遺傳咨詢師課件-遺傳咨詢之臨床應(yīng)用-婦科腫瘤-狄文

12美國精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)啟動，引領(lǐng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)新趨勢精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃旨在加速精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)前進(jìn)的步伐，并將產(chǎn)生新的科學(xué)證據(jù)以將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念融入當(dāng)下每天臨床實踐中。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是對現(xiàn)有醫(yī)療模式的革命的創(chuàng)新精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)依托的技術(shù)前提：基因測序、生物醫(yī)學(xué)分析、生物大數(shù)據(jù)云計算技術(shù)?！皩ΠY醫(yī)療”的模式逐步轉(zhuǎn)化為“對個體醫(yī)療模式”3精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)宗旨和意義精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是考慮到每個人基因環(huán)境和生活方式等個體化差異的、用于疾病的預(yù)防和治療的新興醫(yī)療模式。尋找精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的精確科學(xué)依據(jù)促進(jìn)基因組學(xué)技術(shù)的發(fā)展大數(shù)據(jù)分析促進(jìn)生物醫(yī)學(xué)新發(fā)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)成為臨床應(yīng)用的常態(tài)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)主要技術(shù)背景——基因檢測4蘋果創(chuàng)始人喬布斯第一個接受基因檢測和個體化治療的名人奇跡般生存了八年，耗費

10萬美元進(jìn)行了一次癌癥全基因組測序的治療嘗試后，喬布斯對基因檢測公司帶來的價值堅信不疑?！拔蚁嘈盼視蔀檫@家公司治愈的首批癌癥患者之一，抑或是最后一批因為癌癥而死亡的患者之一?！?微軟創(chuàng)始人比爾蓋茨投資癌癥基因檢測個體化治療項目“人類在了解基因組方面所取得諸多進(jìn)展，正在幾乎所有醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)產(chǎn)生著巨大影響。基因檢測公司利用基因組數(shù)據(jù)以提高癌癥患者治療的方法，意味著人類在常規(guī)癌癥治療方式上邁出了極其重要的一步。我很高興，能一直為這種前途無量的測試方法貢獻(xiàn)我的一點力量?！?努力使精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在癌癥領(lǐng)域得到全面應(yīng)用和發(fā)展著重發(fā)展癌癥基因組學(xué)——防癌抗癌支持創(chuàng)新靶向藥物的臨床試驗、藥物組合解決方案以及限制靶向用藥耐藥性的研究開發(fā)新的腫瘤細(xì)胞模型來預(yù)測藥物組合的有效性，并確定藥物的耐藥機制78上工治未病--《黃帝內(nèi)經(jīng)》“用現(xiàn)代生物學(xué)手段，用中醫(yī)原始和質(zhì)樸的、講究整體、注重變化為特色的治未病和辨證施治理念來研究亞健康赤以及慢性復(fù)雜性疾病，是東西方兩種名曰更?！l(wèi)生部部長陳竺”認(rèn)

高界境提升和發(fā)展的一種必然性趨勢知力量的匯聚，

是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)向9精準(zhǔn)有效治療模式缺失，腫瘤的預(yù)防成為降低癌癥發(fā)病率和控制癌癥的關(guān)鍵“早防先防”的學(xué)術(shù)思想和強調(diào)“防患于未然”的預(yù)防觀在腫瘤研究領(lǐng)域的趨勢越發(fā)凸顯尋求探索腫瘤的發(fā)病機制進(jìn)而遏制萌芽狀態(tài)的疾病進(jìn)展是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)必須承擔(dān)的任務(wù)和責(zé)任HPV感染和宮頸癌發(fā)生→HPV預(yù)防性疫苗的發(fā)展和臨床應(yīng)用宮頸癌有望成為第一個被攻克的癌癥預(yù)防癌癥—抗癌戰(zhàn)爭新階段10疾病的易感性疾?。絻?nèi)因＋外因11基因檢測目的12美國好萊塢女星安吉麗娜·朱莉因為帶有遺傳性BRCA1基因2013年5月，選擇進(jìn)行雙乳切除術(shù)2015年3月，切除了卵巢和輸卵管13乳腺癌易感基因BRCA

1/2BRCA1基因(BReast

CAncer

gene

1，位于17號染色體)-1990年BRCA2基因(BReast

CAncer

gene

1，位于13號染色體)-1994年抑癌基因→突變導(dǎo)致其抑制腫瘤的功能受到影響2013年-發(fā)現(xiàn)BRCA1/2突變數(shù)百種之多，除了與遺傳性乳腺癌和卵巢癌有關(guān)，研究匯總了BRCA1和BRCA2基因突變相關(guān)的癌癥的終身風(fēng)險14研究目的分析卵巢癌、乳腺癌發(fā)病風(fēng)險差異與BRCA1/2基因的突變類型間的相關(guān)性研究方案納入19581位BRCA1基因突變攜帶者，11900位BRCA2基因突變攜帶者(6個大洲33個國家的55個治療中心)基于BRCA基因的突變類型、功能和核苷酸位置，對突變基因攜帶者的卵巢癌和乳腺癌風(fēng)險比進(jìn)行評估。研究結(jié)果(1)BRCA1基因含3個乳腺癌叢集區(qū)(BCCRs)-與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險正相關(guān)；BRCA2基因含3個乳腺癌叢集區(qū)(BCCRs)和3個卵巢癌叢集區(qū)(OCCRs)-分別與乳腺癌、卵巢癌發(fā)病風(fēng)險升高相關(guān)。Rebbeck

TR

et

al.

JAMA

201515(2)基因效應(yīng)與發(fā)病年齡的相關(guān)性BRCA1基因若突變發(fā)生在第11外顯子，可能較年輕時確診為乳腺癌和卵巢癌；

若在提前終止密碼子，可能較年長時確診為乳腺癌BRCA2基因若突變發(fā)生在BCCR區(qū)，可能在較年輕時確診為乳腺癌；若突變發(fā)生在OCCR區(qū)，可能在較年長時確診為乳腺癌。結(jié)論及意義女性患者乳腺癌、卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險可能隨BRCA1/2基因突變的類型、位置變化而發(fā)生改變。這些實驗數(shù)據(jù)可作為女性BRCA1/2基因基因突變攜帶者風(fēng)險評估和腫瘤防治策略制定的臨床依據(jù)；關(guān)于癌癥患者發(fā)病年齡的信息將有助于根據(jù)患者年齡制定相應(yīng)的預(yù)防措施和治療方案。Rebbeck

TR

et

al.

JAMA

201516Rebbeck

TR

et

al.

JAMA

201517Rebbeck

TR

et

al.

JAMA

2015181920通過基因檢測和預(yù)防性手術(shù)美國家族性結(jié)腸癌發(fā)病率下降了90%，死亡率下降了70%通過早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防、早治療96%以上的乳腺癌是可以治療的卵巢癌5年生存率高達(dá)80%~

90%肝癌5年生存率可從~0%提高到46.4%……癌癥基因譜學(xué)研究將引領(lǐng)抗癌戰(zhàn)爭的新階段2122傳統(tǒng)癌癥分類身體部位，組織學(xué)(結(jié)締組織、上皮組織等)面臨問題重宏觀腫瘤表象，輕微觀分子根源同樣腫瘤分期的患者預(yù)后卻存在迥異同部位的癌癥在分子或基因水平不同同種類型癌癥患者治療反應(yīng)敏感性不一23精確的腫瘤分期-亟待建立能準(zhǔn)確預(yù)測腫瘤生物學(xué)行為及預(yù)后的可靠指標(biāo)為臨床醫(yī)師提供準(zhǔn)確的患者分層管理依據(jù)-個體化是選擇輔助治療方案、提高治療效果的基本前提241999年，由NIH首次提出腫瘤的分類基礎(chǔ)由形態(tài)學(xué)轉(zhuǎn)向分子特征為基礎(chǔ)乳腺癌的分子分型研究-已廣泛應(yīng)用于臨床肝癌、結(jié)直腸癌、尿路上皮癌等分子分型初見端倪組學(xué)技術(shù)

分子分型靶向治療25分子分型基因表達(dá)組織學(xué)類型治療與預(yù)后靶向治療位點內(nèi)分泌治療效果最佳lminal

AER(+)/HER-2(-)浸潤性小葉癌預(yù)后最好內(nèi)分泌治療仍有效luminal

BER(+)/HER-2(+)導(dǎo)管癌預(yù)后較好HER2過表達(dá)型ER(+)/HER-2(+)多形性小葉癌內(nèi)分泌無效，化療效果較好，HER-2基因預(yù)后較差ER(-)/HER-2(-)、浸潤性小葉癌預(yù)后最好正常乳腺樣型CK5/6(-)、CK14(-)、CK17(-)、EGFR(-)ER(-)/HER-2(-)浸潤性非特殊性導(dǎo)內(nèi)分泌無效，EGFR/基底細(xì)胞樣型CK5/6(+)、CK14(+)、管癌/髓樣癌化療效果好，AKT通路CK17(+)、EGFR(+)預(yù)后最差26結(jié)直腸癌-

TNM-

I正進(jìn)行國際多中心臨床驗證黑色素瘤TNM-I正在被聚焦研究卵巢癌TNM-I已經(jīng)引起關(guān)注272004，依據(jù)臨床病理和分子基因特點EOC分為Type-

I低等級漿液性腫瘤，子宮內(nèi)膜樣，粘液性癌，透明細(xì)胞癌包括KRAS、BRAF、ER

B2、CT

NB1、PIK3CA、PTEN和PPP2R1A基因突變Type-

II高級別漿液性腫瘤

TP53高頻率突變，BRCA1/2突變28Le-

Ming

Shih

et

al.

Am

J

Pathol

200429Le-

Ming

Shih

et

al.

Am

J

Pathol

2004

Anais

Malpica

et

al.

Am

J

Surg

Pathol.

2004302009，基因芯片及NMF(非負(fù)矩陣分解分析)方法根據(jù)112個基因的基因特征，漿液性EOC分為兩個亞型納入43個腫瘤組織(8個FIGO

I期+35個FIGO

III/IV期)亞型

I

包含8個I期+14個III/IV期亞型

II

其余21個III/IV期腫瘤結(jié)論

與亞型I中的14個III/IV期腫瘤比較亞型II中的21個腫瘤的無進(jìn)展生存期和整體存活率顯著降低Kosuke

Yoshihara

et

al.

Cancer

Sci

200931322011”癌癥基因組圖譜研究網(wǎng)”公布完整的基因組分析該分析將高級別漿液性EOC細(xì)分為四種分子亞型免疫反應(yīng)型、分化型、增殖型、間質(zhì)型該分型基于兩個大樣本的基因檢測RW

Tothill

el

al.

NovelmolecularsubtypesofserousandClin

Cancerendometrioidovariancancerlinkedtoclinicaloutcome.Res.

2008Cancer

Genome

Atlas

Research

Network.Integratedgenomicanalysesofovariancarcinoma.

Nature.

2

0

1

133RW

Tothill

el

al.

Clin

Cancer

Res

20083435TCGA.Nature

2011癌癥分類正在被革新突破傳統(tǒng)“基于腫瘤位置和組織來源”的表象分類“基于分子表達(dá)”的微觀分類系統(tǒng)已經(jīng)被廣泛關(guān)注經(jīng)典TNM腫瘤分期與分子分型間的統(tǒng)籌整合為臨床預(yù)后評估提供更加準(zhǔn)確的量化參考指標(biāo)精準(zhǔn)的微觀分子分型是精準(zhǔn)靶向治療的根基3637曾經(jīng)，依靠基于腫瘤類型的隨機對照試驗決定藥物選擇面臨問題晚期腫瘤突變更復(fù)雜，且復(fù)發(fā)腫瘤往往具有耐藥性；傳統(tǒng)治療方案對晚期和復(fù)發(fā)腫瘤往往束手無策；化療方案敏感性的顯著個體化差異目前，癌癥治療指南和規(guī)范正在改變將基因?qū)W檢測作為癌癥治療的基礎(chǔ)38采用易瑞沙單藥治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的大型Ⅱ期臨

床試驗表明，日本患者和美國患者的有效率分別為27％和12％

。 中國報告的有效率為35.5％。研究發(fā)現(xiàn)，EGFR-TK結(jié)構(gòu)域突變有人種差別，東方人明顯的高于西方人。而這種突變似乎是一種活化性突變，使酪氨酸激酶對易瑞沙更為敏感?；驒z測能幫助病人選擇藥物，是否用易瑞沙來治療非小細(xì)胞肺癌。39基因檢測可以幫助Your

Doctor(1)明確你最有可能對哪種治療藥物有效

(2)確定你最不可能對哪種治療藥物有效

(3)思考他以前未曾考慮過的治療藥物(4)標(biāo)準(zhǔn)一線治療失敗后最優(yōu)方案的選擇NSCLC患者基因突變類型與抗PD-1靶向免疫治療的療效存在相關(guān)性；抗PD-1治療對MMR豐富或缺乏的結(jié)直腸癌患者群的控制率差異顯著;NAT1和NAT2基因編碼乙酰轉(zhuǎn)移酶，參與一種肺結(jié)核治療藥物的代謝;不同基因型導(dǎo)致不同的藥物失活速率，且導(dǎo)致藥物產(chǎn)生的副作用也不同。。。。。。4020%乳腺癌ERBB2擴增；45%黑色素瘤BRAF突變；明星分子BRCA1/2備受矚目基因檢測引導(dǎo)靶向治療41基因測序：2%乳腺癌患者，無ERBB2擴增，但存在ERBB2點突變進(jìn)一步藥敏試驗對拉帕替尼耐藥，對來那替尼(Neratinib)敏感Boss

R

et

al.

Cancer

Discov

2013目前正在進(jìn)行II期臨床試驗來那替尼對“HER2非擴增、而點突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌”的療效20%乳腺癌ERBB2(HER2)擴增→Lapatinib(拉帕替尼)靶向治療42FDG-PET影像圖攜帶V600

BRAF突變的黑色素瘤患者，BRAF抑制劑PLX4032治療效果l

E))JM

2011reg

ory

Fee

ro00

00

BB

RR

AAFF

突突tW(標(biāo)注：45%的黑素瘤患者攜帶有VV43Olaparib(奧拉帕尼)首創(chuàng)多ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑2009

，首次報道Olaparib抗BRCA變異卵巢癌的臨床研究Fang

PCetal.

NEJM

20092014

，歐盟、美國FDA批準(zhǔn)用于特定卵巢癌的治療

BRCA突變、鉑敏感的復(fù)發(fā)性、漿液性卵巢癌FDA藥物評價和研究中心、血液和腫瘤科產(chǎn)品辦公室主任

Richard

Pazdur

說：奧拉帕尼批準(zhǔn)用于特定的BRCA基因異常者，這告訴了我們一個很好的例子，也就是如何更好的理解疾病潛在的分子機制以便我們靶向和個體化的治療。44奧拉帕尼的后續(xù)臨床研究與BRCA突變相關(guān)的其他癌如前列腺癌Robinson

Detal.

Cell2

0

1

5卵巢癌領(lǐng)域的深入探索奧拉帕尼聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)性、鉑敏感卵巢癌OzaAMetal.

LancetOncol2

0

1

5奧拉帕尼聯(lián)合VEGF抑制劑西地尼布治療復(fù)發(fā)性、鉑敏感卵巢癌LiuJFetal.

LancetOncol2

0

1

4新型PARP抑制劑的研發(fā)及在卵巢癌中的臨床試驗LiuJoyceetal.

ClinCancer

Res2

0

1

4奧拉帕尼對“BRCA突變的卵巢癌”療效影像學(xué)比較和血清CA125變化Fang

PC

et

al.

NEJM

200945新型PARP抑制劑在卵巢癌中的臨床試驗進(jìn)展46

Liu

Joyce

et

al.

Clin

Cancer

Res

2014美國第一個獲批上市的抑制腫瘤血管生成的藥第一個被用在抗卵巢癌治療中的分子靶向藥物Yoshida

H

et

al.

Drug

Des

Devel

Ther.

2015已完成的III期臨床試驗復(fù)發(fā)性卵巢癌PFS和OS都能顯著獲益【存在不足】都未納入分子分型考慮正進(jìn)行的III期臨床試驗472014ASCO年會兩項研究—基于分子分型的貝伐單抗治療3個基因亞型組1組，2組：血管生成基因(angiogenic

gene)上調(diào)3組：血管生成基因下調(diào)+免疫相關(guān)基因上調(diào)結(jié)果：第3組OS優(yōu)于1、2亞組；貝伐單抗治療降低了第3組的PFS和OS，1組和2組PFS呈現(xiàn)獲益趨勢，提示貝伐單抗對“血管生成基因上調(diào)”患者有益。GourleyC

etal.

J

ClinOncol20144個基因亞型組分化型、免疫反應(yīng)型、間質(zhì)型、增殖型結(jié)果：比起其他3亞組，間質(zhì)型組患者的PFS從貝伐單抗治療中最大獲益。Winterhoff

BJetal.

J

ClinOncol201448基于基因檢測的精準(zhǔn)腫瘤藥物臨床試驗逐年增加49N.Roper

et

al.

Cancer

treatment

reviews.

2015精準(zhǔn)腫瘤藥物臨床試驗所占比例復(fù)發(fā)腫瘤突變更復(fù)雜，且具有耐藥性傳統(tǒng)治療方案對耐藥和復(fù)發(fā)腫瘤無效近年權(quán)威期刊發(fā)表的“耐藥基因-全基因組檢測”文章井噴式出現(xiàn)Robinson

D

et

al.

Integrative

clinical

genomics

of

advanced

prostate

cancer.

Cell2

0

1

5Wagle

N

et

al.

Response

and

acquired

resistance

to

everolimus

in

anaplastic

thyroidcancer.

N

EnglJ

Med.

2

0

1

4Toy

W

et

al.

ESR1

ligand-

binding

domain

mutations

in

hormone-

resistant

breastcancer.

NatGenet.

2

0

1

3Wagle

N

et

al.

Dissecting

therapeutic

resistance

to

RAF

inhibition

in

melanoma

bytumor

genomic

profiling.

J

ClinOncol.2

0

1

1。

。

。

。

。

。Patch

AM

et

al.

Whole-