支氣管擴(kuò)張抗膽堿藥

支氣管擴(kuò)張藥“…M膽堿受體阻斷藥作為支氣管擴(kuò)張藥，抗膽堿藥物在治療阻塞性氣道疾病(包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病)方面有重要地位?？鼓憠A藥物是除0受體激動(dòng)藥和茶堿類藥物以外的另一種支氣管擴(kuò)張藥，很早就被發(fā)現(xiàn)具有治療哮喘的作用。但目前它僅作為哮喘的二線用藥。隨著更為有效的長效抗膽堿藥物問世，它治療哮喘的地位又得到了重視。吸入抗膽堿藥物不易吸收入血，因而全身不良反應(yīng)小。【藥理作用及作用機(jī)制】肺副交感神經(jīng)通路中各膽堿能受體的主要作用如下:M1受體在副交感神經(jīng)節(jié)中促進(jìn)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)通過；M2受體在節(jié)后神經(jīng)通過負(fù)反饋?zhàn)饔靡种埔阴Ｄ憠A進(jìn)一步釋放；M3受體主要存在于氣道平滑肌中與乙酰膽堿結(jié)合引起氣道收縮?？鼓憠A能藥物可以選擇性地阻斷M1、和M3受體，通過競爭性拮抗乙酰膽堿對毒蕈堿受體(M受體)的作用，抑制氣道平滑肌上的M受體達(dá)到副交感神經(jīng)抑制作用?？鼓憠A藥阻斷M受體后通過抑制細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的轉(zhuǎn)化提高環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的活性來降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度,從而松弛氣道平滑肌，舒張支氣管，抑制氣道腺體的黏液分泌。阿托品是非選擇性M膽堿受體阻斷藥，副作用較多，因而不用于哮喘治療?！九R床應(yīng)用及作用機(jī)制】支氣管哮喘哮喘是一種由嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞等多種炎細(xì)胞參與的非特異性氣道炎癥性疾病。膽堿能神經(jīng)是成年人支氣管收縮的最主要途徑，盡管哮喘發(fā)作時(shí)影響因素很多,但主要因素是機(jī)體對膽堿能神經(jīng)的收縮作用反應(yīng)增強(qiáng)同時(shí)對B2腎上腺素能神經(jīng)的敏感性下降。目前已知，副交感神經(jīng)通過釋放乙酰膽堿收縮氣道平滑肌參與哮喘氣道痙攣的發(fā)生,代表哮喘本質(zhì)的慢性氣道炎癥能增強(qiáng)副交感神經(jīng)反射引起的氣道痙攣，這是抗膽堿藥物治療哮喘的理論基礎(chǔ)?？鼓憠A藥物更適用于有吸煙史的老年哮喘患者。副交感神經(jīng)興奮在引起哮喘尤其是夜間哮喘發(fā)作中起了重要作用，然而有效的抗膽堿藥物(如異丙托漠銨)的作用有限，因此被用作二線藥物，尤其適用于對B2受體激動(dòng)劑耐藥的哮喘患者。慢性阻塞性肺疾病COPD患者有氣道高反應(yīng)(AHR)和膽堿能神經(jīng)張力異常增高及膽堿能神經(jīng)反射加強(qiáng)的特征，其原因可能是膽堿能神經(jīng)節(jié)內(nèi)神經(jīng)傳遞增強(qiáng)，乙酰膽堿(Ach)釋放量增加,氣道對內(nèi)源性Ach反應(yīng)性增高,毒蕈堿M2受體功能低下使其抑制性反饋調(diào)節(jié)功能障礙也是造成膽堿能功能亢進(jìn)的原因。迷走神經(jīng)張力增高一方面導(dǎo)致支氣管平滑肌收縮，另一方面引起氣道黏膜下腺體高分泌。Ach可以誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞和肌纖維母細(xì)胞增殖，因而在氣道重塑過程中發(fā)揮突出的作用。因而抗膽堿作用對于COPD治療有效。目前臨床用于COPD治療的抗膽堿藥主要有異丙托漠銨、氧托漠銨和噻托漠銨，且都以吸入為主?？鼓憠A藥物對慢性阻塞性肺疾病患者的療效優(yōu)于對哮喘患者的療效?！静涣挤磻?yīng)】天然抗膽堿藥物有許多副作用，如口干、顏面潮紅等，因此難以被患者接受。隨著藥物研究的進(jìn)展，尤其是異丙托漠銨季銨結(jié)構(gòu)類藥物的發(fā)現(xiàn)，使抗膽堿類藥物成為安全有效的支氣管擴(kuò)張劑。吸入型抗膽堿能藥物!,在目前批準(zhǔn)的范圍內(nèi)，使用效果具有普遍良好的耐受性?？诟墒谴祟愃幬镌谂R床上最常見的不良反應(yīng)，但通常無需停藥。矛盾性支氣管痙攣是另一個(gè)很少發(fā)生但比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。若患者用藥1h內(nèi)出現(xiàn)喘息、胸悶或呼吸困難加重等吸入現(xiàn)象，藥物治療應(yīng)中斷。使用抗膽堿藥物過程中應(yīng)注意如下問題:對阿托品及其衍生物包括異丙托漠銨、噻托漠銨過敏者禁用。齲齒患者使用抗膽堿藥物更易引起口干。慎用于閉角型青光眼患者，抗膽堿藥物可引起眼痛、視物模糊、幻視以及結(jié)膜充血。慎用于前列腺肥大患者，抗膽堿藥物可引起尿潴留以及膀胱不適。心律失常者慎用。老年患者及腎功能、肝功能不全患者應(yīng)使用推薦劑量。吸入抗膽堿藥物可能會引起支氣管痙攣，所以不推薦用于急性支氣管痙攣的最初治療或急救治療。異丙托漠銨異丙托漠銨(ipratropiumbromide,異丙托品)是目前臨床上使用最廣泛的季銨類抗膽堿藥，吸入后5min左右起效,30?60min達(dá)峰值，持續(xù)4?6兀吸入后，約10%進(jìn)入肺內(nèi),極少部分被吸收進(jìn)入血循環(huán)和血漿白蛋白及al-酸性糖蛋白結(jié)合，然后被水解滅活，其半衰期為116h;大部分滯留于口腔及上呼吸道,然后咽入胃內(nèi),以原型自消化道排出。由于對M受體亞型無選擇性，其與M2受體結(jié)合后可促使突觸前Ach釋放，因而會削弱拮抗M3受體的支氣管舒張作用。異丙托漠銨能明顯改善COPD患者的肺功能、運(yùn)動(dòng)耐量、呼吸困難和睡眠。異丙托漠銨與B2受體激動(dòng)劑聯(lián)合應(yīng)用具有疊加、互補(bǔ)作用，與單獨(dú)應(yīng)用B2受體激動(dòng)劑，前者能顯著提高肺功能，縮短住院時(shí)間，且副作用無明顯增加，目前推薦兩者聯(lián)合應(yīng)用治療重癥哮喘。噻托漠銨噻托漠銨(tiotropium，思力華)是一種新型、強(qiáng)力和長效的選擇性吸入型膽堿能受體拮抗劑，它不容易被胃腸道吸收，全身副作用小。噻托漠銨與異丙托漠銨同M1、M2和M3受體的親和力大致相等，但是，噻托漠銨從M1、M3膽堿能受體復(fù)合物上解離的速度要比從M2膽堿能受體復(fù)合物上解離的速度慢。因此，噻托漠銨能減少因M2膽堿能受體阻斷而導(dǎo)致的支氣管收縮、唾液分泌和瞳孔散大等不良反應(yīng)，從而大大提高支氣管擴(kuò)張的效能并延長作用時(shí)間。噻托漠銨不僅可以舒張氣道平滑肌而且具有抗炎、抑制氣道重塑等作用。適用于哮喘等氣道痙攣及氣道高反應(yīng)性患者的長期使用。本品禁用于對阿托品及其衍生物包括異丙托澳按等過敏、急性支氣管痙攣的患者。慎用于窄角型青光眼、前列腺肥大以及膀膚頸阻塞的患者。腎功能損害患者使用本品時(shí)應(yīng)該密切監(jiān)測不良反應(yīng)的發(fā)生。本品為妊娠類藥，慎用于孕婦、哺乳婦女和嬰幼兒?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】那志敏，宋偉東，何旭.抗膽堿能藥物的應(yīng)用[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育,2012,10(1)毛輝.抗膽堿藥物在支氣管哮喘治療