藥物不良反應adr課件

藥物不良反應藥學院ADVERSEDRUGREACTION2023/9/111藥物不良反應藥學院ADVERSE2023/8/31ADR的概念 發(fā)生的原因 疾病對ADR的影響 嚴重不良反應 不良事件 不良反應的分類不良反應的流行病學 不良反應的識別方法 不良反應監(jiān)測和防治內(nèi)容2023/9/112ADR的概念內(nèi)容2023/8/32ADVERSEDRUGREACTION

Aresponsetoadrugwhichisnoxiousandunintended,andwhichoccursatdosesnormallyusedinmanfortheprophylaxis,diagnosis,ortherapyofdisease,orforthemodificationofphysiologicalfunctions.——WHOTechnicalReport(1972)2023/9/113ADVERSEDRUGREACTION2023/8AdverseDrugReaction,ADR合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的或意外的有害反應排除用藥過量、用藥不當、藥物濫用和治療錯誤所致的藥物反應是伴隨正常藥物治療的一種風險2023/9/114AdverseDrugReaction,ADR202全國5000萬/年住院病人中，約有10%~30%的病人會發(fā)生各種用藥不良反應，至少有250萬病人發(fā)生較為嚴重的藥品不良反應，其中因藥品不良反應造成死亡的達到20萬人2023/9/115全國5000萬/年住院病人中，約有10%~藥品不良反應的范疇藥品引起的各種類型的過敏反應疑因藥品引起的人體各系統(tǒng)、器官、組織的功能和形態(tài)方面的異常疑因藥品引起的癌癥、畸胎或突變反應非麻醉藥品引起的藥物依賴性疑為藥品間不良相互作用導致的反應疑因藥品致殘、喪失勞動能力、危及生命或引起死亡的藥物反應其它一切意外的藥物反應2023/9/116藥品不良反應的范疇2023/8/36藥物不良反應發(fā)生頻率國際醫(yī)學科學組織委員會(CounsilforInternationalOrganizationofMedicalSciences，CIOMS)推薦用下列術語和百分率表示藥物不良反應發(fā)生頻率>10%：十分常見(verycommon)

≧1%,<10%：常見(common,frequent)≧0.1%,<1%：偶見(uncommon,infrequent)

≧0.01%,<0.1%：罕見(rare)<0.01%：十分罕見(veryrare)2023/9/117藥物不良反應發(fā)生頻率2023/8/37非臨床毒理學研究局限性的原因?qū)嶒瀯游锶狈θ怂哂械膶λ幬锒拘宰饔玫闹饔X反應毒理試驗動物數(shù)量有限，發(fā)生率低的毒性反應，難以經(jīng)小樣本實驗得以發(fā)現(xiàn)所用動物均系實驗室培養(yǎng)品系，且多為健康動物，對藥物的反應性多較單一2023/9/118非臨床毒理學研究局限性的原因2023/8/38人體的疾病因素，可能影響人體對藥物的反應性，以致產(chǎn)生在非臨床毒性試驗中難以觀察到的毒性現(xiàn)象

人與實驗動物在藥物代謝動力學方面的差異，亦會造成人與實驗動物對藥物毒性反應的差異2023/9/119人體的疾病因素，可能影響人體對藥物的反應性，以致產(chǎn)生在非臨床藥物方面的原因1）藥理作用：長期大量使用糖皮質(zhì)激素能使毛細血管變性出血，以致皮膚、粘膜出現(xiàn)瘀點，瘀斑，同時出現(xiàn)類腎腺上皮質(zhì)功能亢進癥2）藥物的雜質(zhì)：藥物生產(chǎn)中可能混入微量高分子雜質(zhì)，如膠囊的染料常會引起固定性皮疹；青霉素過敏反應是因制品中含微量青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物質(zhì)引起的藥物不良反應發(fā)生的原因2023/9/1110藥物方面的原因藥物不良反應發(fā)生的原因2023/8/3103）藥物的污染：4）藥物的劑量：5）劑型的影響：同一藥物的不同劑型，由于制造工藝和用藥方法的不同，生物利用度有所不同6）藥物的質(zhì)量問題：同一組成的藥物，可因廠家不同，制劑技術差別、雜質(zhì)的除去率不同。氨芐青霉素中的蛋白質(zhì)則是發(fā)生藥疹的原因ADR發(fā)生原因2023/9/11113）藥物的污染：ADR發(fā)生原因2023/8/311機體方面的原因1）種族和民族：日本人、愛斯基摩人中慢乙?；吆苌?；歐美白種人慢乙酰化者>50%，我國人群中慢乙?；哒?6.5%

2）性別：在藥物性皮炎中，男性發(fā)病者多于女性(3:2)；西咪替丁可引起男性乳房發(fā)育；保泰松和氯霉素導致的粒細胞缺乏癥，女性比男性高3倍ADR發(fā)生原因2023/9/1112機體方面的原因ADR發(fā)生原因2023/8/3123）年齡：老年人存在著不同程度的臟器功能退化、藥物代謝速度慢、血漿蛋白含量降低等；成年人青霉素的半衰期為0.55小時，老年人則為1小時嬰幼兒的臟器功能發(fā)育不健全，對藥物作用的敏感性高，藥物代謝速度慢；腎臟排泄功能差；藥物容易通過血腦屏障，所以不良反應的發(fā)生率較高ADR發(fā)生原因2023/9/11133）年齡：老年人存在著不同程度的臟器功能退化、藥物代謝速度慢4）個體差異：約有2/3的病人在總量為6.5~13.0g/d水楊酸鈉治療時發(fā)生不良反應，但在總量僅為3.25g時，已有少數(shù)病人出現(xiàn)反應；個別病人在總量達30.0g時才出現(xiàn)反應巴比妥類藥物在一般催眠劑量時，對大多數(shù)人可產(chǎn)生催眠作用，但對個別人引起焦躁不安、不能入睡

ADR發(fā)生原因2023/9/11144）個體差異：約有2/3的病人在總量為6.5~13.0g/d5）病理狀態(tài)：腹瀉時，口服藥的吸收差；肝腎功能減退時，顯著延長或加強許多藥物的作用，甚至引起中毒患便秘者，口服藥物在消化道內(nèi)停留的時間長，吸收量多，容易引起不良反應患腦膜炎或腦血管疾病時，容易誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應有中耳炎病史的，小劑量的氨基糖苷類抗生素即可引起的聽神經(jīng)損害患慢性氣喘病的患者中，對阿司匹林的過敏反應發(fā)生率達28%ADR發(fā)生原因2023/9/11155）病理狀態(tài)：ADR發(fā)生原因2023/8/3156)血型：女性口服避孕藥引起血栓癥，A型較O型者多見7）營養(yǎng)狀態(tài)：維生素B6缺乏狀態(tài)時，異煙肼引起的神經(jīng)損傷較正常情況更嚴重7）其它： 給藥方法 用藥持續(xù)時間 藥物相互作用 減藥或停藥ADR發(fā)生原因2023/9/11166)血型：ADR發(fā)生原因2023/8/316藥物代謝減少，藥物的清除速率降低，血漿半衰期延長蛋白合成作用減弱，血漿蛋白含量減少，游離藥物濃度升高肝臟疾病對藥物不良反應的影響肝硬化患者地西泮t1/2由正常的46.6小時延長至105.6小時；哌替啶由3.8小時延長至7小時；經(jīng)膽汁排泄的地高辛由30%降至8%2023/9/1117藥物代謝減少，藥物的清除速率降低，血漿半衰期延長肝臟疾病對藥

水楊酸鹽、膽堿、嗎啡、兒茶酚胺、5－羥色胺、苯乙胺、胰島素等在腎小管內(nèi)進行代謝

蛋白質(zhì)可因蛋白尿而丟失，使藥物與血漿蛋白的結(jié)合減少在腎臟疾病時，伴有機體脂肪丟失，使藥物在脂肪庫中的貯存減少腎臟疾病對藥物不良反應的影響2023/9/1118水楊酸鹽、膽堿、嗎啡、兒茶酚胺、5－羥色胺、少量的飲酒可以使消化道血管擴張短期內(nèi)連續(xù)飲酒可誘導肝藥酶活性長期飲酒可引起肝功能損害雷尼替丁減少胃液的分泌，加重乙醇所引起的胃粘膜損害甲硝唑抑制乙醛脫氫酶的作用，加重乙醇的中毒反應飲酒和食物對藥物不良反應的影響2023/9/1119少量的飲酒可以使消化道血管擴張飲酒和食物對藥物不良反應的影響1．引起死亡

2．致癌、致畸、致出生缺陷

3．對生命有危險并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘

4．對器官功能產(chǎn)生永久損傷

5．導致住院或住院時間延長藥品不良反應的后果2023/9/11201．引起死亡藥品不良反應的后果2023/8/320在任何劑量下出現(xiàn)并造成下列后果之一的反應(WHO)：

導致死亡；威脅生命；導致住院或住院時間延長；導致人體永久的或顯著的傷殘藥品嚴重不良反應SeriousADR

2023/9/1121在任何劑量下出現(xiàn)并造成下列后果之一的反應(W藥物引起的不良反應持續(xù)時間較長，或程度較重，造成某種疾病狀態(tài)，或組織器官發(fā)生持續(xù)的功能或器質(zhì)性損害而出現(xiàn)一系列臨床癥狀和體征包括藥物的用量和用法錯誤所造成的損害DrugInducedDiseases2023/9/1122藥物引起的不良反應持續(xù)時間較長，或程度較重，造成某種疾病狀態(tài)ADR與藥源性疾病的關系特性 ADR藥源性疾病反應程度 可輕可重均較重持續(xù)時間可長可短均較長發(fā)生條件 正常劑量/用法正常/超量/誤服/錯用2023/9/1123ADR與藥源性疾病的關系特性 ADR藥物治療期間發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，該事件并非一定與該藥有因果關系不良事件在時間上與藥物有關聯(lián)，尚未確定因果關系，為降低用藥風險，可疑即報，以便檢測藥物不良事件Adversedrugevent,ADE2023/9/1124藥物治療期間發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，該事件并非一定與該藥有Newclinicalincidentsand/oradversereactionAnyuntowardmedicaloccurrencethatmaypresentduringtreatmentwithapharmaceuticalproductbutwhichdoesnotnecessarilyhaveacausalrelationshipwiththistreatment2023/9/1125Newclinicalincidentsand/or藥物引起的不良反應在性質(zhì)和嚴重程度上與說明書或上市批文不一致；或根據(jù)藥物的特性無法預料類似不良反應這種不良反應在臨床試驗中未被認識，在上市以后造成損害非預期不良反應UnanticipatedAdverseReaction2023/9/1126藥物引起的不良反應在性質(zhì)和嚴重程度上與說明書或上市批文不一致不良反應的分類發(fā)生時間(Onset)程度(Severity)類型(Type)藥理學，發(fā)生機制與劑量的關系ADR的性質(zhì)2023/9/1127不良反應的分類發(fā)生時間(Onset)2023/8/327一、ADR發(fā)生時間分類從最后一次給藥至首次出現(xiàn)ADE的時間急性：0~60分鐘；占4.3%亞急性：1~24小時；占86.5%潛伏性:大于2天；占3.5%2023/9/1128一、ADR發(fā)生時間分類從最后一次給藥至首次出現(xiàn)ADE的時間二、根據(jù)ADR程度分類輕度(Mild)：輕度不適，不影響正常功能，一般不需特別處理中度(Moderate)：明顯的不適，影響日?；顒樱枰獪p量/撤藥或做特殊處理重度(Severe)：不能從事日?；顒?，對癥治療不緩解，需立即撤藥或做緊急處理2023/9/1129二、根據(jù)ADR程度分類輕度(Mild)：輕度不適，不影響正三、根據(jù)ADR的藥理學分型

與藥物劑量有關(A型反應、量變型異常)反應的出現(xiàn)與否或嚴重程度與藥物劑量成正比，是藥理作用的延伸，具有可預見性可根據(jù)患者主要臟器的機能狀態(tài)調(diào)整藥物劑量2023/9/1130三、根據(jù)ADR的藥理學分型

與藥物劑量有關(A型反應、量變型與藥物劑量無關(B型反應、質(zhì)變型異常)反應的出現(xiàn)與否或嚴重程度與藥物劑量無關，是個體對藥物敏感性增高所致，表現(xiàn)與正常藥物作用無關，較難預測患者可能具有遺傳藥理學變異或為藥物引起的變態(tài)反應

藥物的過敏反應、特異質(zhì)反應、致癌、致畸、致突反應均屬B型反應2023/9/1131與藥物劑量無關(B型反應、質(zhì)變型異常)2023/8/331類型A型B型符號含義augmentedbizarre劑量相關性dose-relatednondose-related可預見性有無發(fā)生頻率高低死亡率低高肝腎功能障礙毒性增加無影響預防調(diào)整劑量避免用藥治療調(diào)整劑量停止用藥A、B型不良反應的特點2023/9/1132類型A型副作用 sideeffect毒性作用 toxiceffect后遺效應 residualeffect依賴性 dependence特異質(zhì)反應 idiosyncraticreaction變態(tài)反應 allergicreaction致癌作用 carcinogenesis致畸作用 teratogenesis致突作用 mutagenesis四根據(jù)不良反應的性質(zhì)分類2023/9/1133副作用 sideeffect四根據(jù)不良反應的性質(zhì)分與A型不良反應有關的因素藥物動力學因素藥效學因素患者的個體差異藥物因素2023/9/1134與A型不良反應有關的因素藥物動力學因素2023/8/334吸收非脂溶性藥物口服后吸收不完全，個體差異大胍乙啶的劑量范圍是10mg~100mg?d-1分布器官血流量血漿蛋白結(jié)合率與組織的特殊親和力藥物動力學因素Type-AADR2023/9/1135吸收藥物動力學因素Type-AADR2023/8/335代謝藥物的代謝速率主要取決于遺傳肝臟功能的影響停用肝藥酶誘導劑或加用抑制劑排泄心腎功能下降，導致藥物t1/2延長，血藥濃度增高Type-AADR2023/9/1136代謝Type-AADR2023/8/336藥物作用靶器官的敏感性增高(低鉀與強心苷)老年人組織器官功能減退受體的敏感性受疾病和聯(lián)合用藥的影響支氣管哮喘患者的氣道高反應性使Propranolol引起嚴重的哮喘發(fā)作重癥肌無力患者使用streptomycin或kanamycin后可出現(xiàn)呼吸抑制諾乙雄龍增強warfarin對受體的親和力，使其抗凝作用增強藥效學因素Type-AADR2023/9/1137藥物作用靶器官的敏感性增高(低鉀與強心苷)藥效學因素Type種族差異性別因素年齡因素妊娠狀態(tài)肝臟疾患腎臟疾患患者的個體差異Type-AADR2023/9/1138種族差異患者的個體差異Type-AADR2023/8/33立體異構(gòu)體的代謝和藥效差異l-verapamil是產(chǎn)生負性肌力和負性頻率作用的主要對映體，首過消除明顯；在靜脈給藥時作用增強藥物相互作用競爭結(jié)合血漿蛋白、藥物對S-warfarin代謝和作用的影響藥物因素Type-AADR2023/9/1139立體異構(gòu)體的代謝和藥效差異藥物因素Type-AADR202與B型不良反應有關的因素藥物有效成分的分解藥物化學合成中出生的雜質(zhì)藥物的添加劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑等賦型劑藥物異常性2023/9/1140與B型不良反應有關的因素藥物有效成分的分解藥物異常性2023先天性異常阿托品引起的眼內(nèi)壓增高多種藥物對G-6-PD缺乏者引起溶血變態(tài)反應與各種類型的變態(tài)反應機制有關特異質(zhì)反應口服避孕藥引起的膽汁郁積性黃疸患者異常性Type-BADR2023/9/1141先天性異常患者異常性Type-BADR2023/8/341新的ADR分類方法A類(augmented)反應：擴大的藥物反應可根據(jù)藥物或賦形劑的藥理學和作用模式來預知，停藥或劑量減少時則可部分或完全改善B類(bugs)反應：由促進某些微生物生長引起的不良反應在藥理學上是可預測的，其直接的和主要的藥理作用是針對微生物體，如含糖藥物引起的齲齒；抗生素引起的腸道內(nèi)耐藥菌群的過度生長(藥物致免疫抑制而產(chǎn)生的感染不屬于B類反應)2023/9/1142新的ADR分類方法2023/8/342

C類(chemical)反應：化學反應藥物或賦形劑的化學性質(zhì)(不是藥理學性質(zhì))引起，以化學刺激為基本形式。反應的嚴重程度與起因藥物的濃度有關(不是劑量)；典型的反應包括外滲物反應、靜脈炎、注射部位疼痛、接觸性皮炎。這些反應不是藥理學可預知的，但了解起因藥物的化學特性是可以預測的

2023/9/1143C類(chemical)反應：化學反應2023/8/34

D類(delivery)反應：給藥反應因特定的給藥方式引起，不依賴于制劑成份的化學或藥理性質(zhì)，給藥方式不同，反應特性也不同。共同特點是：改變給藥方式，不良反應即可停止發(fā)生。如注射液中微粒引起的血栓形成或血管栓塞、干粉吸入劑后的咳嗽等2023/9/1144D類(delivery)反應：給藥反應2023/8/34

E類(exit)反應：撤藥反應是生理依賴的表現(xiàn)，只發(fā)生在停止給藥或劑量突然減小后(再次使用時可使癥狀改善)反應發(fā)生的可能性更多與給藥時程有關而不是劑量常見的可引起撤藥反應的藥物有阿片類，苯二氮卓類，三環(huán)類抗抑郁藥和可樂定、尼古丁等

2023/9/1145E類(exit)反應：撤藥反應2023/8/345

F類(familial)反應：家族性反應家族性遺傳因子決定的代謝障礙，如苯丙酮酸尿，G-6-PD缺陷、鐮狀細胞性貧血等西方人群

10％以上缺乏細胞色素P450

2D6，使用奎寧時可能會出現(xiàn)溶血，而其它個體即使奎寧用量很大也決不會發(fā)生2023/9/1146F類(familial)反應：家族性反應2023/8/G類(genetotoxcity)反應：基因毒性反應許多藥物能引起人類的基因損傷H類(hyPersensitivity)反應：過敏反應不是藥理學上可預測的也不是劑量相關的，減少劑量通常不會改善癥狀，必須停藥U類(unclassified)反應：未分類反應為機制不明的反應，如藥源性味覺障礙、辛伐他汀的肌肉不良反應，氣體全麻藥物的惡心嘔吐等2023/9/1147G類(genetotoxcity)反應：基因毒性反應2023世界衛(wèi)生組織關于不良反應的分類1991年9月(1)副反應(sideeffect)藥物常用劑量引起的與藥理學特性有關的但非用藥目的的作用(2)不良事件(adverseevent／adverseexperience)在使用藥物治療期間發(fā)生的不良醫(yī)療事件，它不一定與治療有因果關系(3)不良反應(adversereaction)發(fā)生在作為預防、診斷、治療疾病或改變生理功能使用于人體的正常劑量時發(fā)生的有害的和非目的的藥物反應2023/9/1148世界衛(wèi)生組織關于不良反應的分類1991年9月2023/8(4)非預期不良反應(unexpectedadversereaction)不良反應的其性質(zhì)和嚴重程度與標記的或批準上市的藥物的不良反應不符，或者是未能預料的不良反應(5)信號(signal)報告一種不良事件(adverseevent)與藥物可能有因果關系的信息，這種關系在以前是未知的，或者是在文獻中未能完全證實的2023/9/1149(4)非預期不良反應(unexpectedadverse不良反應的流行病學不良反應在人群、地域、用藥、病情、病程、器官、氣候等諸方面均存在流行病學的規(guī)律2023/9/1150不良反應的流行病學不良反應在人群、地域、用藥、男性47.3%，女性52.7%15歲以下14.3%；16~30歲11.6%31~45歲18.8%；46~60歲20.5%61歲以上34.8%除61歲以上組外，各年齡段均為女性略高于男性不良反應的性別、年齡分布2023/9/1151男性47.3%，女性52.7%不良反應的性別、年齡分布20住院患者ADRs發(fā)生率明顯高于門診患者（2.5:1)可能與住院患者往往病情危重、合并用藥較多、且給藥途徑多為靜脈注射、易于發(fā)現(xiàn)等因素有關大多數(shù)門診患者對ADRs的了解有限，且無法追蹤，不易被醫(yī)護人員發(fā)現(xiàn)不良反應的門診、住院分布2023/9/1152住院患者ADRs發(fā)生率明顯高于門診患者（2.5:1)不良反應ADRs主要發(fā)生于注射和口服給藥注射給藥ADRs發(fā)生率高于口服給藥（2.16:1)注射給藥時藥物直接進入人體，無肝臟的首過效應，作用及不良反應較口服給藥迅速而強烈藥物制劑的質(zhì)量也與ADRs的發(fā)生密切相關建議臨床醫(yī)生在制定給藥方案時，能采用口服給藥的應避免注射給藥不良反應的給藥途徑、劑型分布2023/9/1153ADRs主要發(fā)生于注射和口服給藥不良反應的給藥途徑、劑型分布藥物分類品種數(shù)(%)例數(shù)(%)

-內(nèi)酰胺類1117.23125.8喹諾酮類46.31714.2氨基糖苷類57.854.2大環(huán)內(nèi)酯類34.743.3其他類812.51815.0不良反應的藥品品種分布2023/9/1154藥物分類品種數(shù)(%)藥物分類品種數(shù)(%)例數(shù)(%)循環(huán)系統(tǒng)藥物1015.61411.7CNS藥物34.765.0呼吸系統(tǒng)藥物34.732.5消化系統(tǒng)藥物34.765.0其他藥物1421.91613.3不良反應的藥品品種分布2023/9/1155藥物分類品種數(shù)(%)皮膚、粘膜反應 57/112神經(jīng)系統(tǒng)反應 39/112藥物熱 21/112消化系統(tǒng)反應 19/112心血管系統(tǒng)反應 6/112血液系統(tǒng)反應 7/112泌尿系統(tǒng)反應 4/112不良反應的器官系統(tǒng)分布2023/9/1156皮膚、粘膜反應 57/112不良反應的器官系統(tǒng)分布2023臨床合并用藥占>82.1%其中2~4種藥物合用者為最多，個別用到6種以上合并用藥發(fā)生ADRs明顯高于單獨用藥(4.6:1)5種藥物并用時，ADRs發(fā)生率為4.2%6~10種藥物并用時，ADRs發(fā)生率7.4%20種藥物并用時，ADRs發(fā)生率為40%不良反應的合并用藥分布2023/9/1157臨床合并用藥占>82.1%不良反應的合并用藥分布2023/不良反應的識別藥物治療與藥物不良反應的出現(xiàn)在時間上有合理的先后關系(潛伏期)符合藥物的藥理學特征，并可排除藥物以外因素造成的可能性有該藥物相關不良反應的文獻報道去激發(fā)試驗(Dechallenge)撤藥后，藥物不良事件的嚴重程度有明顯減輕再暴露(再激發(fā)，Rechallenge)當有可能進行且為倫理道德所接受時，應盡可能進行激發(fā)試驗，尤其在認為藥物為病人所必需時如可能造成不可逆轉(zhuǎn)的損害，就不能進行該項試驗2023/9/1158不良反應的識別藥物治療與藥物不良反應的出現(xiàn)在時間上有合理的先

WHO建議的可疑不良反應因果關系分級 1.certain(definite) 2.probable/likely 3.possible 4.unlikely(doubtful) 5.conditional/unclassified 6.unassessible/unclassifiable7.(nopossible)2023/9/1159WHO建議的可疑不良反應因果關系分級 1.certaCERTAIN

Aclinicalevent,includinglaboratorytestabnormality,occurringinaplausibletimerelationshiptodrugadministration,andwhichcannotbeexplainedbyconcurrentdiseaseorchemicals.Theresponsetowithdrawalofthedrug(DECHALLENGE)shouldbeclinicallyplausible.Theeventmustbedefinitivepharmacologicallyorphenomenological,usingasatisfactoryRECHALLENGEprocedureifnecessary.2023/9/1160CERTAIN

Aclinicalevent,PROBABLE/LIKELY

Aclinicalevent,includinglaboratorytestabnormality,withareasonabletimesequencetoadministrationofthedrug,unlikelytoconcurrentdiseaseorotherdrugsorchemicals,andwhichfollowsaclinicallyreasonableresponseinwithdrawal(dechallenge).Rechallengeinformationisnotrequiredtofulfilthisdefinition.2023/9/1161PROBABLE/

POSSIBLE

Aclinicalevent,includinglaboratorytestabnormality,withareasonabletimesequencetoadministrationofthedrug,butwhichcouldalsobeexplainedbyconcurrentdiseaseorotherdrugsorchemicals.Informationondrugwithdrawalmaybelackingorunclear.2023/9/1162POSSIBLE

Aclinical

UNLIKELY

Aclinicalevent,includinglaboratorytestabnormality,withatemporalrelationshiptodrugadministrationwhichmakesacausalrelationshipim-probable,andinwhichotherdrugs,chemicalsorunderlyingdiseaseprovideplausibleexplanations.2023/9/1163UNLIKELY

AclinicalCONDITIONAL/UNCLASSIFIED

Aclinicalevent,includinglaboratorytestabnormality,reportedasanadversereaction,aboutwhichmoredataisessentialforaproperassessmentortheadditionaldataareunderexamination.2023/9/1164CONDITIONAL/UNCLASSIFIED

AclUNASSESSIBLE/

UNCLASSIFIABLEAreportsuggestinganadversereactionwhichcannotbejudgedbecauseinformationisinsufficientorcontradictory,andwhichcannotbesupplementedorverified.2023/9/1165UNASSESSIBLE/

UNCLASSIFIABLEA不良反應的判斷標準標準肯定很可能可能可疑不可能合理的時間順序YYYYN已知的藥物反應類型YYYNN去激發(fā)可以改善YYy/ny/n

N再激發(fā)重現(xiàn)Yy/n

y/ny/n

N其他因素可解釋NN

y/ny/nY2023/9/1166不良反應的判斷標準標準肯定很可能藥品不良反應

報告和監(jiān)測管理辦法藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)應按規(guī)定報告所發(fā)現(xiàn)的藥品不良反應國家鼓勵有關單位和個人報告藥品不良反應藥品不良反應實行逐級、定期報告制度，必要時可以越級報告2023/9/1167藥品不良反應

報告和監(jiān)測管理辦法藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)、藥品不良反應監(jiān)測管理規(guī)定

發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關的嚴重不良反應，必須及時向當?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門和衛(wèi)生行政部門報告對已確認發(fā)生嚴重不良反應的藥品，藥品監(jiān)督管理部門可以采取停止生產(chǎn)、銷售、使用的緊急控制措施，并組織鑒定，鑒定結(jié)論作出之日起15日內(nèi)依法作出行政處理決定2023/9/1168藥品不良反應監(jiān)測管理規(guī)定發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關ADR監(jiān)測的必要性新藥臨床試驗的局限性：

設計－toosimple

范圍－toonarrow

人數(shù)－toosmall

受試者－toomiddle

時間－tooshort2023/9/1169ADR監(jiān)測的必要性新藥臨床試驗的局限性：2023/8/369藥品不良反應監(jiān)測的目的（1）盡早發(fā)現(xiàn)藥品不良反應的信號（2）尋找藥品不良反應的誘發(fā)因素（3）探究藥品不良反應的發(fā)生機理（4）定量性地進行藥品的利弊分析（5）反饋藥品不良反應監(jiān)測的信息（6）為政府管理部門決策提供依據(jù)2023/9/1170藥品不良反應監(jiān)測的目的（1）盡早發(fā)現(xiàn)藥品不良反應的信號202重點藥品監(jiān)測

Intensive

Medicines

Monitoring主要是對一部分上市新藥加強監(jiān)測，以利于及時發(fā)現(xiàn)一些未知的或非預期的不良反應，并作為這類藥品的早期預警系統(tǒng)

專家咨詢委員會根據(jù)該藥是否為新型藥物，其相關藥品是否有嚴重不良反應，并估計該藥是否會被廣泛應用而決定其能否進入重點藥品監(jiān)測目錄2023/9/1171重點藥品監(jiān)測

Intensive

Medicines

Mo藥品上市后的安全性監(jiān)測上市前經(jīng)過動物試驗和臨床試驗，仍不足以保證藥物的安全性1.動物與人存在種屬差異，人體上發(fā)生的不良反應有些在動物身上不能表現(xiàn)出來2.臨床試驗由于病例少，試驗過程短，對試驗對象的要求和用藥條件控制嚴格，試驗目的單純，對ADR發(fā)生率低(<1%)及在特殊人群中才能發(fā)生的不良反應不易被發(fā)現(xiàn)2023/9/1172藥品上市后的安全性監(jiān)測上市前經(jīng)過動物試驗和臨床通過干預試驗判斷藥物與不良反應的關系反應停從1959年開始上市銷售，1960年起出生短肢畸形病例數(shù)隨之上升，兩條曲線相隔3個季度。1961年12月起將反應停從市場撤消，1962年下半年以后出生的兒童很少發(fā)生這種畸形(一)ADR干預法藥物不良反應的檢測方法2023/9/1173通過干預試驗判斷藥物與不良反應的關系(一)ADR干預法藥反應停銷售量(占銷售總量的比例)585960616220151005短肢畸形例數(shù)15010050銷售量短肢畸形病例數(shù)沙利度安銷售情況與短肢畸形發(fā)生率的關系2023/9/1174反應停銷售量(占銷售總量的比例)585自愿報告制度列隊研究病例對照研究病例記錄聯(lián)結(jié)重點醫(yī)院監(jiān)測重點藥物監(jiān)測義務性監(jiān)測(二)監(jiān)測報告方法2023/9/1175自愿報告制度(二)監(jiān)測報告方法2023/8/375自發(fā)呈報系統(tǒng)(spontaneousreportingsystem)優(yōu)點：藥物上市后ADR監(jiān)測最簡單最常用的形式，檢測范圍廣，參與人員多；不受時空限制，是ADR檢測的主要信息來源缺點：漏報率高；不能計算ADR的發(fā)生率，缺乏暴露人群的資料；報告的隨意性易導致資料的偏差2023/9/1176自發(fā)呈報系統(tǒng)2023/8/376缺陷構(gòu)成的主要原因過度歸因(over-ascertainment,本身不是ADR的歸屬于ADR)低歸因(under-ascertainment,本身是ADR的而不認為是ADR)報告的信息不完善難以確定因果關系自發(fā)呈報系統(tǒng)2023/9/1177缺陷構(gòu)成的主要原因自發(fā)呈報系統(tǒng)2023/8/377反應停事件后，提出對藥物不良事件(ADE)的報道PEM中的“事件”被確定為： ADR的癥狀； 懷疑為ADR的癥狀； 發(fā)現(xiàn)癥狀而到醫(yī)院就診； 病歷上記載的“發(fā)熱、皮疹、血壓、貧血傾向、黃疸”等處方事件檢測prescriptioneventmonitoring,PEM2023/9/1178反應停事件后，提出對藥物不良事件(ADE)定期跟蹤隨訪暴露組與非暴露組ADR的發(fā)生率，分析“因”“果”關系回顧性研究(retrospectivecohortstudy)：

收集過去藥物治療時發(fā)生的特定反應前瞻性研究(prospectivecohortstudy)：

事先設定用藥與不用藥人群，有目的的收集全部資料列隊研究(cohortstudies)2023/9/1179定期跟蹤隨訪暴露組與非暴露組ADR的發(fā)生調(diào)查一組發(fā)生了某種“特定疾患”的人群(病例)和過去同時期未發(fā)生該“特定疾患”的人群(對照)，比較兩組應用藥物的差異，判斷可疑藥物與該疾患的相關性病例對照研究(case-controlstudies)2023/9/1