IV級(jí)嚴(yán)重程度的HIV腎病而終止治療。其他4名患者發(fā)生可逆性血肌酐升高的腎功能不全。紫杉醇和順鉑治療的患者在紫杉醇+順鉑聯(lián)合治療婦科癌癥期間，與單用順鉑治療相比，發(fā)生腎衰的危險(xiǎn)性可能升高。所有患者中報(bào)道的惡心/嘔吐、腹瀉、黏膜炎的發(fā)生率分別為52%、38%、31%。這些癥狀通常是輕到中度。粘膜炎的發(fā)生是時(shí)間依賴(lài)性的，在24小時(shí)輸注的發(fā)生率高于3小時(shí)輸注的發(fā)生率。在預(yù)后差的AIDS相關(guān)性卡波氏肉瘤患者中，惡心/嘔吐、腹瀉、黏膜炎的發(fā)生率分別為69%、79%、28%。三分之一的卡波氏肉瘤患者在研究開(kāi)始前就有腹瀉。在卵巢癌Ⅲ期一線臨床研究中，紫杉醇聯(lián)合順鉑治療時(shí)惡心嘔吐的發(fā)生率高于紫杉醇單藥治療卵巢癌和乳腺癌的結(jié)果。另外與對(duì)照組相比，任何程度的腹瀉發(fā)生紫杉醇安全性的持續(xù)監(jiān)測(cè)還報(bào)告了偶見(jiàn)的小腸梗阻、腸穿孔、胰腺炎、缺血性結(jié)腸炎、脫水、食管炎、便秘和腹水。在紫杉醇單患者中，即使聯(lián)合使用G-CSF，也偶有中性粒細(xì)胞減少性小腸結(jié)腸炎（盲腸炎）的注射部位反應(yīng)：包括繼發(fā)于外滲的反應(yīng)在內(nèi)的注射部位的反應(yīng)，通常是輕度的，并且包括注射部位的局部水腫、疼痛、硬化、紅斑、壓痛、皮膚變色、浮腫。與3小時(shí)輸注相比，這些反應(yīng)在24小時(shí)輸注時(shí)發(fā)生率更高。其他部位輸注紫杉醇后造成的先前外滲部位皮膚反應(yīng)復(fù)發(fā)，稱(chēng)之為“記憶復(fù)蘇”，也偶有報(bào)道。紫杉醇安全性的持續(xù)監(jiān)測(cè)偶有報(bào)道更嚴(yán)重的事件，例如：靜脈炎、蜂窩織炎、硬化、皮膚剝脫、壞死、纖維化。在部分病例中，注射部位皮膚反應(yīng)可能在一個(gè)長(zhǎng)目前對(duì)于外滲沒(méi)有特殊的治療。為防止外滲，建議在輸注過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)輸注部位可能發(fā)生的滲漏。其他臨床不良反應(yīng)：絕大多數(shù)患者（87%）可發(fā)生脫發(fā)。與紫杉醇相關(guān)的過(guò)敏反應(yīng)引起的暫時(shí)性皮膚改變也有報(bào)道，但是沒(méi)有其他的皮膚毒性與紫杉醇治療顯著相關(guān)。指甲的改變（色素沉著或甲床變色）并不常見(jiàn)（2%）。21%的患者有浮腫的報(bào)道（其中17%的患者先前沒(méi)有浮腫只有1%的患者浮腫嚴(yán)重，但沒(méi)有人需要中斷治療。浮腫通常是局部的，并且與疾病相關(guān)?；€正常的患者在5%的療程中會(huì)出現(xiàn)浮腫，并且在研究中沒(méi)有隨著時(shí)間而增加。紫杉醇安全性的持續(xù)監(jiān)測(cè)還包括偶有發(fā)生的輻射性記憶復(fù)蘇有關(guān)的皮膚異常，斑丘疹、瘙癢、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥等。紫杉醇安全性的持續(xù)監(jiān)測(cè)還報(bào)道了偶見(jiàn)的結(jié)膜炎、流淚多、厭食、神志不清、閃光幻覺(jué)、眼前陰影、眩暈和血肌酐升高的報(bào)告。紫杉醇安全性的持續(xù)監(jiān)測(cè)報(bào)道的不良反應(yīng)還包括乏力與不適。在紫杉醇135mg/m224小時(shí)輸注聯(lián)合順鉑作為卵巢癌一線治療的Ⅲ期臨床研究中，17%的患者出現(xiàn)乏力，明顯高于環(huán)磷酰胺/順鉑對(duì)照治療的10%發(fā)生率。意外暴露：吸入時(shí)，有呼吸困難、胸痛、眼部灼熱、喉痛和惡心的報(bào)道。局部暴露后，會(huì)發(fā)生麻刺感、灼傷和局部發(fā)紅。以下列表是按系統(tǒng)器官分類(lèi)排列的，列出了按照MedDRA首選術(shù)語(yǔ)報(bào)道的不良事件及其發(fā)生率，發(fā)生率按下列定義分類(lèi)：很常見(jiàn)(≥1/10），常見(jiàn)(≥1/100，<1/10），不常見(jiàn)(≥1/1000，<1/100），罕見(jiàn)(≥1/10000，<1/1000），很罕見(jiàn)（<1/10000）和不明（根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)發(fā)生率無(wú)法估計(jì)）。報(bào)告的藥物不良事件報(bào)告的藥物不良事件系統(tǒng)器官分類(lèi)感染和侵染不常見(jiàn)膿毒性休克不明隱球菌性腦膜炎、敗血癥、腦白質(zhì)病、機(jī)會(huì)性感染、巨細(xì)胞病毒感染、卡氏肺囊蟲(chóng)感染、鳥(niǎo)分支桿菌復(fù)合體感染、食道念珠菌病、隱MedDRA術(shù)語(yǔ)發(fā)生率很常見(jiàn)感染1孢子蟲(chóng)胃腸炎、肺炎、單純皰疹、尿路感染、上呼吸道感染、鼻竇炎、鼻炎血液和淋巴系統(tǒng)異常很常見(jiàn)骨髓衰竭、出血、中性血液和淋巴系統(tǒng)異常很常見(jiàn)粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、白細(xì)胞減少罕見(jiàn)中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱不明急性髓性白血病、骨髓增生異常綜合征、血液毒性、血小板計(jì)數(shù)減少很常見(jiàn)免疫系統(tǒng)異常過(guò)敏反應(yīng)、潮熱很常見(jiàn)免疫系統(tǒng)異常不常見(jiàn)呼吸窘迫、血管水腫、不常見(jiàn)全身蕁麻疹過(guò)敏性休克、過(guò)敏休克樣反應(yīng)2厭食代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙厭食精神性障礙意識(shí)模糊狀態(tài)精神性障礙很常見(jiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常神經(jīng)毒性3、外周神經(jīng)病很常見(jiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常變、視覺(jué)誘發(fā)電位異常不明驚厥大發(fā)作、植物神經(jīng)病變、腦病、驚厥、外周運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變、頭暈、共濟(jì)失調(diào)、張力過(guò)高、感覺(jué)異常、頭痛、視神經(jīng)異常、閃光暗點(diǎn)、閃光幻覺(jué)、飛蚊癥耳和迷路異常耳聾、耳毒性、眩暈、耳和迷路異常耳鳴很常見(jiàn)心臟異常心電圖異常很常見(jiàn)心臟異常常見(jiàn)心動(dòng)過(guò)緩不常見(jiàn)心肌梗死、心肌病、室性心動(dòng)過(guò)速、房室傳導(dǎo)阻滯、心動(dòng)過(guò)速不明心室功能衰竭、心衰4、充血性心衰、心房纖顫、射血分?jǐn)?shù)降低、室上性心動(dòng)過(guò)速、傳導(dǎo)異常、期外收縮、竇性心動(dòng)過(guò)緩、心電圖復(fù)極化很常見(jiàn)低血壓血管異常很常見(jiàn)低血壓不常見(jiàn)血栓形成、高血壓、血不常見(jiàn)栓性靜脈炎不明休克、靜脈炎呼吸、胸腔和縱隔異常不明呼吸衰竭、肺栓塞、肺纖維化、間質(zhì)性肺病、放射性肺炎、呼吸困難、胸腔積液、鼻出血、咳嗽很常見(jiàn)腹痛、腹瀉、嘔吐、惡很常見(jiàn)心不明腸梗阻、腸穿孔、腸系膜血管血栓形成、缺血性結(jié)腸炎、胰腺炎、偽膜性腸炎、中性粒細(xì)胞減少性小腸結(jié)腸炎、腹水、食管炎、粘膜炎癥、便秘肝膽異常天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、肝膽異常血堿性磷酸酶升高、肝功能異常不常見(jiàn)血膽紅素升高皮膚和皮下組織異常很常見(jiàn)脫發(fā)常見(jiàn)皮膚異常、指甲異常不明Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、多形紅斑、剝脫性皮炎、蕁麻疹、皮膚壞死、記憶復(fù)蘇、皮膚脫落、皮膚纖維化、蜂窩織炎、瘙癢、皮疹、紅斑、指甲剝離、痤瘡骨骼肌、結(jié)締組織和骨很常見(jiàn)關(guān)節(jié)痛、肌肉痛不常見(jiàn)背痛不明四肢疼痛腎衰、腎毒性腎臟和尿路異常腎衰、腎毒性全身異常和給藥部位情況全身異常和給藥部位情況局部水腫、疼痛、硬結(jié)、觸痛、皮膚變色、寒戰(zhàn)、損傷不明脫水、發(fā)熱、水腫、胸痛、多汗、乏力、不適檢查血肌酐升高檢查1感染，死亡占所有患者的1%。2報(bào)告患者死亡的事件。3包括兒童患者臨床試驗(yàn)所報(bào)告的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性（與死亡有關(guān)的病4以前用過(guò)蒽環(huán)類(lèi)藥物治療的患者，再用曲妥珠單抗與紫杉醇聯(lián)合治療，心臟功能障礙的發(fā)生率和嚴(yán)重程度都高于單用紫杉醇治療的患者，但罕有死亡的情況。五、【禁忌】紫杉醇禁用于對(duì)紫杉醇或其他的以CremophorEL（聚氧乙基代蓖麻油）配制的藥物有過(guò)敏反應(yīng)病史者。對(duì)于那些基線中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)小于1500個(gè)/mm3的實(shí)體瘤患者，或者基線中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)小于1000個(gè)/mm3的AIDS相關(guān)性卡波氏肉瘤患者，不能六、【注意事項(xiàng)】紫杉醇必須在有化療經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)科醫(yī)生監(jiān)督下使用。只有在配備足夠的診斷和治治療前應(yīng)先采用腎上腺皮質(zhì)類(lèi)激素（如地塞米松）、苯海拉明和H受體拮抗劑2（如西咪替丁或雷尼替?。┲委煟ㄒ?jiàn)【用法用量】）。無(wú)論是否預(yù)先用藥都可能發(fā)輕微的癥狀，可以不停止治療。但以需要救治的呼吸困難和低血壓、血管神經(jīng)性水腫和全身性蕁麻疹為特征的嚴(yán)重過(guò)敏性反應(yīng)的發(fā)生率占接受紫杉醇治療患者的24這些反應(yīng)可能是通過(guò)組胺的作用引起的，一旦發(fā)生需要立即停止紫杉醇與鉑化合物聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)當(dāng)先用紫杉醇。骨髓抑制（主要是中性粒細(xì)胞缺乏癥）與劑量和輸注時(shí)間的長(zhǎng)短有關(guān)，是同一髓抑制的發(fā)生。中性粒細(xì)胞數(shù)的低谷時(shí)間中位數(shù)在第11天。紫杉醇不應(yīng)用于中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)少于1500個(gè)／mm3的實(shí)體瘤患者（低于1000個(gè)/mm3的卡波氏肉瘤患者），在給予紫杉醇治療期間，應(yīng)經(jīng)常地檢查血細(xì)胞計(jì)數(shù)，直到中性粒細(xì)胞升到），/mm3之后，才能開(kāi)始紫杉醇的另一個(gè)治療周期。低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、高血壓等均可出現(xiàn)于紫杉醇治療過(guò)程中，但是通常不需要治療。偶爾會(huì)因?yàn)楦哐獕旱某醢l(fā)或復(fù)發(fā)，紫杉醇治療不得不中斷或停止，具體由負(fù)責(zé)治療的醫(yī)生決定。建議紫杉醇治療中監(jiān)測(cè)生命體征，尤其是紫杉醇輸注的頭一個(gè)小時(shí)。除非患者出現(xiàn)嚴(yán)重的傳導(dǎo)異常，否則不需要持續(xù)的心電監(jiān)護(hù)。紫杉醇治療期間發(fā)生嚴(yán)重傳導(dǎo)異常者<1有些患者需安裝心臟起博器。在滴患者發(fā)生明顯的傳導(dǎo)異常，應(yīng)給予合適的治療并在隨后繼續(xù)進(jìn)行的紫杉醇治療時(shí)予以連續(xù)的心電監(jiān)護(hù)。紫杉醇與阿霉素聯(lián)合治療以前未治療過(guò)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌時(shí)，發(fā)生過(guò)充血性心衰，建議對(duì)心功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)（見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。有證據(jù)表明在血清總膽紅素>2倍ULN的患者中，紫杉醇的毒性增強(qiáng)。這些患者使用紫杉醇時(shí)要慎重，需要考慮調(diào)整劑量（見(jiàn)【用法用量】）。紫杉醇含無(wú)水乙醇。因此對(duì)所有的患者，都要考慮到乙醇可能會(huì)產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響和其他影響。對(duì)乙醇產(chǎn)生的影響，兒童可能比成年人敏感（參見(jiàn)【兒童用紫杉醇是一種細(xì)胞毒類(lèi)抗癌藥物，與其他具有潛在毒性化合物一樣，在配制紫杉醇時(shí)必須加以注意，應(yīng)當(dāng)按照妥善的抗癌藥取放和處置規(guī)程進(jìn)行處理。為了盡量降低皮膚暴露的風(fēng)險(xiǎn)，操作含有紫杉醇注射液的藥瓶時(shí)一定要戴上防滲手套。這包如果皮膚接觸紫杉醇溶液，應(yīng)立即用肥皂和水徹底地清洗皮膚，一旦紫杉醇接觸粘膜，立即用水徹底沖洗。七、【孕婦及哺乳期婦女用藥】紫杉醇在用于妊娠婦女時(shí)可能危害胎兒。研究顯示，紫杉醇對(duì)兔子有胚胎毒性，可降低大鼠的生育力。在兔子的器官生成期間使用3.0mg/kg/天的紫杉醇（大約為每毫克/平方米單位時(shí)，人類(lèi)最大推薦劑量的0.2），能夠?qū)е屡咛ズ吞憾拘?，表現(xiàn)為宮內(nèi)死亡、消融增加、胎兒死亡增加。在此劑量下同樣發(fā)現(xiàn)了對(duì)母兔的毒性。在1.0mg/kg/天的紫杉醇（按mg/m2計(jì)算時(shí)，大約是人類(lèi)最大推薦劑量的畸性。在交配前和交配中給予雌性和雄性鼠劑量等于或超過(guò)1mg/kg/天的紫杉醇計(jì)算，相當(dāng)于人類(lèi)最大推薦劑量的0.04）會(huì)產(chǎn)生生育力的損傷。該劑量尚未在妊娠婦女中進(jìn)行過(guò)研究。如果紫杉醇被用于妊娠婦女或應(yīng)用本藥品期間患者懷孕，應(yīng)立即告訴患者此種潛在危害性，對(duì)于正接受紫杉醇治療期間的育齡婦女，應(yīng)勸告其避免懷孕。目前還不知本品是否經(jīng)人乳分泌。給予產(chǎn)后9～10天的鼠靜脈輸注碳-14標(biāo)記的紫杉醇，結(jié)果發(fā)現(xiàn)乳液中放射性濃度高于血漿，并且隨著血漿濃度的下降而平行下降。因?yàn)樵S多藥物都可經(jīng)人乳汁分泌，也因?yàn)閷?duì)母乳喂養(yǎng)的嬰兒具有嚴(yán)重不良反八、【兒童用藥】紫杉醇在兒童中應(yīng)用的安全性和有效性尚未被確立。在一項(xiàng)兒科患者的臨床試驗(yàn)中，已經(jīng)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）毒性的報(bào)道（罕有引起死亡者）。在此研究中，紫杉醇以350～420mg/m注。紫杉醇制劑中高劑量的乙醇成分短時(shí)間內(nèi)輸注可能是導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）毒性最主要的原因。合并使用抗組胺藥可增強(qiáng)這種效應(yīng)。雖然不能忽視紫杉醇本身研究所用的劑量很大（比推薦的成年人劑量高2倍以上）。九、【老年用藥】在評(píng)價(jià)紫杉醇治療晚期卵巢癌、乳腺癌或非小細(xì)胞肺癌的安全性和療效的8個(gè)臨床研究中，有2228例患者使用了紫杉醇，在乳腺癌輔助治療研究中，有1570例患者在隨機(jī)分組后使用了紫杉醇，在這3798例患者中，有649例（17%）≥65歲，其中49例（1%）≥75歲。在大多數(shù)研究中，重度骨髓抑制在老年患者中更常研究中，用紫杉醇治療的老年患者心血管事件的發(fā)生率較高。老年患者和年輕患者中的療效估計(jì)值似乎相仿；但是由于所研究的老年患者人數(shù)較少，所以不能可靠地得出相對(duì)療效。在一項(xiàng)卵巢癌一線治療研究中，老年患者的中位生存率比年輕患者低，但沒(méi)有其他療效參數(shù)說(shuō)明年輕患者組比較好。表9列出了臨床試驗(yàn)中不同年齡患者發(fā)生Ⅳ級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥和嚴(yán)重神經(jīng)毒性的發(fā)生率。表9:臨床試驗(yàn)中接受紫杉醇治療的老年患者發(fā)生的不良反應(yīng)適應(yīng)癥適應(yīng)癥（研究/治療方外周神經(jīng)病變(Ⅲ/Ⅳ年齡（歲）患者[發(fā)生例數(shù)/總數(shù)(％)]中性粒細(xì)胞減少癥年齡（歲）卵巢癌一線/T175/346/255一線/T175/346/255一線/T135/24一線/T135/243/62(5)2/134(1)二線/Ⅲ期5/19(26)21/76(28)0/76(0)T175/3c二線/Ⅲ期21/25(84)57/79(72)0/25(0)2/80(3)T175/24c二線/Ⅲ期4/16(25)0/17(0)0/81(0)T135/3c二線/Ⅲ期53/83(64)0/22(0)0/83(0)T135/24c二線Ⅲ期綜合47/822/320(1)乳腺癌輔助治療AC，序貫Td56/102734/14685/102(5)e46/1468初次治療失敗的乳腺癌Ⅲ期/T175/3c7/24(29)56/200Ⅲ期/T175/3c7/24(29)56/200(28)3/25(12)12/204Ⅲ期/T135/3c7/20(35)37/207(18)0/20(0)6/209(3)非小細(xì)胞肺癌T135/24c75a58/71(82)86/124(69)9/71(13)f16/124Ⅲ期/T175/337/89Ⅲ期/T175/337/89*p<0.05a紫杉醇劑量（mg/m2）/輸注時(shí)間（小時(shí)）；順鉑劑量（mg/m2）;b卵巢癌一線治療研究中周?chē)窠?jīng)病變歸入神經(jīng)毒性這一類(lèi)別中（見(jiàn)表3）;d阿霉素和環(huán)磷酰胺（AC）4個(gè)療程后用紫杉醇(T)，劑量175mg/m2/3小時(shí)，e乳腺癌輔助治療研究中周?chē)窠?jīng)病變是按感覺(jué)神經(jīng)毒性報(bào)告的（見(jiàn)表5）;f非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）研究中周?chē)窠?jīng)病變是按感覺(jué)神經(jīng)毒性報(bào)告的（見(jiàn)十、【藥物相互作用】在一個(gè)I期試驗(yàn)中，使用紫杉醇遞增劑量（110～200mg/m2)和順鉑（50或75mg/m2)作序貫滴注，當(dāng)紫杉醇在順