藥物共晶的合成策略和表征技術

藥物共晶的合成策略和表征技術

在藥物開發(fā)過程中，應仔細考慮藥物的性能參數(shù)和臨床藥物的要求，并選擇最佳固體形式。這是因為活性藥物成分(activepharmaceuticalingredient，API)的不同固體形態(tài)，如藥物多晶型、鹽類、無定形和共晶等，會導致其物理化學性質存在較大差異，對藥效及藥理毒理作用產生深刻影響。因此，醫(yī)藥行業(yè)工作者在對藥物的研究進程中，確定和選擇藥物最佳固體形態(tài)是至關重要的一步藥物共晶的晶體工程學為藥物的晶型設計提供了更廣闊的空間，將超分子化學的概念引入了藥物分子的設計中現(xiàn)在，有很多采用晶體工程對已上市藥物進行再研究的報道，如卡馬西平、阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛等藥物共晶體系中各組分間相互作用的影響追溯藥物共晶的本質，它實際上是一個由超分子自動組裝起來的體系，是動力學、熱力學及分子識別這三方面相互平衡的結果。在這個自組裝進程中，共晶體系超分子網絡的產生會很大程度地受空間效應和分子間相互作用的影響，進而影響晶體的組成。在藥物共晶體系中，不同組分分子之間的重要相互作用有π-π堆積、范德華力、鹵鍵及氫鍵等。在共晶的研究中，氫鍵是最具影響力的超分子作用力，這是因為它在該體系中保有較好的方向性和飽和性，并且成鍵后大多強度較大。當前，大多數(shù)藥物共晶是通過氫鍵作用形成的制備方法分類將藥物共晶的制備方法進行分類，根據(jù)兩組分在合成時的形態(tài)可分為固體法及溶液法。其中，固體法是指API與CCF在制備過程中均是固體，主要有研磨法和熔融法等；而溶液法是指這2個組分在制備過程中均為流體狀態(tài)，有溶劑蒸發(fā)法、反應結晶法和混懸結晶法等?，F(xiàn)已出現(xiàn)多種藥物共晶的篩選及制備方法，以研磨法及溶液法最為常見濕法研磨法研磨法即通過外界的機械力讓兩組分之間形成分子間作用力，結合成共晶。該法包括2種不同的技術手段由此，延伸出另一種加入液體輔助研磨的方法，又稱濕法研磨，該法在藥物共晶的篩選及制備中較為常見熔融結晶法不需要加入溶劑，通過將API與配體加熱至熔融，隨后緩慢冷卻至室溫獲得共晶。該法不會產生溶劑化物，但熔融結晶過程缺少剪切力，混合效果不佳。通常需要對成品進行研磨，加強混合效果，但研磨過程中也可能出現(xiàn)無定形。溶液結晶法對藥物共晶性的影響溶液法相較于固體法的優(yōu)勢在于既可得到用于單晶測定的完美晶體，還能用于大批量制備高純度共晶。溶液結晶法能成功制得共晶的一個前提條件是：在溶劑中API和CCF之間的作用力要比API或CCF各自間的作用力更強。在溶液中制備共晶會出現(xiàn)2種情況，一種是API與CCF分子的溶解度相近，另一種是溶解度相差較大，常需根據(jù)不同的溶解度情況選擇不同的溶液制備共晶制備方法優(yōu)化目前，一些新興制備方法，如熱熔擠出(hotmeltextrusion，HME)本文歸納了各共晶制備方法的優(yōu)缺點(表1)，可需根據(jù)物系特性選擇適宜的制備方法。藥物共晶表征晶體工程策略所制得的樣品，可通過一系列表征技術來判斷是否形成共晶，并測試其理化性質。常用的表征技術有粉末X射線衍射(PXRD)、單晶X射線衍射(SCXRD)、差示掃描量熱法(DSC)、熱重分析(TGA)、傅里葉變換紅外光譜(FT-IR)、拉曼光譜、掃描電鏡(SEM)等。此外，在近幾年的研究中，固態(tài)核磁共振技術(solidstatenuclearmagneticresonance，SS-NMR)與太赫茲技術等也逐漸被應用。SCXRD和PXRD是表征物質及控制質量不可缺少的手段，二者分別用于表征完美晶體及粉末。PXRD發(fā)展較早，在藥物共晶表征中用來判定一些未知的物質。通過將測試得到的數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)庫中收錄的標準數(shù)據(jù)比較，從而對藥物進行定性分析。SCXRD是共晶表征技術中具有權威性和精確性的方法之一，常用來明確晶體結構中的空間排列等特性信息，還可用來得到原子間的鍵長、鍵角等數(shù)據(jù)。NOONAN等通過SCXRD技術準確分析了咪唑吡啶類抗瘧藥先導物的幾種新超分子產物的結構熱分析是表征藥物共晶熱性能的常用手段之一，通過觀察物質在加熱過程中的變化特點來鑒別藥物原料及藥物共晶。近幾年，DSC還被用作快速篩選共晶的工具。本課題組在鹽酸小檗堿共晶的制備過程中，利用DSC來判斷是否形成共晶及形成的共晶是否為純相。BRUNI等還用DSC定量分析了那格列奈-苯甲酰胺共晶的物理化學性能紅外光譜法可用于藥物共晶樣品的定性分析，當各組分結合形成共晶后，其官能團的特征吸收峰會相應地發(fā)生偏移，以此可鑒定是否形成共晶。如，DASILVA等用紅外光譜法鑒別了抗艾滋病藥物拉米夫定與扁桃酸的多組分晶體結構的特性SS-NMR是一項以固態(tài)樣品為測試對象的分析技術，可反映出無法在溶液狀態(tài)進行檢測(如石墨烯、分子篩)或者結構信息在液體狀態(tài)下將消失或轉變(如多晶型藥物、納米材料)的物質的結構信息太赫茲時域光譜是最新的電磁波譜技術，太赫茲波段位于微波和紅外輻射之間，屬于遠紅外波段，頻率范圍為0.1～10THz，與大部分有機分子及基團的振動和轉動能級之間躍遷的能量大致相當。太赫茲時域光譜具有無損、快速檢測、信噪比和靈敏度高等優(yōu)點共晶技術的應用理化性質及生物利用度是判斷API是否能順利應用于臨床的重要因素，因此受到藥物研究者的廣泛關注。共晶技術的使用除了可改進藥物的穩(wěn)定性、熔點、溶解度、溶出速率及生物利用度等外，還可改善原料藥的流動性、可壓縮性等其他基本性質。因此，藥物共晶的性質研究對于原料藥的發(fā)展具有重大意義，下面將對一些關鍵性質進行描述。晶體網格內分子的性質熔點是固體最基本的物理性質之一，在固體藥物開發(fā)進程中也是尤為重要的一個考慮因素。藥物晶體的熔點很大程度上受到晶體網格內分子的對稱性、構象自由度等的影響，并且與其穩(wěn)定性、溶解度等性質間還存有一定的關系。大量學者研究了共晶熔點與單組分的變化關系以及在一系列共晶中是否可對熔點進行預測和調整等AAKER?Y等以在研發(fā)藥物共晶過程中應嚴格控制熔點，通常共晶熔點會在API和CCF這兩組分熔點之間，如阿魏酸-煙酰胺降低溶解度及溶出速率藥物溶解后才能被人體所吸收，若溶解后的濃度低于有效濃度，則會導致療效不佳。候選藥物在研發(fā)階段因水溶性差便慘遭淘汰的比例高達90%。因此，解決藥物水溶性差(包括溶解度和溶出速率)的問題迫在眉睫。PARK等將水溶性較差的大黃素與煙酰胺制成了1∶2共晶，并測試了共晶的溶解度、溶出速率等影響因素的因素生物利用度是評估藥物質量的關鍵參數(shù)之一，會受到固體藥物顆粒大小、填充劑的緊密程度及生產工藝等諸多因素的影響。此外，藥物的生物利用度與其溶解度、溶出度及穩(wěn)定性等性質也有一定關系。JASANI等制備了酮康唑-對氨基苯甲酸共晶，體外細胞試驗表明該共晶具有較低的氧化應激和炎癥反應，增強了對幾種念珠菌的抗真菌活性，口服生物利用度比酮康唑提高了6.7倍，這些結果表明該共晶有可能作為替代抗真菌藥為藥品的生產、包裝、貯存及制定有效期的管理因素提供了理論依據(jù)在新藥開發(fā)過程中，藥物穩(wěn)定性是衡量其質量標準的關鍵參數(shù)之一。通過穩(wěn)定性測試，提供原料藥或制劑在各種環(huán)境因素如溫度、濕度、光照等影響下，其質量隨時間變化的規(guī)律，可為藥品的生產、包裝、貯存及制定有效期提供科學依據(jù)。一般，穩(wěn)定性可分為化學穩(wěn)定性和物理穩(wěn)定性。在評價穩(wěn)定性時，通?？山柚鶳XRD、DSC等表征技術來輔助說明。例如，若在共晶的PXRD圖譜中觀察到新的特征峰或原特征峰發(fā)生改變，則可說明共晶發(fā)生轉變。藥物吸濕穩(wěn)定性化學穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧化等化學反應，含量等指標發(fā)生變化。在穩(wěn)定性研究中，吸濕性是重點研究內容之一，同時也是藥物最佳貯存條件確定的依據(jù)。將共晶技術應用于易水合或與水作用后會降解的藥物，可有效提高吸濕穩(wěn)定性。如KAUR等制備的咖啡因-草酸共晶提高了對濕度的穩(wěn)定性，即使在相對濕度(RH)98%的條件下也仍保持穩(wěn)定物理穩(wěn)定性制劑的物理穩(wěn)定性指標主要是顏色、溶解性、溶出速度等。SHINOZAKI等制備了左氧氟沙星與美替他莫的新型藥物-藥物共晶藥物流動性的研究藥物的可制造性能及微粒學性質在制藥過程中也是重要的考慮因素之一。因此，深入研究藥物的流動性，對于壓片、填充、混合等工藝都具有重要意義，而晶體工程策略也為提高藥物的流動性提供了契機。HIENDRAWAN等報道一種新型的對乙酰氨基酚與5-硝基異苯基酸的共晶具有更好的壓片性能藥物共晶的定義及應用現(xiàn)狀以前改善API理化性質的常見方法是制成絡合物或者成鹽，但這些方法均要求API至少有1個離子化中心，即非離子型藥物是不能通過成鹽或制成絡合物的方式來改變理化性質的。另一方面，藥學可用且無毒的酸或堿較少。研究表明，僅有10種可用于成鹽的酸性配位分子的使用率超過了1%，而可用于成鹽的堿性配位分子的使用率則更低。相較而言，共晶中的各組分可以是中性分子，因而藥物共晶可涵蓋所有的API，包括酸、堿及非離子型化合物。并且，潛在的可用來與API形成共晶的分子很多，包括食品添加劑、維生素、防腐劑、氨基酸、礦物質及其他活性分子，甚至還可以是其他的API。也就是說，對于那些不可解離的藥物，共晶是一種重要的改變其固體形態(tài)的技術手段。共晶是一個蓬勃發(fā)展并可直接應用于制藥的研究領域。目前，藥物共晶通常出現(xiàn)在專利中用以和那些新穎性、創(chuàng)造性和實用性標準作比較。作為一項全面的、新的固相組合，藥物共晶專利能提供一個獨特的商業(yè)利益與市場獨占權。隨著共晶在醫(yī)藥方面的應用逐漸增多，在經過研究和評估后，找到共晶的科學和商業(yè)價值，