藥物化學(xué)課件-第2章 新藥研究與開發(fā)概論

藥物化學(xué)

第二章新藥研究與開發(fā)概論

Charpter2Introduction第二章新藥研究與開發(fā)概論(BriefIntroductionofNewDrugResearch&Development)包括新原料藥以及它們與輔料制成的各種新制劑，是一類供人們用于治病、防病或提高生活質(zhì)量并不斷推陳出新的特殊商品。新藥:全球每年首次上市的新原料藥被國外稱為新化學(xué)實體(newchemicalentities,NCEs),新分子物體(newmolecularentities,NMEs)或新活性物質(zhì)(newactivesubstances,NASs).包括合成化學(xué)藥品中藥或其它天然有效成分采用生物技術(shù)制得的產(chǎn)品以及各種疫苗等。藥物化學(xué)第二章新藥研究與開發(fā)概論Charp1一、藥物發(fā)現(xiàn)過程（ProcessofDrugDiscovery）

靶分子的確定和選擇，靶分子的優(yōu)化，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。新藥的發(fā)現(xiàn)分為四個主要的階段：靶分子的確定和選擇是新藥研究的起始工作，影響靶分子確定的因素很多，主要有用于治療的疾病類型，臨床要求，篩選方法和模型的建立。近年來由于科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，特別是生物技術(shù)的發(fā)展，使許多與臨床疾病有關(guān)的受體和酶被克隆和表達(dá)出來，更加方便了靶分子的確定和選擇。

一、藥物發(fā)現(xiàn)過程（ProcessofDrugDisco2靶分子的優(yōu)化是指在確定了所研究的靶分子后，對該靶分子的結(jié)構(gòu)及其與配基的結(jié)合部位、結(jié)合強度以及所產(chǎn)生的功能等進(jìn)行的研究。通過研究要弄清楚酶（或受體）和配基結(jié)合產(chǎn)生功能的強度和持續(xù)時間，以及激動劑和拮抗劑之間的活性差別。靶分子可以發(fā)展成為篩選的工具，或用于高通量篩選。在此基礎(chǔ)上還可以研究這些靶分子（多為酶或蛋白）的X-射線單晶衍射，便于開展計算機輔助藥物設(shè)計。

先導(dǎo)化合物的尋找和發(fā)現(xiàn)是在對靶分子研究和認(rèn)識的基礎(chǔ)上開展的工作。在選定靶分子后，接著要尋找對靶分子有較高親和力（affinity），且能產(chǎn)生較高活性和選擇性的先導(dǎo)化合物。親和力是指配基和酶或受體結(jié)合的緊密程度；活性表示配基與靶分子結(jié)合后，產(chǎn)生生化或生理響應(yīng)的能力；而選擇性表示配基識別所作用靶分子，而不和其他靶分子產(chǎn)生相互作用的能力。靶分子的優(yōu)化是指在確定了所研究的靶分子后，對該靶分子的結(jié)構(gòu)及3先導(dǎo)化合物的優(yōu)化是在確定先導(dǎo)化合物后所展開的進(jìn)一步研究，對于先導(dǎo)化合物，不僅要求其具有親和性，一定的活性和選擇性，還應(yīng)該具有較好的生物利用度、化學(xué)穩(wěn)定性以及對代謝的穩(wěn)定性。影響這些特性的是化合物內(nèi)在理化性質(zhì)，開展對先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化的目的是要為了獲得效最佳、副作用最少的新化學(xué)實體。

新藥的研究過程是一個復(fù)雜的涉及我門學(xué)科的過程，不僅需要研究化合物的結(jié)構(gòu)與活性之間的關(guān)系（構(gòu)-效關(guān)系），還要研究該化合物的結(jié)構(gòu)與代謝之間的關(guān)系（構(gòu)-代關(guān)系）及結(jié)構(gòu)與毒性之間的關(guān)系（構(gòu)-毒關(guān)系），這樣才能使藥物順利上市，應(yīng)用于臨床，發(fā)揮低毒高效的治療作用。

先導(dǎo)化合物的優(yōu)化是在確定先導(dǎo)化合物后所展開的進(jìn)一步研究，對于4二、新藥的開發(fā)階段（TheDevelopmentofNewDrugs）

新藥的開發(fā)階段是居于新藥的發(fā)現(xiàn)研究和市場化之間的重要過程。這一階段主要分為兩個部分：前期開發(fā)和后期開發(fā)。前期開發(fā)后期開發(fā)前期開發(fā)后期開發(fā)藥物制備工藝和劑型工藝研究臨床前的藥理、藥效學(xué)研究亞急性毒性研究長期毒性研究特殊毒理學(xué)研究長期穩(wěn)定性研究

最終劑型的確立

后期的II期臨床研究III期臨床研究新藥報批資料整理“三致”（致癌，致畸，致突變）試驗研究有選擇的I期臨床研究早期的II期臨床研究IND申請新藥申報和評價

新藥上市后的再評價二、新藥的開發(fā)階段（TheDevelopmentofN5

前期開發(fā)研究

工業(yè)化制備及工藝研究是新藥開發(fā)中的重點，其關(guān)鍵是要能制備出穩(wěn)定的、可以程序化大批量生產(chǎn)的藥品，以供臨床前和臨床研究使用。這一研究內(nèi)容實際是貫穿整個開發(fā)過程的，在前期開發(fā)階段，主要是對工藝的研究和優(yōu)化，以大量制備穩(wěn)定的樣品，供研究使用。在后期的開發(fā)階段，則主要針對臨床研究所得的用藥情況以及工業(yè)化生產(chǎn)的要求，進(jìn)行生產(chǎn)工藝的進(jìn)一步優(yōu)化，中試放大工業(yè)過程的預(yù)試等，其中劑型研究是實現(xiàn)由化合物變?yōu)樗幤返年P(guān)鍵，通過對新藥的理化性質(zhì)的研究并結(jié)合其代謝過程來選擇合適的劑型形式。在這一研究中要充分考慮藥物粒子的大小，藥物的晶型，藥物pKa值，藥物的溶解度，藥物的代謝途徑等因素，因為這些因素決定了藥物所適合的劑型和給藥途徑，也直接影響到藥物的生物利用度。

前期開發(fā)研究6臨床前的藥物評價包括對藥物效學(xué)的進(jìn)一步評價、藥代動力學(xué)和藥物毒理學(xué)的評價。臨床前研究一方面進(jìn)一步確證和肯定藥物的生物活性，同時也為臨床研究提供依據(jù)。通過對藥物體內(nèi)和體外生物活性的研究和一般藥理學(xué)的研究，驗證藥效學(xué)結(jié)果，確定臨床使用的有效劑量、作用時程和作用機制。在臨床前的評測中，還要研究手性化合物不同的立體異構(gòu)體的情況，由于不同的立體異構(gòu)體之間存在著藥理活性、藥代動力學(xué)和毒理學(xué)的差異，因此在臨床前研究中要充分加以考慮?，F(xiàn)在各國政府都已制定了相應(yīng)的法規(guī)，規(guī)定含有手性結(jié)構(gòu)的藥物在申報臨床時，必須提供有關(guān)其立體異構(gòu)體藥理學(xué)和毒理學(xué)研究的數(shù)據(jù)和資料。

臨床前的藥物評價包括對藥物效學(xué)的進(jìn)一步評價、藥代動力學(xué)和藥物7臨床前研究結(jié)束后，應(yīng)向藥品評審部門提出IND申請，以便進(jìn)行臨床研究。在此研究階段，化學(xué)工作者需要確保以下幾點：①可以供給足夠量的供研究的藥物；②該藥物大規(guī)模的生產(chǎn)工藝是可行且價廉的；③該藥物有確定的分析方法和對其血中、尿中主要代謝產(chǎn)物的檢測方法；④早期的藥物穩(wěn)定性數(shù)據(jù)能表明該藥物是穩(wěn)定的。

而臨床前研究需解決以下幾個問題：①所研究的藥物有確定的藥效學(xué)作用；②進(jìn)行了藥物的動物吸收試驗且其結(jié)果可行；③藥物的動物吸收、代謝和排泄研究和人體中所預(yù)期的結(jié)果相似；④藥物有較少的活性代謝物；⑤有明確的新藥代謝的動力學(xué)研究；⑥“三致”（致癌，致畸，致突變）試驗和急性、亞急性、長期毒性試驗，未見明顯的安全性問題。前期開發(fā)研究中包括有選擇的I期臨床研究和早期的II期臨床研究，為便于討論將的后期開發(fā)研究中的臨床研究一起介紹。

臨床前研究結(jié)束后，應(yīng)向藥品評審部門提出IND申請，以便進(jìn)行臨8通常在我國臨床研究分Ⅰ～Ⅲ期，各期研究所解決的問題不同。Ⅰ期臨床研究是在健康志愿者身上進(jìn)行的臨床試驗，主要是進(jìn)行新藥在人體中的耐受性研究和在正常人體中的藥代動力學(xué)研究，而不對其療效進(jìn)行評價。Ⅱ期臨床研究是在病人身上進(jìn)行的臨床試驗，主要是確定試驗藥品的藥效學(xué)作用；通過與對照藥的比較，了解其治療價值和安全性；確定新藥的適應(yīng)證及最佳治療方案，包括劑量、給藥途徑、給藥次數(shù)，療程等；考察新藥的不良反應(yīng)及其危險性。Ⅲ期臨床研究是通過隨機、雙盲對照試驗的方法，擴大新藥的藥效研究的臨床試驗。在此期間，還需繼續(xù)進(jìn)行長期穩(wěn)定性試驗的研究以確定藥物的有效期。2．后期開發(fā)研究后期開發(fā)研究的主要內(nèi)容是新藥的臨床研究。臨床研究是在體上進(jìn)行的，以確證新藥的藥效結(jié)果和安全性，同時決定其給藥途徑和使用注意事項。通常在我國臨床研究分Ⅰ～Ⅲ期，各期研究所解決的問題不同。2．9在新藥研究和開發(fā)過程中，有許多規(guī)范化的管理和要求，以確保新藥研究的可靠性。藥品的生產(chǎn)必須在符合GMP（GoodManufacturingPractice）的條件下進(jìn)行，臨床前的試驗研究必須在符合GLP（GoodLaboratoryPractice）的條件下進(jìn)行；而臨床研究必須在符合GCP（GoodClinicPractice）的條件下進(jìn)行。在新藥研究和開發(fā)過程中，有許多規(guī)范化的管理和要求，以確保新藥10第二節(jié)

藥物合成研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（TheSyntheticResearchandQuantityStandardofNewDrugs）一、藥物合成及工藝研究（Thesyntheticresearchofdrugs）工藝研究地根本原則：選擇最佳合成路線以最小的消耗，獲得最大的效益，產(chǎn)生最小的污染二、藥品質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(TheQuantityandQuantityStandardofDrug)評價藥物需考慮兩方面：藥物的療效和毒副作用藥物的純度第二節(jié)

藥物合成研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一、藥物合成及工藝11第三節(jié)

我國新藥的分類和管理要求（TheClassificationandAderministrationofNewDrugsinPRC）新藥的研究與開發(fā)是各國政府藥政管理部門關(guān)注的重點，各國對新藥的審批都有一套嚴(yán)格的要求和規(guī)定。我國政府于1984年由第六屆全國人大常委會七次會議通過了《中華人民共和國藥品管理法》，并根據(jù)藥品管理法的要求于1985年由衛(wèi)生部制訂并實施“新藥審批辦法”，這對我國藥品的研制、生產(chǎn)、使用起到了積極的推動作用，對新藥的審批有規(guī)范化管理的要求。近20年來，又對藥品管理辦法中的“藥品管理法”和“新藥審批辦法”進(jìn)行了多次修改，現(xiàn)行的“藥品管理法”是2001年在第九屆全國人大常委會第二十次會議上修訂的，同樣，2002年國家藥品監(jiān)督管理局（現(xiàn)國家食品藥品監(jiān)督管理局）修訂并實施了新的“藥品注冊管理方法”。第三節(jié)

我國新藥的分類和管理要求新藥的研究與開發(fā)12我國的“藥品注冊管理辦法”中規(guī)定，新藥申請是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售藥品的注冊申請。已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑的，仍按照新藥進(jìn)行管理。除此之外，藥品的注冊申請還包括對已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請按照這樣的規(guī)定，化學(xué)藥品的注冊分類分為六大類。1．

未在國內(nèi)外上市銷售的藥品（1）通過合成或半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；（4）將已上市銷售的多組分藥物制備為較少組分的藥物；（5）新的復(fù)方制劑。我國的“藥品注冊管理辦法”中規(guī)定，新藥申請是指未曾在中國境內(nèi)135改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變銷售途徑的制劑2改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑3

已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品（1）已在國外上市銷售的原料藥及其制劑；（2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑；（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑。4

改變上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑6已有國家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑5改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變銷售途徑的制劑214符合以上六項規(guī)定之一的化學(xué)藥品在向國家食品藥品監(jiān)督管理局提出注冊申請時，還必須按照管理要求提供下述四方面的研究資料。

1.綜述資料（1）～(6)（1）藥品名稱；（2）證明性文件；（3）主題目的與依據(jù)；（4）對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價；（5）藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻(xiàn)；（6）包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿。

符合以上六項規(guī)定之一的化學(xué)藥品在向國家食品藥品監(jiān)督管理局提出152.藥學(xué)研究資料（7）～（15）（7）藥學(xué)研究資料綜述；（8）原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料，制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；（9）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組分的試驗資料及文獻(xiàn)；（10）質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻(xiàn)資料；（11）藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對照品；（12）樣品的檢驗報告書；（13）輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；（14）藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料；（15）直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2.藥學(xué)研究資料（7）～（15）163.藥理毒理研究資料（16）～（27）

（16）藥理毒理研究資料綜述；（17）主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料；（18）一般藥理研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料；（19）急性毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料；（20）長期毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料；（21）特殊安全性試驗研究資料和文獻(xiàn)資料；（22）復(fù)方制劑中多種成分的藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響的試驗資料及文獻(xiàn)資料；（23）致突變試驗資料及文獻(xiàn)資料；（24）生殖毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料；（25）致癌試驗資料及文獻(xiàn)資料；（26）依賴性試驗資料及文獻(xiàn)資料；（27）動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。3.藥理毒理研究資料（16）～（27）174.臨床研究資料（28）～（32）

（28）國內(nèi)外相關(guān)的臨床研究資料綜述；（29）臨床研究計劃及研究方案；（30）臨床研究者手冊；（31）知情同意書樣稿，倫理委員會批準(zhǔn)件；（32）臨床研究報告。這四方面研究資料中，與第2方面和第3方面研究有關(guān)的為臨床前研究。我國的藥品注冊管理辦法中還對新藥創(chuàng)新給予鼓勵政策，對創(chuàng)制的新藥及治療疑難危重疾病的新藥實行快速審批。

4.臨床研究資料（28）～（32）這四方面研究資料中，與18第四節(jié)

新藥研究和開發(fā)中的其他問題(TheOtherProblemsintheResearchandDevelopmentofNewDrugs）1．知識產(chǎn)權(quán)和專利

新藥的研究開發(fā)是一項技術(shù)難度很高的工作，需要眾多學(xué)科的科學(xué)家的相互配合，而且投資比較大，周期比較長。另一方面，藥品是一種特殊的商品、是與人類健康有著密切的關(guān)系，直接影響人民的生命和生活質(zhì)量。因此各國都十分重視對醫(yī)藥領(lǐng)域的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)政策。

我國：1985年4月1日開始實施的《中華人民共和國專利法》，開始對藥品領(lǐng)域的發(fā)明創(chuàng)造給予方法專利保護(hù)，2001年7月1日對專利法又進(jìn)行了第二次修改。1983年1月1日起實施的《中華人民共和國商標(biāo)法》，對藥品商標(biāo)實行保護(hù)。1992年12月12日發(fā)布了《藥品行政保護(hù)條例》，于1993年1月1日起實施。1993年9月2日通過了《中華人民共和國反不正當(dāng)競爭法》。

第四節(jié)

新藥研究和開發(fā)中的其他問題1．知識產(chǎn)權(quán)和專利新19（1）專利和專利權(quán)通常所說的專利主要是指專利權(quán)。專利是專利法中最基本的概念。一是指專利權(quán)；二是指受到專利權(quán)保護(hù)的發(fā)明創(chuàng)造；三是指專利文獻(xiàn)。一般有三種含義：專利權(quán)是由國家專利行政部門，依據(jù)專利法的規(guī)定，對符合授權(quán)條件的專利申請的申請人，授予一種實施其發(fā)明創(chuàng)造的專有權(quán)。一項發(fā)明創(chuàng)造被授予專利權(quán)以后，專利法保護(hù)該專利不受侵犯。專利文獻(xiàn)是專利申請文件，經(jīng)國家專利行政部門依法受理、審查合格后定期出版的各種官方出版物的總稱。我國專利法規(guī)定有三種專利：發(fā)明專利、實用新型專利和外觀設(shè)計專利。保護(hù)期限為20年保護(hù)期限為10年均自申請日起計算。（1）專利和專利權(quán)通常所說的專利主要是指專利權(quán)。專利是專利法20時間性是指專利權(quán)只在其專利的保護(hù)期限內(nèi)有效，期限屆滿或?qū)＠麢?quán)已經(jīng)終止的就不再受專利法保護(hù)，該發(fā)明創(chuàng)造就成了全社會的共同財富，任何人都可以自由利用。專利具有時間性和地域性的限制。地域性是指一個國家授予的專利權(quán)，只在該授予國有本國有效，對其他國家沒有任何法律約束力。每個國家都具有授予專利的權(quán)力，并且其效力是互相獨立的。⑥疾病的診斷和治療方法的發(fā)明。(2)醫(yī)藥發(fā)明專利的種類醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)明，大致可以分為以下6種：①以醫(yī)藥為用途的活性物質(zhì)（藥物化合物）的發(fā)明；②以藥物化合物為活性組分的藥物組合物（制劑）的發(fā)明；③藥物化合物或制劑的制備方法的發(fā)明；④藥物化合物或制劑的醫(yī)藥用途的發(fā)明；⑤醫(yī)療器械的發(fā)明；時間性是指專利權(quán)只在其專利的保護(hù)期限內(nèi)有效，期限屆滿或?qū)＠麢?quán)21（3）藥品專利的保護(hù)對象及條件藥品專利的保護(hù)對象主要是藥品領(lǐng)域的新的發(fā)明創(chuàng)造，包括新開發(fā)的原料藥，新的藥物制劑或復(fù)方，新的制備工藝或其改進(jìn)。但是專利能否授權(quán)的條件是該發(fā)明的新穎性、創(chuàng)造性和實用性。

新穎性是指在申請日以前沒有同樣的藥品發(fā)明在國內(nèi)外出版物上公開發(fā)表過、在國內(nèi)公開使用過或者以其他方式為公眾所知,也沒有同樣的藥品發(fā)明由他人向國家專利行政部門提出過申請并且記載在申請日以前所公布的專利申請文件中.

創(chuàng)造性是指同申請日以前的技術(shù)相比,該藥品發(fā)明有突出的實質(zhì)性的特點和顯著的進(jìn)步.

實用性是指該藥品發(fā)明能夠創(chuàng)造或者使用,并且能夠產(chǎn)生積極效果.只要該藥品或制備工藝能夠在產(chǎn)業(yè)上應(yīng)用,就具有良好的產(chǎn)業(yè)化前景.而且這種產(chǎn)業(yè)上的應(yīng)用主要就其從技術(shù)上對疾病的治療效果而言,而不對其毒性及安全性進(jìn)行嚴(yán)格的審查.

（3）藥品專利的保護(hù)對象及條件藥品專利的保護(hù)對象主要是藥品領(lǐng)22①雙方互不干涉的過渡期：指從專利申請之后到公開之前的時間。由于這段時間藥品發(fā)明未正式公布，其他人實際上還無法得知該發(fā)明的內(nèi)容，因而就談不上侵犯專利權(quán)。即使在此期間有相同的藥品被公開制造，也不能要求對方賠償，但盡管此時專利權(quán)尚未產(chǎn)生，對方不能再申請專利，也不能破壞該專利的新穎性。(4)專利的保護(hù)我國專利實行:早期公開、延遲審查制度專利自申請日起到專利權(quán)保護(hù)期限的20年中，有三個不同的階段:②臨時保護(hù)期：指專利申請公開后到專利授權(quán)之前的時間。由于此間公眾已經(jīng)可以得知發(fā)明的內(nèi)容，如果有人在此期間實施其發(fā)明，申請人可要求其支付適當(dāng)?shù)馁M用。③保護(hù)期：指專利授權(quán)以后的有效時間內(nèi)。任何單位或個人未經(jīng)專利權(quán)人許可，都不得實施其專利。在此期間，若有人未經(jīng)許可而實施其專利，專利權(quán)人或利害關(guān)系人既可以向人民法院起訴，也可以請求專利管理機關(guān)對侵犯人進(jìn)行處理，要求其停止侵權(quán)行為并賠償損失。①雙方互不干涉的過渡期：指從專利申請之后到公開之前的時間。232.藥物的命名（1）藥品的商品名藥品的名稱是由制藥