肝癌介入治療基礎(chǔ)

肝癌介入治療基礎(chǔ)

大醫(yī)一院2013級介入專業(yè)

陳敦超

2014.09.大連基礎(chǔ)知識分泌膽汁（600-1000ml）；促進(jìn)脂溶性維生素（A、D、E、K）吸收；促進(jìn)代謝（碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)）；凝血功能、解毒、吞噬或免疫作用、造血和調(diào)節(jié)血液循環(huán)。肝臟解剖生理功能肝臟惡性腫瘤分為原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性。原發(fā)性肝癌是全球第5大常見的惡性腫瘤，占腫瘤致死原因的第3位，全球每年有超過50萬人患有肝癌，其中一半以上在中國。病理分型：肝細(xì)胞型（91.5%）、膽管細(xì)胞型、混合型。病因：在中國，慢性乙肝感染仍然是導(dǎo)致肝癌的主要原因；此外，丙型肝炎感染、食用含黃曲霉素的食物、酗酒、吸煙等也是重要原因。高危因素——尿病、肥胖等。肝癌診斷：血清學(xué)（AFP＞400ng/mL）；影像學(xué)（B超、CT、MRI、肝動脈造影）；穿刺活檢臨床表現(xiàn)：

肝區(qū)疼痛—癌腫迅速生長致肝包膜緊張所

致；消化道癥狀；發(fā)熱；癌旁表現(xiàn)治療目前，手術(shù)是唯一有可能治愈HCC的方法。絕大多數(shù)病人來醫(yī)院就診時已經(jīng)處于肝癌中晚期，對于此類病人，介入治療是最主要的一種治療方法。介入治療又可分為血管性介入治療和非血管性介入治療。血管性介入治療包括：經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞、肝動脈栓塞、肝動脈灌注化療。治療介入治療又可分為血管性介入治療和非血管性介入治療。血管性介入治療包括：經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞、肝動脈栓塞、肝動脈灌注化療。

目前，手術(shù)是唯一有可能治愈HCC的方法。絕大多數(shù)病人來醫(yī)院就診時已經(jīng)處于肝癌中晚期，對于此類病人，介入治療是最主要的一種治療方法。

（一）肝癌的血管性介入治療一.經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）和經(jīng)動脈灌注化療(TAI)是目前肝癌治療的首選。1.機(jī)制：①TACE減少腫瘤細(xì)胞供血：肝臟是由肝動脈和門靜脈雙血管系統(tǒng)供血，正常肝組織的25％～30％的血供來自于肝動脈，其余大部分血供來自門脈；而肝細(xì)胞癌的血供95％-99％來源于肝動脈，只有少部分由門靜脈提供。TACE是結(jié)合TAE和局部化療的治療方法，選擇性地阻塞肝動脈后，腫瘤血供減少約90％，而正常肝組織血流量只減少35％，一般不影響正常肝組織血供

文獻(xiàn)報道：TACE通過影響p53（抑癌基因）的生成，上調(diào)Bax（促進(jìn)凋亡基因）蛋白水平，并下調(diào)Bcl-2（抑制凋亡基因）蛋白表達(dá)。細(xì)胞凋亡是由Bcl-2、p53、Bax等多種基因調(diào)控的自主性死亡。細(xì)胞凋亡過程受阻可以導(dǎo)致細(xì)胞異常的生存能力，是細(xì)胞癌變的機(jī)制之一。

②誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡：

TACE促進(jìn)細(xì)胞凋亡的機(jī)制：a.化療藥物可通過其細(xì)胞毒性作用，損傷DNA誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；b.使促凋亡基因表達(dá)增高、凋亡抑制基因不表達(dá)。

2.適應(yīng)癥：外科無法根治性切除且肝功能尚好,無門脈主干癌栓;腫瘤體積不超過全肝70%;擬二期切除者;外科術(shù)后預(yù)防性治療等.3.相對禁忌癥包括腫瘤侵犯門靜脈、慢性腎功能不全（估計腎小球濾過率(eGFR)<40mL／(min·1．73ml2)、膽紅素升高(>30mg／L)、肝臟被腫瘤侵犯程度大于50％】。4.不足之處：促進(jìn)新生血管生成，從而形成側(cè)支循環(huán)，這可能是TACE治療后大多數(shù)癌結(jié)節(jié)不發(fā)生完全壞死的原因之一。①腫瘤微血管密度(MVD)被認(rèn)為是反映腫瘤微血管形成程度的標(biāo)志。栓塞后肝癌組織缺氧和缺血再灌注損傷可能誘發(fā)MVD增高。②缺氧誘導(dǎo)腫瘤組織血管內(nèi)皮生長因子（VEGF)表達(dá)上調(diào)，栓塞后的部分肝癌組織因側(cè)支循環(huán)建立或栓塞血管的再通，發(fā)生缺血再灌注損傷。從而產(chǎn)生大量腫瘤壞死因子TNFα，TNFα誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞大量分泌VEGF。有研究顯示，TACE組的MVD和VEGF的表達(dá)均明顯高于非TACE組。因此TACE有必要與血管抑制劑聯(lián)合應(yīng)用以提高療效。二、肝動脈—門靜脈聯(lián)合化療栓塞1.適應(yīng)癥：在腫瘤邊緣部分以門靜脈供血為主，或?qū)τ趧屿o脈漏的病人，或肝動脈多次栓塞后致腫瘤的供血動脈狹窄、閉塞，均將導(dǎo)致門靜脈對腫瘤的供血增加

2.方法：把化療藥物總量的2／3經(jīng)肝動脈注入，1／3脾動脈注入，通過脾靜脈—門靜脈回流行門靜脈化療。肝動脈—門靜脈聯(lián)合化療栓塞可明顯提高療效．三、熱化療栓塞術(shù)

1.機(jī)制：惡性腫瘤的微血管有別于正常組織血管，其缺乏血管平滑肌和外膜，管壁易損，缺乏神經(jīng)調(diào)節(jié)能力，且動靜脈吻合豐富，血流緩慢，血流量僅為正常組織的2～15%，常溫下處于開放狀態(tài)，受熱后不能隨溫度變化調(diào)節(jié)血管。熱栓塞后腫瘤內(nèi)熱量不能像正常組織一樣隨血流散發(fā)，腫瘤組織較正常組織高5～7℃而被破壞。2.方法：根據(jù)國內(nèi)學(xué)者報道：控制導(dǎo)管流出溫度在45~50℃，維持時間10min，對正常組織不產(chǎn)生明顯損傷，療效確切；總液體量為600~1000ml。迄今已經(jīng)證明部分鉑類、阿霉素、紫杉醇及拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑、足葉乙甙和替尼鉑甙等藥物可與熱療發(fā)揮協(xié)同作用。目前應(yīng)用廣泛的“夾心面包”法進(jìn)行肝癌熱化療。

3.不足之處：術(shù)中及術(shù)后可能會出現(xiàn)全身性熱反應(yīng)；其次，對瘤區(qū)溫度缺乏有效的監(jiān)測和控制，同時溫?zé)崾欠駮M(jìn)一步加重或加快肝臟損害，目前仍無大樣本資料及遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果。四、介入性基因治療

目前將基因治療分為：自殺基因治療、免疫性基因治療、抑癌基因治療、RNA干擾技術(shù)、反義基因治療、多藥耐藥基因治療及聯(lián)合基因治療等多種方式。經(jīng)肝動脈直接注人目的基因，在提高目的基因在靶器官的濃度，相對定向的表達(dá)，增加感染率，減少毒副作用，如經(jīng)血管留置藥盒為外源基因的多次導(dǎo)入提供了條件。同時，與碘油混合，讓其在腫瘤局部釋放。如重組人P53基因腺病毒在基因的選擇、運載、安全性等方面需要生物學(xué)家的繼續(xù)努力，而改進(jìn)介入技術(shù)，如何將目的基因?qū)肽[瘤細(xì)胞，達(dá)到基因的持續(xù)表達(dá)，需要介入放射界的繼續(xù)努力。（二）肝癌的非血管介入治療一.化學(xué)消融1.方法：經(jīng)皮穿刺向腫瘤內(nèi)注入乙醇或乙酸，其毒性作用直接作用于腫瘤細(xì)胞和腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞使其迅速脫水、蛋白變性凝固，小血管閉塞，導(dǎo)致腫瘤變性、壞死，乙酸彌散能力強(qiáng)于乙醇，治療