細菌的耐藥性及耐藥機制

細菌的耐藥性及耐藥機制抗生素antibiotics：由某些微生物產(chǎn)生的、能抑制微生物和其他細胞增殖的化學物質(zhì)叫做抗生素。

抗菌藥物antimicrobialagents：一般是指具有殺菌或抑菌活性的藥物，包括各種抗生素，及磺胺類、喹諾酮類等化學合成藥物。目前使用的抗菌藥物有上千種1948年后，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了許多抗生素，抗生素時代開創(chuàng)了人類戰(zhàn)勝細菌的新局面，

很多傳染病的發(fā)病率和病死率大大降低，人類壽命顯著提高。細菌耐藥問題接踵而至金黃色葡萄球菌對青霉素的耐藥率，20世紀40年代僅為1%，20世紀末超過了90%。全球關(guān)注的高耐藥多重耐藥菌:

多重耐藥結(jié)核分枝桿菌

甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌，萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌萬古霉素耐藥腸球菌

多重耐藥銅綠假單胞菌

1941青霉素1960甲氧苯青霉素（半合成）

1943鏈霉素1962林可霉素

1945頭孢菌素1962喹諾酮類（人工合成）

1950四環(huán)素1970青霉烯類

1952紅霉素1980單環(huán)β-內(nèi)酰胺類

1956萬古霉素2010？？

舊的抗菌藥物在淘汰

新抗菌藥物的開發(fā)速度在減慢開發(fā)新型抗生素的速度，遠沒有耐藥細菌產(chǎn)生的速度快，照此下去，有專家估計，人類將進入“后抗生素時代”?！昂罂股貢r代”=無藥可用的時代4月9日CCTV（新聞聯(lián)播）北京大學第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治了一名普通的咳嗽患者，盡管醫(yī)生竭盡全力為這位患者試用了多種類型的抗生素，都遏制不了病情的發(fā)展，最后上了萬古霉素，可還是沒有效果?；颊咦罱K很快就死亡了。究竟是什么原因？在死者家屬的同意下，專家們對尸體進行了醫(yī)學解剖研究，然而檢查結(jié)果卻出人意料！尸體解剖發(fā)現(xiàn)他的體內(nèi)存在著大量耐藥菌感染，而目前使用的抗生素對這些耐藥菌是沒有效的！那么死者體內(nèi)的那種致人死命的耐藥菌又從何得來的呢？原來，他每天在單位食堂吃飯，顧慮單位食堂不干凈，可能會有一些細菌在里面，所以每次吃完飯都要吃兩粒抗生素，天天吃，日積月累，導致體內(nèi)形成大量多重耐藥菌。目前國內(nèi)抗生素應(yīng)用狀況：應(yīng)用范圍 應(yīng)用類型有疑問的應(yīng)用人類用住院患者中67％～82％

20%-50%不需要 社區(qū)80%

農(nóng)業(yè)用 治療性？%40%-80%高度懷疑

預防或促生長80%WHO推薦：抗生素醫(yī)院使用率為30％美英等發(fā)達國家醫(yī)院：使用率22％～25％中國衛(wèi)生部要求抗生素使用在50％以內(nèi).抗菌藥物廣泛應(yīng)用帶來的負效應(yīng)：大量耐藥菌株的出現(xiàn)，耐藥菌感染問題成為人類在本世紀末面臨的新的挑戰(zhàn)；不合理使用抗菌藥導致機體菌群失調(diào)，引起二重感染以及消化不良等癥狀；醫(yī)護人員對抗菌藥物過分依賴，忽視了抗感染治療的一般原則，降低了對消毒、隔離、無菌操作等控制感染傳播措施的認識，造成了院內(nèi)感染的流行及抗感染治療的失敗。

認識細菌耐藥的嚴重性理解細菌耐藥性形成的機制了解控制細菌耐藥性的形成的措施主要內(nèi)容一、抗菌藥物的種類及其作用機制二、細菌耐藥性產(chǎn)生的生化機制三、細菌耐藥性產(chǎn)生的遺傳機制四、細菌耐藥性的防治抗菌藥物的種類抗菌藥物的種類

抗菌藥物的作用機制抑制細菌細胞壁肽聚糖的合成增加細菌胞膜的通透性抑制細菌蛋白質(zhì)合成抑制核酸代謝

1、抑制細菌細胞壁合成的抗菌藥物

磷霉素、環(huán)絲氨酸、萬古霉素、桿菌肽、

β-內(nèi)酰胺類抗生素。抑制肽聚糖的合成的不同階段，導致細菌細胞壁不能承受細胞內(nèi)較高的滲透壓，菌體崩解死亡。β-內(nèi)酰胺類抗生素

對不同種細菌的作用取決于抗生素通過外膜胞壁達到膜壁間隙的能力；與靶酶PBPS結(jié)合的能力；對β－內(nèi)酰胺酶水解作用的穩(wěn)定性。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（lactamaseinhibitor）某些耐藥菌能產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶（青霉素酶），可使β-內(nèi)酰胺抗生素在發(fā)揮作用之前就被鈍化。

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與β-內(nèi)酰胺酶有較高的親和性,使酶滅活是自殺型、不可逆的。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑本身沒有或只有很弱的抗菌活性，但與其它β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合應(yīng)用，則可發(fā)揮抑酶保護、增效作用。2、增加細菌胞膜的通透性

多粘菌素類抗生素具有表面活性物質(zhì)，能選擇性地與細菌胞漿膜中的磷酯結(jié)合；能使胞漿膜通透性增加，導致菌體內(nèi)的蛋白質(zhì)、核苷酸、氨基酸、糖和鹽類等外漏，從而使細菌死亡。3、抑制細菌蛋白質(zhì)合成氨基糖苷類、四環(huán)素類抗生素與細菌核糖體30S亞基發(fā)生不可逆結(jié)合，抑制蛋白合成。氯霉素、林可霉素和紅霉素等主要作用于50S亞基，使蛋白質(zhì)合成受阻?？咕V廣：G＋菌、G－菌，結(jié)核桿菌。4、抑制核酸代謝利福平特異性地抑制細菌RNA多聚酶的活性，阻礙mRNA的合成。喹諾酮類抗生素抑制DNA回旋酶，妨礙細菌DNA的復制。磺胺類、甲氧芐啶、乙胺丁醇、異煙肼等，干擾細菌葉酸合成，使細菌不能合成核酸。細菌耐藥性產(chǎn)生的生化機制細菌產(chǎn)生鈍化酶細菌改變抗菌藥物作用的靶位細菌降低通透性阻止或減少抗生素進入菌體細菌增強主動外排系統(tǒng)，把進入菌體的抗生素泵出菌體外細菌生物被膜的形成1、鈍化酶的產(chǎn)生

鈍化酶有兩種：β內(nèi)酰胺酶（水解酶）如β內(nèi)酰胺酶可水解β內(nèi)酰胺類抗菌藥物活性分子；氨基糖苷類鈍化酶可催化某些基團結(jié)合到抗生素的OH基或NH2基上，使抗生素不易與靶位結(jié)合。氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶耐藥機制：水解具有β內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)的抗生素。生理功能：參與細胞壁的合成由染色體或質(zhì)粒編碼，為誘導型合成。大部分G+菌和G-菌、分枝桿菌中都發(fā)現(xiàn)有不同特性的β內(nèi)酰胺酶。β內(nèi)酰胺酶最常見的耐藥機制，在各種耐藥機制中占80%。1980年，Amble以β-內(nèi)酰胺酶的DNA堿基對為依據(jù)，將其分為四類

：

A組：青霉素酶和超廣譜β-內(nèi)酰胺酶、羧芐青霉素酶、非金屬碳青霉烯酶等，B組：金屬酶或碳青霉烯酶，C組：頭孢菌素酶（AmpC酶），

D組：青霉素酶，包括鄰氯青霉素酶（OXA）、苯唑西林水解酶。A組被克拉維酸抑制

B、C、D組不被克拉維酸抑制。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑氨基糖苷類鈍化酶耐藥機制：可修飾抗菌藥物分子中某些保持抗菌活性所必需的基團，使其與作用靶位核糖體的親和力大為降低。分3類：

乙酰轉(zhuǎn)移酶（AAC）

游離氨基乙?；?/p>

磷酸轉(zhuǎn)移酶（APH）

游離羥基磷酸化

核苷轉(zhuǎn)移酶（AAD）

游離羥基核苷化由染色體、質(zhì)粒編碼，可在細菌間轉(zhuǎn)移播散。交叉耐藥一種氨基糖苷類抗生素可被多種鈍化酶所作用；同一種酶可作用于幾種結(jié)構(gòu)相似的氨基糖苷類抗生素。氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶耐藥機制：使氯霉素的游離氨基乙?；?，使之失去抗菌活性。質(zhì)粒編碼，可在細菌間轉(zhuǎn)移播散。2、抗菌藥物作用靶位的改變抗菌藥物作用靶位的結(jié)構(gòu)發(fā)生細微變化，使之與抗菌藥物的親和力降低；靶位的過度表達或缺失；產(chǎn)生新的靶酶（靶位）；對β內(nèi)酰胺類藥物的耐藥：

PBPs的變化對喹諾酮類抗生素的耐藥：

DNA螺旋酶、拓撲異構(gòu)酶IV變構(gòu)。對氨基糖苷類藥物的耐藥：

核糖體30S亞基或50S亞基的靶位點發(fā)生改變。對磺胺類藥物的耐藥：

二氫葉酸合成酶或二氫葉酸還原酶與磺胺類藥物親和力降低，或靶位酶的合成量增加。靶位改變－－β內(nèi)酰胺類抗生素耐藥：正常PBPs：PBP1，PBP2，PBP3，PBP3’，PBP4PBP2aPBP-2’MRSA表葡菌PBP1a/1bPBP2a/2x/2b肺炎鏈球菌5種相似PBP

腸球菌3、細菌通透性的改變

—抗菌藥物的滲透障礙原來允許某種抗菌藥物通過的孔蛋白通道關(guān)閉或消失，或產(chǎn)生新的蛋白阻塞了孔，抗菌藥物無法進入細菌內(nèi)發(fā)揮作用。主要見于G－菌。

G－桿菌外膜對青霉素G有天然屏障作用對廣譜青霉素類、頭孢菌素類的耐藥；對氨基甙類耐藥；對四環(huán)素耐藥。4、主動外排機制細菌外膜上特殊的藥物主動外排系統(tǒng)可對抗菌藥物的主動泵出（需能量）由外膜通道蛋白、融合蛋白和胞質(zhì)膜外排蛋白構(gòu)成。產(chǎn)生多重耐藥性,主要對β-內(nèi)酰胺類，大環(huán)內(nèi)酯類，四環(huán)素類、氯霉素類及喹諾酮類耐藥在G－菌多重耐藥性中起的重要作用。多重耐藥主動外排泵

內(nèi)膜轉(zhuǎn)運體內(nèi)膜膜融合蛋白5、細菌生物被膜的形成細菌生物被膜細菌菌膜的形成機制細菌菌膜的耐藥性機制細菌生物被膜的形成細菌生物被膜（biofilm,BF）BF是存在于液體環(huán)境中被膜樣的細菌群落。由附著于實體表面的細菌細胞及由其自身分泌的含水聚合性基質(zhì)包裹形成的細菌群落。是一種在液體環(huán)境中與游走細胞相對應(yīng)的細菌群體存在形式。在自然界細菌多以生物被膜存在，可吸附于惰性或活性實體表面，如機體粘膜或生物醫(yī)學材料表面。細菌生物被膜的耐藥性機制

研究顯示細菌生物被膜對抗生素的抗性比浮游菌顯著提高。細菌生物被膜的耐藥性機制

生物被膜對抗生素的屏障作用，生物被膜內(nèi)特殊的生態(tài)環(huán)境使細菌對抗菌藥物敏感性降低，抗生素的活性減低。表型突變株和耐藥株的形成。生物被膜（五）

五三、細菌耐藥性的遺傳機制

固有耐藥性（intrinsicresistance）

獲得耐藥性（acquiredresistance）產(chǎn)生的方式基因轉(zhuǎn)移的方式基因轉(zhuǎn)移的元件及介導的耐藥（一）固有耐藥的遺傳機制有些微生物天然具有某些獨特的結(jié)構(gòu)或代謝，使其對藥物不敏感。如支原體無細胞壁，對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物天然不敏感；常見革染氏陰性桿菌對氨芐青霉素耐藥率為100％,其原因為該菌外膜上的孔蛋白通透性極低。（二）獲得性耐藥的遺傳機制1.

基因突變2.獲得外源基因耐藥突變株的形成是自發(fā)突變加上藥物選擇的結(jié)果。突變?nèi)舭l(fā)生在染色體上，則可代代相傳。突變?nèi)舭l(fā)生在質(zhì)粒上，則可廣泛傳播。1.基因突變2、外源耐藥基因的獲得

—可傳遞的耐藥性R質(zhì)粒轉(zhuǎn)座子整合子與細菌耐藥相關(guān)的DNA片段。它們可介導耐藥基因在細菌間轉(zhuǎn)移和交換?？稍诨蚪M中改變自身位置攜帶耐藥性基因等。利于細菌間耐藥基因交換。

抗性基因轉(zhuǎn)座子（transposon,Tn）染色體

質(zhì)粒耐藥決定子耐藥轉(zhuǎn)移因子R質(zhì)粒的接合在細菌耐藥性播散中發(fā)揮重要作用整合子的移動及意義整合子存在于質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子或染色體上，可隨轉(zhuǎn)座子在染色體和質(zhì)粒間移動；可隨質(zhì)粒在細菌間轉(zhuǎn)移?；蚝锌梢员磺谐驼稀Ｔ诩毦退幮圆ド⒅邪l(fā)揮重要作用。在細菌多重耐藥性的形成中發(fā)揮重要作用。攜帶耐藥基因的基因元件（質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子、整合子、噬菌體）通過轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導、接合等方式由供體菌轉(zhuǎn)移到受體菌中，細菌獲得外源耐藥基因，形成耐藥株或多重耐藥株；耐藥基因也因此在細菌間廣泛傳播。供體菌受體菌耐藥基因耐藥菌株產(chǎn)生的關(guān)鍵因素內(nèi)因：細菌耐藥性形成的遺傳機制，耐藥基因突變使耐藥譜增大。細菌間遺傳物質(zhì)相互交換使耐藥基因在細菌間轉(zhuǎn)移和播散。外因：抗生素選擇壓力增加，對細菌耐藥性形成起到誘導和篩選作用自然發(fā)生的人為的

敏感菌株，耐藥菌株濫用抗生素長期使用抗生素合理使用抗菌藥物消毒隔離防止耐藥菌交叉感染加強藥政管理及制定相關(guān)法規(guī)研制新型抗生素及新的抗感染方法細菌耐藥性的防治抗生素雙刃劍抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則只能用于治療細菌感染針對性經(jīng)驗治療結(jié)合臨床，依據(jù)臨床標本的病原學檢查和藥敏實驗結(jié)果調(diào)整用藥。有多種藥物可供選用時，應(yīng)以窄譜、不良反應(yīng)少、價廉者優(yōu)先。有合理的治療終點或療程：一般感染待癥狀、體征及實驗室檢查明顯好轉(zhuǎn)或恢復正常后再繼續(xù)用藥2～3天，就可終止抗感染治療；依據(jù)抗生素的抗菌譜，病原菌的耐藥譜及其變遷情況。消毒隔離防止耐藥菌交叉感染隔離耐藥菌感染患者醫(yī)務(wù)人員檢查病人前嚴格洗手定期檢查醫(yī)生、護士、護工帶菌情況控制院內(nèi)感染歷史ⅱ岳麓版第13課交通與通訊的變化資料精品課件歡迎使用[自讀教材·填要點]一、鐵路，更多的鐵路1．地位鐵路是

建設(shè)的重點，便于國計民生，成為國民經(jīng)濟發(fā)展的動脈。2．出現(xiàn)1881年，中國自建的第一條鐵路——唐山

至胥各莊鐵路建成通車。1888年，宮廷專用鐵路落成。交通運輸開平

3．發(fā)展(1)原因：①甲午戰(zhàn)爭以后列強激烈爭奪在華鐵路的

。②修路成為中國人

的強烈愿望。(2)成果：1909年

建成通車；民國以后，各條商路修筑權(quán)收歸國有。4．制約因素政潮迭起，軍閥混戰(zhàn)，社會經(jīng)濟凋敝，鐵路建設(shè)始終未入正軌。修筑權(quán)救亡圖存京張鐵路

二、水運與航空1．水運(1)1872年,

正式成立，標志著中國新式航運業(yè)的誕生。(2)1900年前后，民間興辦的各種輪船航運公司近百家，幾乎都是在列強排擠中艱難求生。2．航空(1)起步：1918年，附設(shè)在福建馬尾造船廠的海軍飛機工程處開始研制

。(2)發(fā)展：1918年，北洋政府在交通部下設(shè)“

”；此后十年間，航空事業(yè)獲得較快發(fā)展。輪船招商局水上飛機籌辦航空事宜處三、從驛傳到郵政1．郵政(1)初辦郵政：1896年成立“大清郵政局”，此后又設(shè)

，郵傳正式脫離海關(guān)。(2)進一步發(fā)展：1913年，北洋政府宣布裁撤全部驛站；1920年，中國首次參加

。郵傳部萬國郵聯(lián)大會2．電訊(1)開端：1877年，福建巡撫在

架設(shè)第一條電報線，成為中國自辦電報的開端。(2)特點：進程曲折，發(fā)展緩慢，直到20世紀30年代情況才發(fā)生變化。3．交通通訊變化的影響(1)新式交通促進了經(jīng)濟發(fā)展，改變了人們的通訊手段和

，

轉(zhuǎn)變了人們的思想觀念。(2)交通近代化使中國同世界的聯(lián)系大大增強，使異地傳輸更為便捷。(3)促進了中國的經(jīng)濟與社會發(fā)展，也使人們的生活

。臺灣出行方式多姿多彩[合作探究·提認知]

電視劇《闖關(guān)東》講述了濟南章丘朱家峪人朱開山一家，從清末到九一八事變爆發(fā)闖關(guān)東的前塵往事。下圖是朱開山一家從山東輾轉(zhuǎn)逃亡到東北途中可能用到的四種交通工具。依據(jù)材料概括晚清中國交通方式的特點，并分析其成因。

提示：特點：新舊交通工具并存(或：傳統(tǒng)的帆船、獨輪車，近代的小火輪、火車同時使用)。

原因：近代西方列強的侵略加劇了中國的貧困，阻礙社會發(fā)展；西方工業(yè)文明的沖擊與示范；中國民族工業(yè)的興起與發(fā)展；政府及各階層人士的提倡與推動。[串點成面·握全局]

一、近代交通業(yè)發(fā)展的原因、特點及影響1．原因(1)先進的中國人為救國救民，積極興辦近代交通業(yè)，促進中國社會發(fā)展。(2)列強侵華的需要。為擴大在華利益，加強控制、鎮(zhèn)壓中國人民的反抗，控制和操縱中國交通建設(shè)。(3)工業(yè)革命的成果傳入中國，為近代交通業(yè)的發(fā)展提供了物質(zhì)條件。2．特點(1)近代中國交通業(yè)逐漸開始近代化的進程，鐵路、水運和航空都獲得了一定程度的發(fā)展。(2)近代中國交通業(yè)受到西方列強的控制和操縱。(3)地域之間的發(fā)展不平衡。3．影響(1)積極影響：促進了經(jīng)濟發(fā)展，改變了人們的出行方式，一定程度上轉(zhuǎn)變了人們的思想觀念；加強了中國與世界各地的聯(lián)系，豐富了人們的生活。(2)消極影響：有利于西方列強的政治侵略和經(jīng)濟掠奪。1．李鴻章1872年在上海創(chuàng)辦輪船招商局，“前10年盈和，成為長江上重要商局，招商局和英商太古、怡和三家呈鼎立之勢”。這說明該企業(yè)的創(chuàng)辦 (

)A．打破了外商對中國航運業(yè)的壟斷B．阻止了外國對中國的經(jīng)濟侵略C．標志著中國近代化的起步D．使李鴻章轉(zhuǎn)變?yōu)槊褡遒Y本家解析：李鴻章是地主階級的代表，并未轉(zhuǎn)化為民族資本家；洋務(wù)運動標志著中國近代化的開端，但不是具體以某個企業(yè)的創(chuàng)辦為標志；洋務(wù)運動中民用企業(yè)的創(chuàng)辦在一定程度上抵制了列強的經(jīng)濟侵略，但是并未能阻止其侵略。故B、C、D三項表述都有錯誤。答案：A二、近代以來交通、通訊工具的進步對人們社會生活的影響(1)交通工具和交通事業(yè)的發(fā)展，不僅推動各地經(jīng)濟文化交流和發(fā)展，而且也促進信息的傳播，開闊人們的視野，加快生活的節(jié)奏，對人們的社會生活產(chǎn)生了深刻影響。(2)通訊工具的變遷和電訊事業(yè)的發(fā)展，使信息的傳遞變得快捷簡便，深刻地改變著人們的思想觀念，影響著人們的社會生活。2．清朝黃遵憲曾作詩曰：“鐘聲一及時，頃刻不少留。雖有萬鈞柁，動如繞指柔?！边@是在描寫 (

)A．電話B．汽車C．電報 D．火車解析：從“萬鈞柁”“動如繞指柔”可推斷為火車。答案：D[典題例析][例1]

上海世博會曾吸引了大批海內(nèi)外人士利用各種交通工具前往參觀。然而在19世紀七十年代，江蘇沿江居民到上海，最有可能乘坐的交通工具是 (

)A．江南制造總局的汽車B．洋人發(fā)明的火車C．輪船招商局的輪船D．福州船政局的軍艦[解析]由材料信息“19世紀七十年代，由江蘇沿江居民到上?！笨膳袛嘧钣锌赡苁禽喆猩叹值妮喆?。[答案]

C[題組沖關(guān)]1．中國近代史上首次打破列強壟斷局面的交通行業(yè)是(

)A．公路運輸 B．鐵路運輸C．輪船運輸 D．航空運輸解析：根據(jù)所學1872年李鴻章創(chuàng)辦輪船招商局，這是洋務(wù)運動中由軍工企業(yè)轉(zhuǎn)向兼辦民用企業(yè)、由官辦轉(zhuǎn)向官督商辦的第一個企業(yè)。具有打破外輪壟斷中國航運業(yè)的積極意義，這在一定程度上保護了中國的權(quán)利。據(jù)此本題選C項。答案：C2.右圖是1909年《民呼日報》上登載的一幅漫畫，其要表達的主題是(

)A．帝國主義掠奪中國鐵路權(quán)益B．西方國家學習中國文化C．西方列強掀起瓜分中國狂潮D．西方八國組成聯(lián)軍侵略中國解析：從圖片中可以了解到各國舉的燈籠是火車形狀，20世紀初的這一幅漫畫正反映了帝國主義掠奪中國鐵路權(quán)益。B項說法錯誤，C項不能反映漫畫的主題，D項時間上不一致。答案：A[典題例析][例2]

(2010·福建高考)上海是近代中國茶葉的一個外銷中心。1884年，福建茶葉市場出現(xiàn)了茶葉收購價格與上海出口價格同步變動的現(xiàn)象。與這一現(xiàn)象直接相關(guān)的近代事業(yè)是(

)A．電報業(yè) B．大眾報業(yè)C．鐵路交通業(yè) D．輪船航運業(yè)[解析]材料主要反映了信息交流的快捷，故選A。[答案]

A[題組沖關(guān)]3．假如某愛國實業(yè)家在20世紀初需要了解全國各地商業(yè)信息，可采用的最快捷的方式是 (

)A．乘坐飛機赴各地了解B．通過無線電報輸送訊息C．通過互聯(lián)網(wǎng)D．乘坐火車赴各地了解解析：本題考