國(guó)內(nèi)外藥品使用期限管理比較研究

國(guó)內(nèi)外藥品使用期限管理比較研究

藥品的有效期是指藥品在一定的儲(chǔ)存條件下能夠保持其質(zhì)量期限。1與xa長(zhǎng)期的含義在我國(guó),“使用期限”一詞最早是新藥(西藥)穩(wěn)定性方面的一個(gè)術(shù)語(yǔ),與有效期有著幾乎相同的含義。1995年,原國(guó)家衛(wèi)生部在《關(guān)于執(zhí)行〈中華人民共和國(guó)藥典〉1995年版有關(guān)事宜的通知》中規(guī)定:“新藥(西藥)原用術(shù)語(yǔ)‘使用期限’于1995年新版藥典執(zhí)行之日起,改用有效期”2國(guó)際藥物使用期限的概念和規(guī)定國(guó)際上,不同藥品標(biāo)準(zhǔn)、指南對(duì)于使用期限的稱法不同,但含義大致相同,主要可歸納為以下幾種情況。2.1多劑量包裝藥品使用期間穩(wěn)定性試驗(yàn)多劑量包裝藥品首次開(kāi)啟后,在整個(gè)使用過(guò)程中會(huì)被反復(fù)開(kāi)啟和關(guān)閉,增加了藥品污染和物理化學(xué)降解的風(fēng)險(xiǎn)。世界衛(wèi)生組織(WHO)在第953號(hào)技術(shù)報(bào)告附錄2《藥物活性成分和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)》(StabilityTestingofActivePharmaceuticalIngredientsandFinishedPharmaceuticalProducts)2.2.10中指出:應(yīng)進(jìn)行使用期間穩(wěn)定性試驗(yàn),為多劑量藥物在包裝開(kāi)啟后、溶液在稀釋或復(fù)溶后的使用期限(utilizationperiod)提供相關(guān)信息。并將“utilizationperiod”定義為:在此期間,溶液在復(fù)溶后、多劑量包裝藥品在開(kāi)啟后仍能被使用原歐洲藥品評(píng)價(jià)局專利藥物委員會(huì)(EMEA/CPMP)2001年發(fā)布的《人用藥品使用期間穩(wěn)定性試驗(yàn)指南》(NoteforGuidanceonIn-UseStabilityTestingofHumanMedicinalProducts,CPMP/QWP/2934/99)中指出:使用期間穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是建立一段時(shí)間,在此期間,多劑量包裝藥品在開(kāi)啟后質(zhì)量仍能符合標(biāo)準(zhǔn)并被使用。該指南要求申請(qǐng)人應(yīng)在多劑量藥品的注冊(cè)申請(qǐng)材料中包含基于使用期間穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的藥品使用期限(in-useshelflife)。若不建立使用期限,應(yīng)當(dāng)給出基于試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正當(dāng)理由2.2藥品reconstitution對(duì)于需要臨用現(xiàn)配的藥品,由于藥品在稀釋或復(fù)溶后,藥物和溶媒之間可能產(chǎn)生各種物理化學(xué)變化,配制過(guò)程也引入了微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。EMEA/CPMP于1998年發(fā)布的《人用無(wú)菌藥品首次開(kāi)啟后或復(fù)溶后的最大保存限期指南》(MaximumShelf-LifeforSterileProductsforHumanUseafterFirstOpeningorFollowingReconstitution,CPMP/QWP/159/96corr)中指出:由于藥品在打開(kāi)、稀釋、復(fù)溶、貯存等情況下的條件難以預(yù)測(cè),使用者應(yīng)對(duì)用于患者的藥品質(zhì)量負(fù)責(zé)。為了幫助使用者完成這一責(zé)任,藥品注冊(cè)申請(qǐng)者需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)难芯?并在產(chǎn)品特點(diǎn)概要(SummaryofProductCharacteristics,SPC)、說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽等使用者信息文本(UserInformationText)中按照以下范例提供相關(guān)信息國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)(InternationalConferenceforHarmonization,ICH)指導(dǎo)原則Q1A(R2)《新原料藥及新制劑穩(wěn)定性研究》(StabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts)2.2.7中規(guī)定:如適用,應(yīng)對(duì)需要稀釋或復(fù)溶后才能使用的制劑進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn),為標(biāo)簽提供配制、貯存條件及稀釋或復(fù)溶后的使用期限(in-useperiod)信息2.3重新包裝固體制劑有效天數(shù)在美國(guó),為了方便患者使用,減少給藥差錯(cuò),藥師經(jīng)常會(huì)將藥品重新包裝于單元?jiǎng)┝咳萜?unitdosepackaging)后進(jìn)行調(diào)劑2017年8月,FDA發(fā)布了執(zhí)法政策指南(CompliancePolicyGuides,CPG)《重新包裝于單元?jiǎng)┝咳萜髦泄腆w制劑的有效期》中指出:對(duì)于重新包裝于單元?jiǎng)┝咳萜鞯墓腆w制劑,其有效期自重新包裝之日起不應(yīng)超過(guò)6個(gè)月或藥品剩余有效期的25%,以較早者為準(zhǔn)2.4藥物配制制劑ha的定義和作用根據(jù)美國(guó)藥師協(xié)會(huì)(JournaloftheAmericanPharmacistsAssociation,APhA)的定義,藥物配制(PharmaceuticalCompounding)是指當(dāng)市售藥物不能滿足需要時(shí)(如,患者對(duì)市售藥品不能耐受、市售藥品無(wú)法滿足嚴(yán)密的制備要求或者患者需要的藥物面臨短缺或停產(chǎn)),藥師根據(jù)患者個(gè)體化需求對(duì)藥物制劑進(jìn)行制備和調(diào)劑USP中指出:一般情況下,由于配制制劑會(huì)被立即使用或僅短期儲(chǔ)存,其BUD的分配標(biāo)準(zhǔn)與藥品有效期不同2.4.1在美國(guó)，由國(guó)家處方usp-nf收集的制備制劑目前,USP/NF中共收錄配制制劑個(gè)論(CompoundedPreparationsMonographs)188個(gè)2.4.2穩(wěn)定性資料和文獻(xiàn)信息對(duì)于其他配制制劑,BUD通常應(yīng)根據(jù)專業(yè)經(jīng)驗(yàn)分配。USP指出,在分配BUD時(shí),配制者應(yīng)持保守態(tài)度,并查閱和應(yīng)用所能獲得的具體藥物或通用性的穩(wěn)定性資料和文獻(xiàn)信息,同時(shí)還應(yīng)考慮:藥物的性質(zhì)、降解機(jī)制、劑型、成分、制備過(guò)程中引入微生物的增殖能力、包裝容器、預(yù)期的儲(chǔ)存條件、治療期限等。對(duì)于非無(wú)菌配制制劑,USP通則<795>“藥物配制-非無(wú)菌制劑”(pharmaceuticalcompounding-non-sterilepreparations)中給出了推薦的最大BUD(表2)。并規(guī)定:除另有說(shuō)明外,配制制劑應(yīng)包裝在密封、遮光的容器中,并在受控室溫下儲(chǔ)存。3藥品的使用期限通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外“使用期限”有關(guān)概念的梳理可以看出,使用期限是指藥品在原有穩(wěn)定性發(fā)生變化后(如多劑量包裝藥品首次開(kāi)啟后、藥品在使用前進(jìn)行了稀釋或復(fù)溶、藥品經(jīng)重新包裝或藥物經(jīng)配制后)仍能被使用的期限。與藥品有效期主要有以下幾個(gè)方面的區(qū)別。3.1穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果一般情況下,藥品有效期是以上市包裝條件下的一系列穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果為依據(jù)確定。準(zhǔn)確的講,此階段的穩(wěn)定性研究是在藥品市售包裝保持完整的情況進(jìn)行的;考察的是藥物上市后、未使用前一定時(shí)期內(nèi)的穩(wěn)定性3.2為藥事使用期限確定提供信息保證藥品有效期是由生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)過(guò)程中編制,而使用期限則不同。USP將藥品使用期限定義為一個(gè)調(diào)劑方面的術(shù)語(yǔ),并要求藥師在調(diào)劑時(shí)應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)和藥典凡例提供的信息標(biāo)注使用期限。EMEA/CPMP指南中也指出,使用者應(yīng)對(duì)藥品的使用期限負(fù)責(zé)。由此可以看出藥師在使用期限確定中的主體地位。與此同時(shí),不應(yīng)忽視的是藥品研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)、藥品監(jiān)督管理及其技術(shù)支撐部門(mén)在藥品使用期限確定中的責(zé)任和義務(wù)。如,藥品研發(fā)、生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)積極開(kāi)展使用期間的穩(wěn)定性研究,為藥師確定使用期限提供穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持。藥品監(jiān)督管理及其技術(shù)支撐部門(mén)應(yīng)不斷完善相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)方案,為企業(yè)開(kāi)展相關(guān)研究和藥師確定使用期限提供政策和技術(shù)依據(jù)。3.3制劑產(chǎn)品投料日期的確定藥品有效期的起始時(shí)間自藥品生產(chǎn)日期開(kāi)始計(jì)算。對(duì)于制劑產(chǎn)品,是自藥物活性成份和輔料進(jìn)行混合加工的日期,即投料日期計(jì)算。而藥品使用期限一般自藥品包裝開(kāi)啟、藥品稀釋、復(fù)溶或經(jīng)重新包裝之時(shí)起計(jì)算。3.4不同的配置方法根據(jù)《藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》,我國(guó)藥品包裝上有效期的標(biāo)注方法為“有效期至”4我國(guó)藥物使用許可證的管理現(xiàn)狀和建議4.1藥品使用穩(wěn)定性試驗(yàn)?zāi)壳?盡管我國(guó)已在《原則》中要求臨用現(xiàn)配的制劑和多劑量包裝藥品應(yīng)根據(jù)臨床使用情況進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn),但我國(guó)上市藥品說(shuō)明書(shū)中使用期限信息標(biāo)注率仍不高。邱季等4.2重構(gòu)藥品的穩(wěn)定性為了保證患者用藥的經(jīng)濟(jì)性,我國(guó)《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范》(GSP)要求藥品應(yīng)拆零銷售。大部分拆零藥品脫離了原包裝,穩(wěn)定性