藥物制劑的處方前設(shè)計課件

1藥物制劑的處方前設(shè)計1藥物制劑的處方前設(shè)計2本章學(xué)習(xí)要求：掌握藥物制劑處方前設(shè)計的概念及其意義熟悉處方前設(shè)計的一般過程了解常用優(yōu)化設(shè)計方法及新藥報批內(nèi)容。2本章學(xué)習(xí)要求：掌握藥物制劑處方前設(shè)計的概念及其意義3第一節(jié)藥物制劑處方前設(shè)計工作PreformulationStudies

一、概述1、處方前設(shè)計的內(nèi)容主要包括通過實驗研究或從文獻(xiàn)資料中得到所有的科學(xué)情報，測定藥物一系列物理、化學(xué)性質(zhì)，如藥物的物理性狀、熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、溶解度、溶出速度、多晶型、pKa、分配系數(shù)、物理化學(xué)穩(wěn)定等。處方前設(shè)計的內(nèi)容取決于藥物的種類、性質(zhì)和欲制備的劑型。3第一節(jié)藥物制劑處方前設(shè)計工作Preformulation42、處方前設(shè)計的主要任務(wù)(1)獲取新藥的相關(guān)參數(shù)；(2)測定其動力學(xué)特征；(3)測定與處方有關(guān)的物理性質(zhì)；(4)測定新藥物與普通輔料間的相互作用。42、處方前設(shè)計的主要任務(wù)53、制劑設(shè)計的基礎(chǔ)(1)給藥途徑和劑型的確定①臨床用藥目的及給藥的途徑和劑型的確定②藥物的理化性質(zhì)及給藥的途徑和劑型的確定53、制劑設(shè)計的基礎(chǔ)6(2)制劑設(shè)計的基本原則①安全性(safety)；②有效性(effectiveness)；③可控性(controllability)；④穩(wěn)定性(stability)；⑤順應(yīng)性(compliance)；此外，還應(yīng)考慮降低成本，簡化制備工藝。6(2)制劑設(shè)計的基本原則7(3)制劑的劑型與藥物吸收①固體制劑與藥物吸收固體制劑中藥物吸收的速度主要受藥物的溶出過程及跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)過程的限制。藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)吸收跟藥物的分子量、脂/水性、藥物的濃度等有關(guān)。7(3)制劑的劑型與藥物吸收8②液體制劑與藥物吸收液體藥物不存在崩解、分散過程，溶液型制劑甚至沒有溶出過程，因而藥物的吸收相對較快。8②液體制劑與藥物吸收9③皮膚、粘膜給藥與吸收藥物穿透生物膜的被動擴(kuò)散，與藥物的脂溶性有密切關(guān)系，一般油/水分配系數(shù)衡量藥物的脂溶性，油/水分配系數(shù)大，則脂溶性大，有利于藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物的被動吸收速率與藥物的擴(kuò)散系數(shù)有關(guān)，分子量大的藥物，其擴(kuò)散阻力大，擴(kuò)散速率慢，分子量不宜超過1000。9③皮膚、粘膜給藥與吸收10(4)制劑的評價與生物利用度①毒理學(xué)評價(包括急、慢性，有時還要進(jìn)行致畸、致突等實驗)；②藥效學(xué)評價；③藥物動力學(xué)與生物利用度10(4)制劑的評價與生物利用度11處方設(shè)計前工作流程圖11處方設(shè)計前工作流程圖12二、文獻(xiàn)檢索12二、文獻(xiàn)檢索13三、分析方法的研究一般處方前工作的第一步是建立一個簡單、靈敏、專屬性強(qiáng)的分析方法，以便使以后所有測定都可定量化。目前,常用方法有UV法、熒光分析法、高效液相法(HPLC)和薄層色譜法(TLC)等。13三、分析方法的研究一般處方前工作的第一步是建立一個簡單、14四、處方前工作中的藥物理化性質(zhì)的測定(一)溶解度(Solubility)和pKa1、測定溶解度和pKa的意義溶解度系指在一定的溫度下，測定達(dá)到平衡時藥物的濃度，在一定程度上決定藥物制成注射劑或溶液劑的研究成功與否。14四、處方前工作中的藥物理化性質(zhì)的測定(一)溶解度(So15藥物pKa值可使研究人員應(yīng)用已知的pH變化解決溶解度問題或選用合適的鹽，以提高制劑的穩(wěn)定性。藥物溶解后主要以解離型和非解離型存在。一般，解離型藥物不能很好地通過生物膜被吸收，而非解離型藥物往往可有效地通過類脂性生物膜。15藥物pKa值可使研究人員應(yīng)用已知的pH變化解決溶解度問題16Kaplan于1972年提出，在pH1~7范圍內(nèi)(37℃)，藥物在水中的溶解度：①當(dāng)10mg/ml時，吸收不會受限；②在1~10mg/ml時，可能出現(xiàn)吸收問題；③當(dāng)<1mg/ml時，需采用可溶性鹽的形式。16Kaplan于1972年提出，在pH1~7范圍內(nèi)(37℃172、溶解度和pKa的測定(1)溶解度的測定①特性溶解度(intrinsicsolubility)不含任何雜質(zhì)的純品在溶劑中既不發(fā)生離解又不和其它物質(zhì)發(fā)生相互作用所測的溶解度。在一般情況下測定的溶解度是平衡溶解度(equilibriumsolubility),亦稱為表觀溶解度(apparentsolubility)。172、溶解度和pKa的測定18②特性溶解度的測定18②特性溶解度的測定191920(2)pKa的測定①Handerson-Hasselbach公式

對弱酸性藥物：

pH=pKa+log[(ionizeddrug)/(un-ionizeddrug)]

對弱堿性藥物：

pH=pKa+log[(un-ionizeddrug)/(ionizeddrug)]20(2)pKa的測定①Handerson-Hasselb21(3)注意項對于胺類藥物，其游離堿常常很難溶，pKa測定可在含有機(jī)溶劑中進(jìn)行測定，以不同濃度的有機(jī)溶劑(如5%、10%、15%、20%)進(jìn)行，將結(jié)果外推有機(jī)溶劑為0%時，即可估算出水中pKa值。溶解度的測定一般測定平衡溶解度和pH-溶解度曲線，平衡時間60~72小時。21(3)注意項22溶解度的測定時需注意同離子效應(yīng)的影響。對于可解離型藥物，溶解度S為解離部分與非解離部分之和，如S=SHA+SA-。對于非解離藥物型藥物，可加入非極性溶劑改善其溶解度。22溶解度的測定時需注意同離子效應(yīng)的影響。23(4)溶解度與介電常數(shù)有關(guān)23(4)溶解度與介電常數(shù)有關(guān)24(二)分配系數(shù)(PartitionCoefficient)1、定義：油水分配系數(shù)P（如辛醇/水，氯仿/水）是分子親脂性的量度,代表藥物分配在油相與水相中的比例。Po/w=在油中的藥物濃度Cs(oil)/在水中的藥物濃度Cs(water)24(二)分配系數(shù)(PartitionCoefficien252、分配系數(shù)測定Po/w=(Coil×Voil/Cwater×Vwater)equilibrium查閱P值時，應(yīng)注意測定數(shù)據(jù)的來源，因測定方法或溶劑不同，P值差別很大。252、分配系數(shù)測定26(三)多晶型(polymorphism)1、多晶型研究的重要意義藥物常存在有一種以上的晶型，稱為多晶型。多晶型是藥物很重要的一個物理性質(zhì)；不同晶型引起物質(zhì)理化性質(zhì)的差異；不同晶型可能存在穩(wěn)定性、溶解度進(jìn)而引起吸收和生物利用度等藥品質(zhì)量差異。26(三)多晶型(polymorphism)1、多晶型研究27一些藥物的多晶型現(xiàn)象奧沙尼奎醋酸可的松甲苯咪唑無味氯霉素黃體酮頭孢呋新酯那格列奈27一些藥物的多晶型現(xiàn)象奧沙尼奎282、晶形晶形是指結(jié)晶的外部形態(tài)，受結(jié)晶條件和結(jié)晶環(huán)境的影響發(fā)生變化晶型與晶形相互的關(guān)聯(lián)性質(zhì)282、晶形晶形是指結(jié)晶的外部形態(tài)，受結(jié)晶條件和結(jié)晶環(huán)境的影293、晶型的基本分類穩(wěn)定型亞穩(wěn)定型：高能態(tài)，熔點(diǎn)低，溶解度大，溶出速度亦大。假晶型或溶劑化物無定形293、晶型的基本分類穩(wěn)定型30多晶型--分子不同的排列(堆積)方式或不同的構(gòu)像。水化物或溶劑化物--水分子或溶劑分子以一定的計量比結(jié)合在化合物的晶格中。無定形--分子的無序排列(堆積)形成，結(jié)晶度為零。30多晶型--分子不同的排列(堆積)方式或不同的構(gòu)像。314、晶型的轉(zhuǎn)換的類型單變型晶型轉(zhuǎn)變互變型晶形轉(zhuǎn)變314、晶型的轉(zhuǎn)換的類型單變型晶型轉(zhuǎn)變325、晶型轉(zhuǎn)換的原理結(jié)晶轉(zhuǎn)化的限速步驟是晶核的形成亞穩(wěn)態(tài)晶型向穩(wěn)態(tài)晶型轉(zhuǎn)化的機(jī)制在亞穩(wěn)態(tài)中分子間作用力變?nèi)醪⑵屏?；形成無序態(tài)固體，類似于局部的無定形；形成新的與更穩(wěn)定晶型相關(guān)的分子間作用力。325、晶型轉(zhuǎn)換的原理結(jié)晶轉(zhuǎn)化的限速步驟是晶核的形成336、多晶型轉(zhuǎn)化的影響因素濕度水、溶劑溫度附加劑336、多晶型轉(zhuǎn)化的影響因素濕度34多晶型的轉(zhuǎn)化34多晶型的轉(zhuǎn)化357、研究多晶型的方法(1)溶出速度法：357、研究多晶型的方法(1)溶出速度法：363637(2)X射線衍射法：每一種晶型代表不同的晶格排列，因而X射線譜不同。(3)紅外分析法：不同的晶格排列將影響分子中鍵的能量而改變紅外光譜。(4)熱臺顯微鏡：當(dāng)加熱到相變點(diǎn)時，晶體出現(xiàn)雙折射現(xiàn)象和（或）外表變化。多晶型是化學(xué)藥物的普遍現(xiàn)象；37(2)X射線衍射法：每一種晶型代表不同的晶格排列，因而X38(5)差示掃描量熱法(DSC)與差示熱分析法(DTA)

38(5)差示掃描量熱法(DSC)與差示熱分析法(DTA)

398、在制劑過程中的多晶型現(xiàn)象溶劑的應(yīng)用溶解和混懸研磨和粉碎制粒干燥、噴霧干燥和冷凍干燥固態(tài)分散技術(shù)球形結(jié)聚398、在制劑過程中的多晶型現(xiàn)象溶劑的應(yīng)用409、可能引起的問題(1)在混懸劑和霜劑中結(jié)晶的生成，使產(chǎn)品的均勻度、外觀和(或)生物利用度降低，如注射用醋酸可的松混懸液，錯用了多晶型物，就會結(jié)塊。(2)不易溶解的多晶型物從液體劑型中沉淀出來。(3)不易溶解的多晶型物使生物利用度降低，如穩(wěn)定態(tài)氟氫潑尼松植入劑比亞穩(wěn)態(tài)的吸收率低。409、可能引起的問題(1)在混懸劑和霜劑中結(jié)晶的生成，使產(chǎn)41(4)由于研磨或濕法制粒而引起的晶型轉(zhuǎn)變，使劑型的物理性質(zhì)與生物學(xué)性質(zhì)發(fā)生變化。(5)化學(xué)穩(wěn)定性差，如無定形青霉素G的穩(wěn)定性比其結(jié)晶性鹽低。41(4)由于研磨或濕法制粒而引起的晶型轉(zhuǎn)變，使劑型的物理42(四)吸濕性(hygroscopicity)1、定義：吸濕性是指藥物能從周圍環(huán)境空氣中吸收水分的特性，是每一化學(xué)結(jié)構(gòu)或每一結(jié)構(gòu)系列物質(zhì)的內(nèi)在性質(zhì)。42(四)吸濕性(hygroscopicity)1、定義：吸432、特性：不同輔料具有不同程度的吸濕性：常用稀釋劑中，如微晶纖維素（MCC）稍有吸濕性，磷酸鈣、乳糖等；片劑崩解劑如淀粉、羧甲基淀粉鈉和水溶性粘合劑如HPMC、PVP都具有一定的吸濕性。432、特性：44對某一藥物的鹽，其水溶性和相對吸濕性有關(guān)：如巴比妥、苯巴比妥和苯妥英，它們的溶解度很小，吸濕性也很小或不吸濕，但它們的鈉鹽溶解度都比母體藥物增大很多，其吸濕性也增大很多。44對某一藥物的鹽，其水溶性和相對吸濕性有關(guān)：如巴比妥、苯巴45藥物的吸濕性與水溶性有關(guān)，但不完全一致：如苯佐卡因和鹽酸普魯卡因，二者溶解度相差很大，分別為0.6mg·ml-1和1000mg·ml-1,但都不吸濕。45藥物的吸濕性與水溶性有關(guān)，但不完全一致：如苯佐卡因和鹽酸4646473、意義：處方前對藥物和各種輔料吸濕性研究，可以為優(yōu)良、穩(wěn)定的處方設(shè)計和輔料的選擇提供依據(jù)。4、應(yīng)用：絕大多數(shù)吸濕性藥物，在RH30%~45%（室溫）時與周圍大氣中的水分達(dá)到平衡狀態(tài)，在此條件下貯存的物質(zhì)最穩(wěn)定，其水分含量不變，因此，藥物最好置于RH50%以條件。4748泡騰制劑對水分特別敏感，RH應(yīng)在低于40%的條件下制備和貯存。對于膠囊劑，使內(nèi)容物處方組成的吸濕性和膠殼的吸濕性相近，囊殼和其內(nèi)容物的相對吸濕性決定了水分轉(zhuǎn)移方向。48泡騰制劑對水分特別敏感，RH應(yīng)在低于40%的條件下制備和49(五)粉體學(xué)性質(zhì)1、內(nèi)容藥物的粉體學(xué)性質(zhì)包括粒子形狀、大小、粒度分布、粉體密度、附著性、流動性、潤濕性和吸濕性等。49(五)粉體學(xué)性質(zhì)1、內(nèi)容502、影響對藥物制劑的處方設(shè)計、制劑工藝和制劑特性均產(chǎn)生極大的影響。如流動性、含量均勻度、穩(wěn)定性、顏色、味道、溶出速度和吸收速度等。藥物的孔隙率、孔隙徑及孔隙的形狀對于水能否快速透入固體制劑有影響，因而對其崩解、溶出乃至吸收有影響。502、影響513、測定粉末粒度測定常用方法有篩析法、顯微測定法、沉降法和電感應(yīng)法等。在制劑研究中，采用壓汞孔度計測定孔隙率。Washburn公式：lnＰ=-qγ(1/r)cosθ式中，P－汞擠入孔隙所需壓力；q－常數(shù)；γ－表面張力；θ－接觸角；r－孔隙半徑。513、測定52(六)穩(wěn)定性研究１、概述(1)定義：藥物的穩(wěn)定性試驗是研究熱、氧氣、水分及光對藥物穩(wěn)定性的影響，同時也可用來確定合適的保管和貯存藥物的技術(shù)和方法。52(六)穩(wěn)定性研究１、概述53(2)研究范圍化學(xué)穩(wěn)定性：含量、色澤→變化→毒性→外觀。物理穩(wěn)定性：藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶增長、乳劑分層等。生物學(xué)穩(wěn)定性：產(chǎn)品→變質(zhì)，腐敗。53(2)研究范圍54(3)影響藥物穩(wěn)定性因素?zé)?、光、氧、水分、pH及輔料等。54(3)影響藥物穩(wěn)定性因素55(4)意義：通過對藥物本身穩(wěn)定性的研究，可對處方組成、制劑工藝、輔料和穩(wěn)定性附加劑的選用和合適的包裝設(shè)計起重要指導(dǎo)作用，同時，可保證研制出優(yōu)質(zhì)的制劑產(chǎn)品，確保臨床用藥的安全性、有效性。55(4)意義：通過對藥物本身穩(wěn)定性的研究，可對處方組成、56(七)藥物的配伍研究1、目的：藥物與輔料的互相的配伍研究有助于處方設(shè)計時選擇合適的輔料，使藥物具有恒定的釋放速率和生物利用度，提高藥物的穩(wěn)定性。2、固體制劑的配伍研究(1)賦形劑對藥物穩(wěn)定性影響的實驗方法56(七)藥物的配伍研究1、目的：藥物與輔料的互相的配伍研究57①藥物與賦形劑按1:5配料，藥物與潤滑劑按20:1配料。②配好料后，其中一半用小瓶密封，另一半吸入或加入5%水，亦用小瓶密封。然后，在5℃、25℃、50℃、60℃和4000lx光照下進(jìn)行加速實驗，定期取樣測定含量或薄層分析，并觀察外觀、色澤等變化，以判斷賦形劑是否影響藥物穩(wěn)定性。57①藥物與賦形劑按1:5配料，藥物與潤滑劑按20:1配料。58(2)藥物與賦形劑相互作用的檢測方法TCL或HPLC：測定分解物質(zhì)，測出雜質(zhì)或降解產(chǎn)物。漫反射光譜法：測定藥物的顏色變化，檢測藥物與輔料的相互作用。熱分析法：探測熔融吸熱的變化，研究多晶型物、溶劑化及藥物與輔料的相互作用。58(2)藥物與賦形劑相互作用的檢測方法59①熱分析法分類差示熱分析法(differentialthermalanalysis,DTA)差示掃描量熱法(differentialscanningcalorimetry,DSC)熱重分析法(thermogravimetry,TG)導(dǎo)數(shù)熱重分析法(derivativethermogravimetry,DTG)59①熱分析法分類60②DTA的原理DTA是在程序控制溫度下，測量試樣與參比物之溫差隨溫度而變化的一種技術(shù)。試樣發(fā)生物理或化學(xué)變化時，將放熱或吸熱，使試樣溫度暫時升高或降低，而在DTA曲線上產(chǎn)生放熱或吸熱峰。60②DTA的原理61③應(yīng)用將混合物DTA曲線同藥物、賦形劑本身原來的DTA曲線比較，可判斷藥物與賦形劑是否有相互作用，若有相互作用，混合物DTA曲線可能出現(xiàn)一個或幾個吸熱峰或放熱峰或藥物原來的峰形消失、改變、位移。61③應(yīng)用62放熱峰說明發(fā)生了分解、離解、氧化等化學(xué)反應(yīng)。吸熱峰說明出現(xiàn)熔解、升華、蒸發(fā)、失去結(jié)晶水等相變過程。62放熱峰說明發(fā)生了分解、離解、氧化等化學(xué)反應(yīng)。63636464653、液體制劑的配伍研究(1)pH-反應(yīng)速度圖目的：選擇最穩(wěn)定的pH和緩沖液。大多數(shù)藥物的降解是水解或氧化，常受到緩沖液B、H+、OH-催化作用影響，其K值為：

K=k+[H+]+[OH-]+kB[B]式中，K為速度常數(shù)，k+、k-、kB分別為H+、OH-和

B的催化速度常數(shù)。653、液體制劑的配伍研究66(2)液體制制①對注射劑的配伍，一般是將藥物置于含有附加劑如重金屬（同時含有或不含有螯合劑）或抗氧劑（在含氧或含氮的環(huán)境中）的溶液中進(jìn)行研究，目的是了解藥物和輔料對氧化、暴光和接觸重金屬時的穩(wěn)定性，為注射劑處方的初步設(shè)計提供依據(jù)。66(2)液體制制67②對藥物液體和混懸液，應(yīng)研究其在酸性、堿性、高氧、高氮環(huán)境以及加入螯合劑和穩(wěn)定劑時，不同溫度條件下的穩(wěn)定性。③對口服液體制劑，常研究藥物與乙醇、甘油、糖漿、防腐劑和緩沖液的配伍。67②對藥物液體和混懸液，應(yīng)研究其在酸性、堿性、高氧、高氮環(huán)68(八)藥物的生物藥劑學(xué)特征與處方前工作1、藥物的吸收、分布與消除68(八)藥物的生物藥劑學(xué)特征與處方前工作1、藥物的吸收、分692、藥物的生物利用度和體內(nèi)動力學(xué)參數(shù)(1)生物利用度主要指制劑中藥物吸收的速度和程度。(2)主要參數(shù)為吸收速度常數(shù)(ka)、達(dá)峰時間(Tmax)、峰濃(Cmax)、血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)和吸收百分?jǐn)?shù)。692、藥物的生物利用度和體內(nèi)動力學(xué)參數(shù)(1)生物利用度主要70(3)影響生物利用度的主要因素①生物因素：種族、體重、性別、年齡、遺傳性差異以及生理、病理條件等。70(3)影響生物利用度的主要因素71②劑型因素：不同劑型、藥物理化因素、輔料與附加劑等的性質(zhì)及用量、制劑的工藝過程、操作條件及貯存條件等。其中，藥物的理化因素包括粒徑、晶型、溶解度、溶出速度、化學(xué)穩(wěn)定性、藥物的配伍及相互作用等。71②劑型因素：不同劑型、藥物理化因素、輔料與附加劑等的性質(zhì)723、藥物與制劑的溶出723、藥物與制劑的溶出73(1)體外溶出試驗A.

Noyes-Whitney方程

①方程推導(dǎo)

Fick’s第一擴(kuò)散定律：J=-DdC/dX

式中，J-擴(kuò)散速度，D-藥物擴(kuò)散系數(shù)，X-擴(kuò)散距離，C-為濃度，dC/dX為濃度梯度。

Noyes-Whitney方程：dM/dt=DA(Cs-C)/h

亦可寫為：dC/dt=DA(Cs-C)/Vh

式中，A-溶出表面積，D-藥物擴(kuò)散系數(shù)，V-溶出介質(zhì)體積，h-擴(kuò)散層厚度，Cs-藥物的飽和溶液濃度，C-時間t時的藥物濃度，M-溶解的藥量。73(1)體外溶出試驗A.Noyes-Whitney方程74②特性溶出速率(intrinsicdissolutionrate)定義：指固體藥物在單位時間從單位表面積溶出的量，是藥物固有的物理特性，通常用mg·cm-2·min-1表示。測定方法：通過恒定表面法（使用油壓機(jī)和相應(yīng)的壓片模具）測定藥物的特性溶出速率。74②特性溶出速率(intrinsicdissolutio75當(dāng)Cs>>C(藥物濃度不超過其溶解度的15%，即符合漏槽條件，sinkcondition)時，則：dM/dt=DACs/h

以M/A對t作圖，其斜率DCs/h為特性溶出速率。應(yīng)用:

>1mg·cm-2·min-1時，吸收不會受限；

<0.1mg·cm-2·min-1時，吸收受溶出速率限制。75當(dāng)Cs>>C(藥物濃度不超過其溶解度的15%，即符合漏槽76(2)半體內(nèi)試驗?zāi)康模哼M(jìn)行臨床試驗前，檢查一下生物吸收特性。方法：采用腸囊反轉(zhuǎn)法和在體腸灌流法。76(2)半體內(nèi)試驗?zāi)康模哼M(jìn)行臨床試驗前，檢查一下生物吸收77(3)體內(nèi)試驗77(3)體內(nèi)試驗78第二節(jié)藥物制劑的優(yōu)化設(shè)計一、概述：一般，先通過預(yù)試驗選擇一定的輔料和制備工藝，然后采用優(yōu)化技術(shù)對處方和工藝進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計。采用優(yōu)化技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)：1）省時，降低成本以達(dá)產(chǎn)品設(shè)計要求。2）提高最佳或近似最佳產(chǎn)品設(shè)計的可靠性。3）提高和保證最終產(chǎn)品質(zhì)量。78第二節(jié)藥物制劑的優(yōu)化設(shè)計一、概述：一般，先通過預(yù)試驗選79二、優(yōu)化參數(shù)：限制性參數(shù)和非限制性參數(shù)。三、正交設(shè)計(orthogonaldesign)四、均勻設(shè)計(uniformdesign)五、單純形優(yōu)化法(simplexoptimizationmethod)六、拉氏優(yōu)化法(Lagrangian)79二、優(yōu)化參數(shù)：限制性參數(shù)和非限制性參數(shù)。80第三節(jié)新藥制劑的研究與申報

一、新藥分類（2002年12月1日執(zhí)行）

(一)化學(xué)藥（6類）

1、未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：(1)通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；

80第三節(jié)新藥制劑的研究與申報一、新藥分類（2002年181(2)天然物