藥理學(xué)教學(xué)課件：藥理總論1

第一章緒論

學(xué)習(xí)要求1、掌握藥物、藥理學(xué)、藥效動力學(xué)、藥代動力學(xué)的概念。2、了解藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)、新藥的開發(fā)與研究。3、了解藥物與藥理學(xué)的發(fā)展史。一、藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)藥理學(xué)(pharmacology)

“pharmacology”一詞，在語源學(xué)上由希臘文pharmakon（藥物、毒物）和logos（道理）縮合演變而成。藥物（毒物）＋道理Pharmacology一、藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)藥理學(xué)(pharmacology)概念是研究藥物與機(jī)體相互作用、作用機(jī)制及規(guī)律的一門學(xué)科。

藥效學(xué)

藥物機(jī)體藥動學(xué)藥物效應(yīng)動力學(xué)（Pharmacodynamics）作用、作用機(jī)制藥物代謝動力學(xué)（Pharmacokinetics）pharmacology研究的內(nèi)容1、藥物效應(yīng)動力學(xué)(pharmacodynamics，簡稱藥效學(xué))：研究藥物對機(jī)體的作用，包括藥物的藥理效應(yīng)、作用機(jī)制及臨床應(yīng)用等；2、藥物代謝動力學(xué)(pharmacokinetics，簡稱藥動學(xué))：研究機(jī)體對藥物的作用，即藥物的體內(nèi)過程，包括藥物的吸收、分布、代謝及排泄過程，特別是研究血藥濃度隨時間變化的規(guī)律；一、藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)藥物（drug）概念是指能影響機(jī)體生理、生化和病理過程，用以預(yù)防、診斷、治療疾病和計(jì)劃生育的化學(xué)物質(zhì)。一、藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)藥物（drug）英文“drug”則源自希臘字“drogen”,有干草之意。據(jù)統(tǒng)計(jì)，近20多年在美國上市的藥物里有約70%的藥物源頭來自于天然資源。一、藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)但現(xiàn)代化學(xué)的發(fā)展，生物技術(shù)藥物的崛起，基因組學(xué)、蛋白組學(xué)研究的快速發(fā)展，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)更廣泛的應(yīng)用使藥理學(xué)的研究已突破傳統(tǒng)藥理學(xué)研究的思路，更快速地向分子藥理學(xué)發(fā)展。一、藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)藥物分類天然藥物合成藥物基因工程藥物

食物、藥物與毒物三者之間并無絕對的界限，如食鹽、葡萄糖及維生素等均為食物成分。當(dāng)人體缺乏時就成了藥物；藥物與食物之間僅存在著劑量的差別。所有的藥物用量過多都會引起毒性反應(yīng)藥物、毒物

毒物（poisons）是指能損害人體健康的化學(xué)物質(zhì)，在較小劑量范圍內(nèi)對機(jī)體產(chǎn)生劇烈的毒性作用。但是有些藥物是毒物的制成品，在一定濃度范圍內(nèi)有治療作用。另一方面，任何藥物在用量超過治療濃度時都可能產(chǎn)生毒性作用。因此，藥物與毒物在化學(xué)本質(zhì)上是不能截然分開的。毒理學(xué)（toxicology）Pharmacology的學(xué)科任務(wù)1、闡明藥物與機(jī)體相互作用的基本規(guī)律和原理，指導(dǎo)臨床合理用藥；2、發(fā)現(xiàn)和研究新的藥物；3、揭示生命運(yùn)動的規(guī)律。

二、藥物發(fā)現(xiàn)與藥理學(xué)發(fā)展簡史

早期醫(yī)藥學(xué)知識起始于遠(yuǎn)古時代。五、六千年以前，人類已懂得應(yīng)用藥物。人類在自然界謀求生存的經(jīng)歷中逐步積累了經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)識到環(huán)境中的某些動、植物和礦物質(zhì)可以治療疾病，因而形成了早期醫(yī)藥學(xué)知識。藥物的發(fā)現(xiàn)

藥物的發(fā)現(xiàn)是古代人們在食用各種有毒物質(zhì)發(fā)生中毒反應(yīng)后，為尋找解毒物質(zhì)而開始的。人類在幾千年的探索過程中認(rèn)識、應(yīng)用天然藥物，取得了豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)并不斷對經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)提高。藥理學(xué)發(fā)展簡史傳統(tǒng)本草學(xué)階段近代藥理學(xué)階段現(xiàn)代藥理學(xué)階段本草學(xué)或藥物學(xué)階段

我國公元前2700，草藥方劑治病《神農(nóng)本草經(jīng)》是世界上第一部藥物書?！缎滦薇静荨罚ㄌ拼?，是我國第一部藥典，也是世界上最早的藥典。收載藥物884種。公元二世紀(jì)，蓋倫創(chuàng)造了阿片酊等制劑。18世紀(jì)，意大利生理學(xué)家豐塔那，通過動物試驗(yàn)，對千余種藥物進(jìn)行毒性測試，認(rèn)為天然藥物都有其活性成分，并選擇作用于機(jī)體某個部位而發(fā)揮生理作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)階段（1）德國Serturner（1804）從阿片中提出嗎啡，用狗實(shí)驗(yàn)證明有鎮(zhèn)痛作用。（2）法國Magendi（1819）和Bernald（1856），用青蛙做的經(jīng)典實(shí)驗(yàn)，分別確定了士的寧作用于脊髓，筒箭毒堿作用于神經(jīng)肌肉接頭，闡明了它們的藥理特點(diǎn)，為藥理學(xué)的發(fā)展提供了可靠的實(shí)驗(yàn)方法。（3）在此基礎(chǔ)上，德國Buchheim及其Schmiedberg（1838—1921）創(chuàng)立了實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)，用動物實(shí)驗(yàn)方法，研究藥物對機(jī)體的作用，分析藥物的作用部位，被稱為器官藥理學(xué)，被公認(rèn)為藥理學(xué)創(chuàng)始人。提出藥理學(xué)一系列概念：構(gòu)效關(guān)系藥物受體選擇性毒性

其學(xué)生JohnJacobAbel于1890年在密歇根大學(xué)建立了美國第一個藥理專業(yè)。這些工作對現(xiàn)代藥理學(xué)的建立和發(fā)展作出了偉大貢獻(xiàn)。（4）20世紀(jì)初，德國Ehrlich（1909）發(fā)現(xiàn)胂凡納明（606）能治療錐蟲病和梅毒，從而開始用合成藥物治療傳染病。（5）德國Domagk（1935）發(fā)現(xiàn)磺胺類可治療細(xì)菌感染。（6）英國Florey（1940）在Fleming（1928）研究的基礎(chǔ)上，從青霉菌培養(yǎng)液中分離出青霉素，并開始將抗生素應(yīng)用于臨床，開辟了抗寄生蟲病和細(xì)菌感染的藥物治療，促進(jìn)了化學(xué)治療學(xué)（chemotherapy）的發(fā)展。輝煌的成就Ehrlich(1854～1915)德國細(xì)菌學(xué)家1908年獲NobelPrize

。合成了上千種化合物，1910年篩選出606”，用于治療梅毒和錐蟲引起的非洲昏睡病，開創(chuàng)了化學(xué)治療的時代。

輝煌的成就1922年班廷和麥克勞德發(fā)現(xiàn)胰島素，用于糖尿病，于1923年獲NobelPrize。班廷與助手貝斯特及用于胰島素實(shí)驗(yàn)的狗

多馬克(1895～1964)德國細(xì)菌學(xué)家

1934年發(fā)明了化學(xué)抗菌藥物磺胺，于1939年獲NobelPrize。1950年發(fā)明了治結(jié)核病的異煙肼。輝煌的成就1929年發(fā)現(xiàn)青霉菌分泌物，命名為青霉素。1941年Chain和Floreg分離和提純了青霉素，并研制工藝。1945年獲NobelPrize

。

Fleming（1881～1955)英國細(xì)菌學(xué)家青霉素：人類平均壽命提高10歲。20世紀(jì)50年代前的獲獎多為某藥的發(fā)明，此后則側(cè)重于藥理學(xué)的基礎(chǔ)研究。藥理學(xué)研究藥物與機(jī)體相互作用的規(guī)律，為科學(xué)用藥和開發(fā)新藥提供指導(dǎo)

輝煌的成就輝煌的成就布萊克(1924～)英國藥理學(xué)家

1962年研制出第一種治療心臟病、高血壓的受體阻滯藥物，1964年研制出新一代治療冠心病的代表藥—普萘洛爾。1988年獲NobelPrize

。輝煌的成就瓦克斯曼(1888～1974)

俄裔美國微生物學(xué)家

1943年發(fā)現(xiàn)鏈霉素。1952年獲NobelPrize

肺結(jié)核病人的胸部X光照片鏈霉素前肺結(jié)核為不治之癥

輝煌的成就20世紀(jì)中葉是化學(xué)藥的黃金期：磺胺類、抗生素、抗瘧藥、抗組胺藥、鎮(zhèn)痛藥、抗高血壓藥、抗精神失常藥、抗癌藥、激素類、維生素類紛紛問世繼青霉素和鏈霉素之后，人們又發(fā)現(xiàn)了上百種抗生素現(xiàn)代pharmacology

1878年Langley根據(jù)atropine與毛果蕓香堿（pilocarpine）對貓唾液分泌的拮抗作用，提出了受體（receptor）概念，為受體學(xué)說的建立奠定了基礎(chǔ)。acetycholinereceptorAChR人類基因組計(jì)劃和基因組藥理學(xué)20世紀(jì)90年代初啟動的人類基因組計(jì)劃(humangenomeproject)的研究成果提供了許多關(guān)于基因變異與藥物個體效應(yīng)之間存在相互關(guān)系的證據(jù)。許多與藥物作用有關(guān)的基因已被克隆和鑒定，其臨床意義也逐漸被闡明。目前，國際合作的人類基因組計(jì)劃的測序工作已經(jīng)初步完成，后基因組(postgenome)的研究將為基因與疾病關(guān)系的闡明以及基因治療(genetherapy,

見第50章)奠定基礎(chǔ)。從研究結(jié)果粗略估算，人類大約有4萬個基因，其編碼的蛋白質(zhì)許多是潛在的藥物作用的靶點(diǎn)?；蚨鄳B(tài)性與藥物作用的個體差異的關(guān)系的研究，正在形成一門新的藥理學(xué)分支學(xué)科，即基因組藥理學(xué)(genomicpharmacology)?；蚬こ趟幬?/p>

另一方面，應(yīng)用DNA重組技術(shù)生產(chǎn)的基因工程藥物（geneticengineeringdrugs）正以極快的速度推向臨床，已經(jīng)上市的產(chǎn)品有重組鏈激酶、人胰島素、人生長素、干擾素類及白介素類等。完全可以預(yù)期，隨著先進(jìn)研究技術(shù)的不斷出現(xiàn)以及不同學(xué)科、不同層次研究方法的綜合應(yīng)用，pharmacology將在進(jìn)一步揭示藥理作用機(jī)制和研發(fā)新藥方面取得長足的發(fā)展。展望未來，pharmacology將面臨前所未有的機(jī)遇，為人類的健康事業(yè)做出前所未有的貢獻(xiàn)。藥理學(xué)發(fā)展歷程早期醫(yī)藥學(xué)知識

《神農(nóng)本草經(jīng)》新修本草

應(yīng)用環(huán)境中的動植物和礦物質(zhì)李時珍·《本草綱目》

金雞納樹皮～奎寧

鴉片中～嗎啡從植物藥中分離提取純化有效成分

現(xiàn)代藥理學(xué)19世紀(jì)初期顛茄～阿托品

19世紀(jì)末期1878年J．N．Langley為受體學(xué)說的建立奠定了基礎(chǔ)

實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究藥理學(xué)發(fā)展歷程20世紀(jì)初期發(fā)明了磺胺類藥、抗生素等化療藥物和許多新藥人工化學(xué)合成及化學(xué)修飾·生物活性篩選乙酰膽堿受體亞基

DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)Watson和Crick

Numa20世紀(jì)中葉起20世紀(jì)90年代初至今為基因與疾病的關(guān)系、基因治療方法的研究奠定了基礎(chǔ)?；蚬こ趟幬锩媸廊祟惢蚪M計(jì)劃和后基因組研究三、新藥開發(fā)與研究新藥：是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)證亦屬新藥范圍。

新藥研究過程：臨床前研究臨床研究上市后藥物監(jiān)測合成篩選TheLongRoadtoaNewMedicineI期臨床試驗(yàn)II期臨床試驗(yàn)III期臨床試驗(yàn)臨床前安全有效性藥物制劑候選化合物初步安全有效性研究設(shè)計(jì)申請證書上市三、新藥開發(fā)與研究（一）臨床前藥理試驗(yàn)

臨床前藥理研究，又稱非臨床研究，是新藥能否進(jìn)入臨床試驗(yàn)的先決條件。在動物上進(jìn)行的試驗(yàn)。1、藥學(xué)研究2、一般藥理學(xué)研究3、藥代動力學(xué)研究4、新藥毒理學(xué)研究1、藥學(xué)研究發(fā)現(xiàn)新藥是根據(jù)實(shí)驗(yàn)藥物的來源，運(yùn)用各種技術(shù)手段，充分了解作用未知的化合物的藥理作用及特點(diǎn)主要內(nèi)容名稱、結(jié)構(gòu)、分子式、理化性質(zhì)、合成路線和工藝、制劑處方和制作工藝、定性鑒別、含量測定、穩(wěn)定性試驗(yàn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和起草說明等?；驹瓌t安全、有效、質(zhì)量可控2、一般藥理學(xué)研究

是指對新藥主要藥效作用以外的廣泛藥理作用研究。藥物對精神、神經(jīng)系統(tǒng)藥物對心血管系統(tǒng)藥物對呼吸系統(tǒng)藥物對其他系統(tǒng)的作用目的：全面了解新藥對機(jī)體重要生理功能的影響；發(fā)現(xiàn)新藥的新用途；探討藥物的作用機(jī)制，以及毒理學(xué)研究有所幫助3、藥代動力學(xué)研究

內(nèi)容：研究藥物在動物體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)化和排泄，并根據(jù)數(shù)學(xué)模型，求算重要的藥物動力學(xué)參數(shù)。意義：為臨床合理用藥提供參考的依據(jù)。如，新藥的給藥方案設(shè)計(jì)、制劑改革、藥效提高或毒性降低等。4、新藥毒理學(xué)研究

毒理學(xué)是研究外源性物質(zhì)對機(jī)體傷害作用的科學(xué)。全身性用藥的毒性試驗(yàn)局部用藥的毒性試驗(yàn)特殊毒性試驗(yàn)藥物依賴性試驗(yàn)（二）