斑的抗腫瘤作用研究進(jìn)展

斑的抗腫瘤作用研究進(jìn)展

科登科是科昆蟲(chóng)的科和科。這是艾蒿科昆蟲(chóng)南方的一個(gè)斑疹傷寒。我是科伊林諾伊州的一個(gè)干燥昆蟲(chóng)。由于芫菁科昆蟲(chóng)多數(shù)個(gè)體的成體和幼體體內(nèi)均含斑蝥素,因而這一類昆蟲(chóng)雖然形態(tài)不同,但藥用功效基本相同,故人們習(xí)慣上把芫菁科昆蟲(chóng)統(tǒng)稱為斑蝥。其性寒味辛,有大毒。據(jù)《神農(nóng)本草經(jīng)》記載,斑蝥可以治療癰疽、潰瘍、癬瘡等病癥,具有攻毒蝕疽、破血散結(jié)的作用。近年臨床發(fā)現(xiàn)有多種新用途,治療一些疑難雜癥具有獨(dú)特的療效,如治療風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛、梅核氣、斑禿、乳腺增生、鼻炎、傳染疣、肝炎、癌腫等。利用斑蝥及其衍生物制成的一些療效顯著的中成藥、化學(xué)藥、生化藥等相繼問(wèn)世,如鵝掌風(fēng)藥水、治癬藥用紅膏、治癌藥斑蝥素及斑蝥素片、斑蝥素注射液、去甲斑蝥素、去甲斑蝥素片、斑蝥酸鈉片、復(fù)方斑蝥酸鈉片、斑蝥素乳膏等。由于斑蝥制劑對(duì)惡性腫瘤尤其是晚期癌癥有相當(dāng)?shù)闹委熜Ч?因而有必要對(duì)斑蝥進(jìn)行深入的研究,揭示其治療癌癥的機(jī)制,為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)功效更著、毒性更低的藥物奠定基礎(chǔ),同時(shí)結(jié)合臨床研究,使其更有效地造福于腫瘤患者,提高臨床治療水平?，F(xiàn)就其現(xiàn)代藥(理)學(xué)研究和臨床研究(抗癌作用)作一綜述。1藥單位藥理學(xué)研究1.1斑的下一步治療的法研究表明斑蝥素是斑蝥抗癌的有效成分,也是其毒性的主要成分。斑蝥素為無(wú)色無(wú)味發(fā)亮結(jié)晶,是斑蝥酸的內(nèi)酐,其化學(xué)成分為單萜烯類,結(jié)構(gòu)為外型-1,2-順-二甲基-3,6-氧橋六氫化鄰苯二甲酸酐。此外,斑蝥蟲(chóng)體內(nèi)還含有脂肪、蠟質(zhì)、乙酸、色素和多種微量元素等物質(zhì)。斑蝥蟲(chóng)體內(nèi)含有17種微量元素,總量為10.53mg·g-1。其中與抗癌作用有關(guān)的元素Mn和Mg的含量均較高,分別為0.41和27.7μg·g-1,與此相反,致癌元素Ni、Cr、As、Cd和Be等極低,其他有害元素Hg、Pb、Sn含量也很低。因此,斑蝥能治療癌癥的原因,可能與其所含Mn、Mg元素的量較高有關(guān)。傳統(tǒng)的斑蝥炮制方法是凈選后去除頭、足、翅再入藥,這是非常重要的。藥化研究表明,去除頭、足和翅的斑蝥與未去者相比,其抗癌成分Mg、Zn、Cu等元素的含量均有所提高,因而抗癌作用增強(qiáng)。臨床應(yīng)用研究業(yè)證實(shí)。同時(shí),對(duì)缺乏Zn、Mg\Cu而致癌的患者,使用該種斑蝥還有扶正抗癌的雙重作用。斑蝥素能引起小鼠腹腔積液肝癌細(xì)胞明顯萎縮、退化,胞質(zhì)多空泡等形態(tài)學(xué)改變。其抗癌的機(jī)制主要是抑制癌細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成,降低癌毒激素水平及影響癌細(xì)胞的核酸代謝。然而,斑蝥素毒性強(qiáng)烈。內(nèi)服斑蝥可引起胃腸炎癥,黏膜壞死,可使腎小球上皮細(xì)胞產(chǎn)生嚴(yán)重濁腫白細(xì)胞升高,出現(xiàn)蛋白尿、管型尿、血尿及血清非蛋白氮升高。中毒的動(dòng)物還可發(fā)生肝細(xì)胞腫脹,肝淋巴細(xì)胞纖維性損傷和肝細(xì)胞壞死,心肌腫脹、出血,肺淤血,并可引起毛細(xì)血管和神經(jīng)系統(tǒng)的損害。其中毒量為1.0g,致死量為3.0g。有鑒于此,人們合成了一系列毒性較低的斑蝥素衍生物以滿足臨床需要。1.2nctd的體外應(yīng)用NCTD是由呋喃與馬來(lái)酐按Diels-Alder加成反應(yīng)后催化氫化制得的人工全合成的一種新化合物。孫銘等以聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PLGA)作為基質(zhì)材料,采用超聲乳化/溶劑揮發(fā)法制備PLGA包載NCTD的納米級(jí)微粒(NP),觀察微粒形態(tài)、粒徑分布、載藥率及體外釋放曲線,進(jìn)行體內(nèi)抑瘤實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物急性毒性等試驗(yàn)表明,PLGA納米粒子可以作為抗腫瘤藥物NCTD的有效載體,并可成功制備其靜脈注射劑型,發(fā)揮藥物更佳的抗腫瘤作用。NCTD在體內(nèi)外對(duì)人卵巢癌細(xì)胞株3AO和AO均有較強(qiáng)的抑制作用,其抑制作用呈劑量和時(shí)間依賴性。梁福佑等用大鼠單克隆抗體3A5與NCTD制備偶聯(lián)物,實(shí)驗(yàn)表明該偶聯(lián)物在腫瘤的導(dǎo)向治療中有較好的療效。關(guān)于NCTD抗癌作用機(jī)制的報(bào)道已經(jīng)有很多。NCTD抗腫瘤細(xì)胞增殖的機(jī)制可能與其將腫瘤細(xì)胞特異阻抑于G2+M期有關(guān)。誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡可能是NCTD抗腫瘤作用的分子機(jī)制之一。孫震曉等的實(shí)驗(yàn)表明,NCTD能夠誘導(dǎo)人紅白血病K562細(xì)胞凋亡,凋亡大部分發(fā)生在細(xì)胞周期的M期,也有少量發(fā)生在間期,是多點(diǎn)啟動(dòng)的,另外,NCTD可以誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞發(fā)生凋亡,該凋亡過(guò)程與癌基因蛋白bcl-2表達(dá)下調(diào)相關(guān)?？烧T導(dǎo)人早幼粒白血病細(xì)胞株HL60細(xì)胞凋亡,抑制瘤細(xì)胞分裂生長(zhǎng),且有明顯的時(shí)間和劑量效應(yīng)。黃雪強(qiáng)等報(bào)道,一定劑量范圍內(nèi)的NCTD可在直接殺傷作用較小的情況下明顯誘導(dǎo)人T淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞株(6T-CEM)細(xì)胞凋亡,不會(huì)因細(xì)胞壞死而引起炎癥反應(yīng),這對(duì)于NCTD應(yīng)用于臨床將有十分重要意義。戴書(shū)靜等報(bào)道,NCTD有良好的抗腫瘤效應(yīng),其作用機(jī)制可能與其能增強(qiáng)核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的抑制分子IκBα的表達(dá)有關(guān)。1.3用于細(xì)胞毒性致突變斑蝥酸鈉系斑蝥素的半合成衍生物,抗腫瘤作用明顯優(yōu)于斑蝥素,毒性、刺激性較斑蝥素輕。斑蝥酸鈉的抗癌作用可能與降低cAMP磷酸二酯酶的活性從而提高癌細(xì)胞內(nèi)cAMP的水平有關(guān)。斑蝥酸鈉還能改善癌細(xì)胞和荷瘤小鼠的能量代謝途徑,提高過(guò)氧化氫酶的活力,降低荷瘤小鼠的癌毒素水平,這可能是其緩解和控制癌變的途徑之一。梁福佑等報(bào)道,斑蝥酸鈉對(duì)白細(xì)胞有升高作用,彌補(bǔ)放療對(duì)骨髓造血系統(tǒng)的毒性,改善患者一般狀況。主要是縮短白細(xì)胞的骨髓成熟、釋放時(shí)間,并有促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞(CFU-S)向粒-單核系祖細(xì)胞(CFU-GM)分化的作用,從而導(dǎo)致白細(xì)胞升高。1.4肝臟毒性小甲基斑蝥胺系斑蝥素的衍生物,對(duì)動(dòng)物實(shí)體瘤作用優(yōu)于斑蝥素,毒性則較低,對(duì)肝臟毒性小,但對(duì)腎臟仍有一定毒性。對(duì)肝癌細(xì)胞的核酸和蛋白質(zhì)合成有干擾作用,且能增強(qiáng)機(jī)體巨噬細(xì)胞的吞噬作用,對(duì)腫瘤細(xì)胞有抑制和殺傷作用,其抗癌機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。2斑酸鈉注射液治療晚期肺癌的療效分析斑蝥素:對(duì)胃癌、肺癌、乳腺癌、食管癌效果好。斑蝥酸鈉:對(duì)S180U-14艾氏腹腔積液癌和肝腹腔積液型有明顯抑制作用,用于食管癌和賁門癌、原發(fā)性肝癌、腸癌有一定療效。孫偉芬等觀察斑蝥酸鈉注射液治療晚期癌癥48例,結(jié)果:輕、中、重度疼痛緩解率分別為100.00%,80.95%,50.00%;生活質(zhì)量評(píng)分提高者占91.67%,其中提高>10分者為75%;KPS評(píng)分提高者91.67%,其中提高>20分者達(dá)77.08%;治療前后外周血的白細(xì)胞變化(上升)差異有顯著性。表明斑蝥酸鈉注射液在提高晚期癌癥患者的生活質(zhì)量,緩解疼痛方面有較好的療效。邢建華等用斑蝥酸鈉注射液治療晚期惡性腫瘤56例,結(jié)果證明,斑蝥酸鈉是一種有效的抗癌藥物,在化療的同時(shí)輔助應(yīng)用,對(duì)胃癌、肝癌、結(jié)腸癌、乳腺癌等惡性腫瘤總緩解率較高,尤其是對(duì)肝癌、乳腺癌效果顯著,并可提高免疫力。陳昱明等報(bào)道斑蝥酸鈉注射液配合放療治療中晚期惡性瘤能提高治療效果,降低放療不良反應(yīng),改善患者生活質(zhì)量。甲基斑蝥胺:對(duì)原發(fā)性肝癌有一定療效,能使患者癥狀減輕,體征改善。羥基斑蝥胺:毒性僅為斑蝥素的1/500,對(duì)原發(fā)性