常見(jiàn)抗真菌藥物的特點(diǎn)-牟向東

常見(jiàn)抗真菌藥物的特點(diǎn)真菌之美白念隱球菌曲霉菌毛霉菌念珠菌肺孢子菌胸片之演化發(fā)病10天發(fā)病14天發(fā)病16天56/F，腎移植術(shù)后3個(gè)月2009-08-072009-08-102009-08-12開(kāi)始抗PCP治療抗PCP5天2009-08-17隱球菌肺隱球菌病大扶康（氟康唑）0.4ivggtQd治療20天后曲霉菌威凡（伏立康唑）治療2周后毛霉菌壞死性焦痂鼻、腦毛霉病罌粟雖美，萬(wàn)惡所歸

毒蕈尤麗，害人之器工欲善其事，必先利其器常用抗深部真菌感染藥物種類抗真菌藥物

棘白菌素類卡泊芬凈、米卡芬凈多烯類兩性霉素B及其脂質(zhì)體三唑類氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑各種抗真菌藥物的抗菌譜真菌兩性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈白念SSSSSS熱帶念SSSSSS近平滑念SSSSS(偶有耐藥）S光滑念S-ISDD-RSDD-RSDD-RSS克柔念S-IRSDD-RSSS葡萄牙念S-RSSSSS隱球菌SSSSRR組織胞漿菌SRSSRR煙曲霉SRSSSS黃曲霉SRSSSS黑曲霉SRSSSS土曲霉RRSSSS毛霉菌SRRRRR鐮刀菌sRRSRR足放線菌RRRSRR肺孢子菌----??抗真菌藥物對(duì)念珠菌的敏感性I中度敏感；S敏感；R耐藥；S-DD劑量依靠性敏感a偶見(jiàn)對(duì)棘白菌素類耐藥的近平滑念珠菌IDSA指南解讀ClinicalInfectiousDiseases2009;48:512幾乎全部的念珠菌對(duì)伏立康唑敏感PfallerMAetalJClinMicrobiol.2003;41:1440-1446.白色念珠菌(n=916)光滑念珠菌(n=235)近平滑念珠菌(n=198)熱帶念珠菌(n=150)克柔念珠菌(n=43)葡萄牙念珠菌(n=24)99%93%100%100%100%100%2001年全球61個(gè)討論中心1586株血液和其它正常無(wú)菌部位的體液中分離的念珠菌的討論資料(ARTEMIS討論)顯示伏立康唑濃度<1g/mL時(shí)抑制的菌株數(shù)百分比(%)020406080100氟康唑耐藥念珠菌對(duì)伏立康唑的敏感性02040608010057%0%79%13%0%57%98%2%2%白色念珠菌(n=85)光滑念珠菌(n=78)克柔念珠菌(n=60)伏立康唑*伊曲康唑*兩性霉素B?敏感率(%)?PfallerMAetal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46(6):1723-1727.MIC90(

g/mL)全部的曲霉菌對(duì)伏立康唑均敏感HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.侵襲性曲霉菌病全球?qū)Ρ扔懻揌erbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.伏立康唑組兩性霉素B組P

=0.02*討論的天數(shù)71%58%生存率(%)100806040200014284256708413%的肯定生存好處作用機(jī)制與平安性

青霉素為什么不能治療G-桿菌感染？β內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)非典型致病菌無(wú)效？抗真菌藥物作用位點(diǎn)與平安性的關(guān)系？

常用抗深部真菌感染藥物種類抗真菌藥物

作用位點(diǎn)觀念棘白菌素類卡泊芬凈、米卡芬凈細(xì)胞壁人沒(méi)有細(xì)胞璧，因此平安性良好多烯類兩性霉素B細(xì)胞膜人也有細(xì)胞膜，因此平安性不佳三唑類伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑細(xì)胞膜人也有細(xì)胞膜，因此平安性不佳上述觀點(diǎn)是否正確？棘白菌素類卡泊芬凈米卡芬凈卡泊芬凈等棘白菌素的作用位點(diǎn)不在細(xì)胞璧，而是細(xì)胞膜上鑲嵌的?(1,3)-D-葡聚糖合成酶人體內(nèi)不含?(1,3)-D-葡聚糖合成酶，棘白菌素從抗真菌作用機(jī)制上說(shuō)是平安的，其不良反應(yīng)與其它因素有關(guān)。兩性霉素B的作用位點(diǎn)：真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇它直接結(jié)合并破壞麥角固醇，導(dǎo)致細(xì)胞膜穿孔裂開(kāi)，由于兩性霉素B對(duì)麥角固醇和人體細(xì)胞膜膽固醇的區(qū)分能力較差，導(dǎo)致也會(huì)部分和膽固醇結(jié)合，而兩性霉素B在腎臟濃度最高，因此導(dǎo)致腎毒性顯著。伏立康唑的作用位點(diǎn)不在細(xì)胞膜，而是細(xì)胞內(nèi)麥角固醇合成路徑上的14-α-固醇去甲基酶人體內(nèi)不含14-α-固醇去甲基酶（細(xì)胞色素P450酶），伏立康唑從抗真菌作用機(jī)制上說(shuō)是平安的，其不良反應(yīng)與其它因素有關(guān)?？拐婢幬?/p>

作用位點(diǎn)結(jié)論卡泊芬凈米卡芬凈細(xì)胞膜：?(1,3)葡聚糖合成酶（合成細(xì)胞壁重要成分?(1,3)葡聚糖）人體無(wú)?(1,3)葡聚糖合成酶，抗真菌機(jī)制本身無(wú)平安性問(wèn)題兩性霉素B細(xì)胞膜：麥角固醇人體細(xì)胞膜上有膽固醇，兩性霉素B對(duì)真菌固醇和膽固醇的鑒別力較差，抗真菌機(jī)制存在肯定平安性問(wèn)題伏立康唑氟康唑伊曲康唑細(xì)胞內(nèi)：細(xì)胞膜重要成分麥角固醇合成路徑上的14-α-固醇去甲基酶人體無(wú)14-α-固醇去甲基酶，抗真菌機(jī)制本身無(wú)平安性問(wèn)題伏立康唑的抗真菌作用位點(diǎn)與平安性作用機(jī)制與抗真菌活性抗真菌作用位點(diǎn)與抗真菌活性

為什么棘白菌素類對(duì)曲霉菌的抗菌活性相對(duì)較弱？

卡泊芬凈對(duì)曲霉菌的作用機(jī)制卡泊芬凈通過(guò)抑制真菌細(xì)胞壁重要成分1,3-β-D-葡聚糖的合成發(fā)揮抗菌作用在曲霉菌中，1,3-β-D-葡聚糖主要存在于生長(zhǎng)活躍的菌絲尖端和分枝處1Douglas等學(xué)者2討論證實(shí)，卡泊芬凈優(yōu)先破壞煙曲霉菌絲結(jié)構(gòu)的頂端細(xì)胞和分支接合處細(xì)胞，而菌絲結(jié)構(gòu)中其它細(xì)胞仍保持活力卡泊芬凈的上述機(jī)制可降低菌絲對(duì)血管的侵襲性，但不能降低真菌總負(fù)荷1Bowmanetal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46(9):3001–3012Abstr.40thIntersci.Conf.Antimicrob.AgentsChemother.,abstr.1683,2000卡泊芬凈對(duì)曲霉菌的作用：動(dòng)物試驗(yàn)本討論顯示在肺曲霉病兔肺中曲霉菌絲的清除情況，圖A顯示兔肺組織中無(wú)藥物作用時(shí)的曲霉菌絲情況；圖B顯示1倍濃度的卡泊芬凈作用下，曲霉菌絲消滅斷裂；圖C為3倍濃度的卡泊芬凈作用下的情況；圖D是6倍濃度的卡泊芬凈作用下，曲霉菌絲斷裂成較短的片段，尖端被破壞后形成空泡；圖E為圖D的放大圖；圖F是1mg/kg/天的兩性霉素B作用下，曲霉菌完全消滅。1361.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Jan.2002,p.12–23321684210.50.250.130.060.03No卡泊芬凈(μg/mL)MEC卡泊芬凈對(duì)曲霉菌沒(méi)有最低抑菌濃度（MIC），而是用最低有效濃度（MEC）來(lái)表示，達(dá)到MEC時(shí)，菌絲尖端和分支處的結(jié)構(gòu)開(kāi)頭轉(zhuǎn)變；但無(wú)論濃度多高，都無(wú)法降低曲霉菌總負(fù)荷，藥物濃度超過(guò)MEC的試管中可見(jiàn)的顆粒即曲霉菌絲斷裂后的片段Kurtzetal.AntimicrobAgentsChemother.1994;38(7):1480–1489.卡泊芬凈對(duì)曲霉菌的作用-微量肉湯稀釋法卡泊芬凈對(duì)曲霉菌的作用-E-test法伏立康唑伊曲康唑卡泊芬凈E-test法同樣可觀察到與卡泊芬凈作用機(jī)制相符的現(xiàn)象化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗真菌活性化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗真菌活性

為什么伏立康唑的體外抗真菌活性優(yōu)于伊曲康唑？

*三唑類藥物抗真菌作用位點(diǎn)是14-α-固醇去甲基酶，伏立康唑加入甲基(CH3)：對(duì)曲霉菌靶酶的親和力顯著增強(qiáng)嘧啶環(huán)：對(duì)曲霉菌和白色念珠菌靶酶的作用提高100倍嘧啶環(huán)上加入一個(gè)氟(F)原子：提高在人體內(nèi)的抗真菌活性伏立康唑獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)

伏立康唑王汝龍，三唑類抗深部真菌藥的臨床藥學(xué)進(jìn)展，臨床藥物治療雜志2007年第5卷第1期123氟康唑伏立康唑、伊曲康唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)

Voriconazole伏立康唑(分子量:349.3)Itraconazole伊曲康唑(分子量:705.6)三唑環(huán)：抗真菌作用關(guān)鍵部位鹵代苯基：氟(F)取代苯基的抗菌活性高于氯(Cl)取代苯基親脂集團(tuán)：使伊曲康唑具有高度脂溶性，無(wú)抗真菌作用王汝龍，三唑類抗深部真菌藥的臨床藥學(xué)進(jìn)展

，臨床藥物治療雜志2007年第5卷第1期第39版桑福德抗微生物治療指南(熱病指南)

—體外抗菌活性（曲霉菌和其它霉菌）

-無(wú)活性；±可能有活性；+有活性，作三線用藥（至少臨床有效）++有活性，二線用藥(臨床作用稍差）；+++有活性，一線用藥（臨床常常有效）微生物抗真菌藥物伊曲康唑伏立康唑棘白菌素類兩性霉素B煙曲霉+++++++++黃曲霉+++++++++(MIC高)土曲霉+++++++-鐮刀菌屬±++-++(脂質(zhì)劑型)足放線病菌：尖端賽多孢子菌-+++±±足放線病菌：多育賽多孢子菌-±-±在上述藥物中，伏立康唑?qū)η咕鷵碛凶顝?qiáng)的體外抗菌活性第39版桑福德抗微生物治療指南(熱病指南)

—體外抗菌活性（念珠菌和隱球菌）微生物抗真菌藥物氟康唑伊曲康唑伏立康唑棘白菌素類兩性霉素B白色念珠菌+++++++++++++++光滑念珠菌±±++++++熱帶念珠菌+++++++++++++++近平滑念珠菌+++++++++++(MIC高)+++克柔念珠菌-++++++++季也蒙念珠菌+++++++++++(MIC高)++葡萄牙念珠菌++++++++新型隱球菌+++++++-+++

-無(wú)活性；±可能有活性；+有活性，作三線用藥（至少臨床有效）++有活性，二線用藥(臨床作用稍差）；+++有活性，一線用藥（臨床常常有效）伏立康唑?qū)饣?、克柔、葡萄牙念珠菌以及新型隱球菌的體外抗菌活性優(yōu)于伊曲康唑，對(duì)近平滑、季也蒙念珠菌的體外活性優(yōu)于棘白菌素類，而棘白菌素類對(duì)光滑念珠菌體外活性最強(qiáng)威凡?與國(guó)產(chǎn)伏立康唑“仿制品”藥物賦形劑簡(jiǎn)寫結(jié)構(gòu)式分子量伏立康唑（威凡）磺丁基-β-環(huán)糊精SBECD2163伏立康唑（國(guó)產(chǎn)）丙二醇C3H8O276伊曲康唑（楊森）羥丙基-β-環(huán)糊精HPCD1431伏立康唑、伊曲康唑是部分水溶性的藥物，因此需要使用賦形劑增溶，并增加在體內(nèi)的穩(wěn)定性國(guó)內(nèi)的劣質(zhì)丙二醇大事與伏立康唑組合的SBECD經(jīng)過(guò)大量試驗(yàn)SBECD-經(jīng)過(guò)大量試驗(yàn)，可猜測(cè)其它給藥載體-資料不足，難以猜測(cè)可猜測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué)環(huán)糊精藥物釋放的藥物威凡-SBECD釋放的藥物？威凡?注射液（伏立康唑）部分國(guó)產(chǎn)伏立康唑注射液賦形劑SBECD磺丁基-β-環(huán)糊精丙二醇各種抗真菌藥物的抗菌譜真菌兩性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈白念SSSSSS熱帶念SSSSSS近平滑念SS