用于藥物控釋的結(jié)合對pH敏感的兩親性嵌段聚合物中空介孔二氧化硅納米粒子

用于藥物控釋的結(jié)合對pH敏感的兩親性嵌段聚合物中空介孔二氧化硅納米粒子MicroporousandMesoporousMaterials152(2012)16-4XiaoMei,DongyunChen,NajunLi倉,QingfengXu,JianfengGe,HuaLi,JianmeiLu倉LaboratoryofAbsorbentMaterialsandTechniquesforEnvironment,CollegeofChemistry,ChemicalEngineeringandMaterialsScience,SoochowUniversity,Suzhou215123,China1.引言作為一種獨(dú)特的無機(jī)納米材料，介孔二氧化硅納米粒子(MSNs)近年來受到關(guān)注。由于其優(yōu)良的生物相容性,可更改的外表面與豐富的顆粒和可調(diào)孔隙大小,這些材料已經(jīng)越來越多地用作生物醫(yī)學(xué)材料，如藥物和基因傳遞、細(xì)胞成像、生物傳感器等。特別是在最近幾年MSNs一直集中應(yīng)用在藥物輸送方面。許多研究者們調(diào)查了在自然緩釋系統(tǒng)的MSNs(比如MCM41和SBA15)。然而，在比較與緩釋系統(tǒng)，刺激響應(yīng)系統(tǒng)可以達(dá)到緩釋和控釋區(qū)域選擇性，可以提高療效，減少藥物對正常組織的毒性。因此，需采取一些策略來修改外表面并且滿足需求的MSNs“零”藥物釋放藥物載體到達(dá)目標(biāo)區(qū)域。例如金和同事設(shè)計結(jié)構(gòu)的介孔氧化硅粒子被表面接枝聚乙烯亞胺(PEI)/環(huán)糊精(CD)，這有可能引發(fā)通過可逆取出從毛孔的粒子準(zhǔn)聚輪烷釋放藥物。拜因和同事利用介孔二氧化硅納米粒子與準(zhǔn)備的澆注系統(tǒng)在外面的粒子表面通過延遲co縮合的方法實(shí)現(xiàn)藥物控制釋放。然而，普通的介孔二氧化硅納米材料有一些缺陷，如低藥物裝載量、阻塞后的中孔通道吸附的藥物分子和不規(guī)則形態(tài)，它也不是完美的藥物載體。為了克服這些缺點(diǎn)，一個獨(dú)特的介孔硅納米材料、中空介孔二氧化硅納米粒子(HMS)已經(jīng)介紹了他們有一個特殊的結(jié)構(gòu)和空心多孔硅殼。除了MSN的所有的優(yōu)勢外，HMS有其他特征如大的比表面積區(qū)和高藥物負(fù)荷容量。所以許多研究者關(guān)注創(chuàng)新的HMS的制備方法。郭和同事準(zhǔn)備了HMS與介孔殼穿孔的hexagonally排列的圓柱納米通道，吳邦國和同事準(zhǔn)備了HMS沒有額外的溶解和煅燒過程去除聚苯乙烯核,Du和同事準(zhǔn)備了HMS使用熱敏聚合物作為核心模板等等。然而外表面的修改策略與功能性聚合物控制號藥物釋放很少報道。根據(jù)我們的知識，只有史和同事修改的表面使用疊層HMS(LbL)技術(shù)來達(dá)到刺激響應(yīng)性藥物控制釋放,這系統(tǒng)會觸發(fā)釋放藥物不僅在酸環(huán)境也在不同氯化鈉濃度。為了降低正常細(xì)胞的藥物的毒性和副作用，藥物應(yīng)該只在癌癥細(xì)胞中觸發(fā)釋放。當(dāng)我們知道正常細(xì)胞的生理pH值為7.4,而內(nèi)核體早期和晚期的內(nèi)核體/溶酶體癌細(xì)胞的胞內(nèi)分別大約是6.0和5.0,所以,pH-reponsitive藥物釋放可能是一種治療癌癥的有效方法。在此,我們設(shè)計了一個改良HMS,HMS@聚合物(PDM-b-PEGMA),它是由嫁接ph敏感diblock兩親性共聚物(聚合物(PDM-b-PEGMA))的外表面通過ATRP的HMS技術(shù)。這種策略不僅可以克服不利的低藥物裝載,但也可以實(shí)現(xiàn)藥物刺激響應(yīng)性控釋制劑來提高治療效果。一個更簡單的二氧化硅納米粒子引發(fā)劑已經(jīng)合成了HMS由2-溴代異丁酰溴耦合和3-氨丙基乙氧基硅烷(KH550)合成的。然后2-苯基1、3-烷基-5丙烯酸甲酯(DM)、(乙烯，乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯(EGMA)啟動。作為合成納米復(fù)合材料的HMS@聚合物(PDM-b-PEGMA)可以負(fù)載疏水性藥物在空心,殼牌的毛孔和疏水段聚合物殼。在中性水溶液環(huán)境中,疏水段收縮表面上和覆蓋的毛孔HMS防止釋放疏水藥物。在弱酸性條件下,疏水段水解為親水段,導(dǎo)致的變化疏水親水屬性,有利于控制藥物釋放。2．實(shí)驗(yàn)2.1試劑(2-(丙烯酰氧)乙基)氧乙基三甲基氯化銨(AETACwt%在水中,80),2,20-偶氮(2-甲基丙基醚)鹽酸鹽(V50,>97.0%),溴化十六烷基三甲基銨(溴化十六烷三甲基銨,〉99.0%)。聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯(PEGMA.^=475)。2-溴代異丁酰溴購買從奧爾德里奇溴是購自阿爾法。苯甲醛、丙三醇、酸、三乙胺p亞芐基購買從上?；瘜W(xué)試劑有限公司。所有化學(xué)品上面有使用前未經(jīng)純化。苯乙烯(St,>99.0%)被通過一個抑制劑柱去除對叔丁基鄰苯二酚然后在減壓蒸餾前使用。原硅酸四乙酯(以正硅酸乙酯)和3氨丙基乙氧基硅烷(KH550)在真空蒸餾和儲存在15攝氏度在惰性氣體氣氛。THF(四氫咲喃)和環(huán)己酮是通過減壓蒸餾純化。CuBr在冰醋酸直到無色攪拌,連續(xù)用乙醇和乙醚和保持在真空。其他試劑是商用的。合成中孔介孔球形粒子空心介孔球形粒子合成根據(jù)文獻(xiàn)進(jìn)行一些修改。準(zhǔn)備在聚苯乙烯乳膠模板,1.0克AETAC(80wt%在H2O)是用390.0g水溶解在500ml圓底燒瓶中。然后40.0g的苯乙烯添加到上述溶液中,繼續(xù)緩慢在800轉(zhuǎn)/分下攪拌30分鐘?；旌衔锿ǖ?dú)?0分鐘,然后在油浴中加熱到90攝氏度。后來,10ml溶液含有1.0gv-50添加到上述溶液中。這個乳液是保持在90攝氏度24h通入氮?dú)鈦硗瓿删酆系摹＞郾揭蚁┤槟z是在18000轉(zhuǎn)/分用離心15分鐘收集然后用乙醇洗數(shù)次。獲得HMS后,0.8g的溴化十六烷三甲基銨溶解在一個混合的29.0g水,12.0g乙醇和1.0ml氫氧化銨溶液中。930mg的PS粉通過聲波降解法分散在10.0g水,然后一滴一滴地添加到溴化十六烷三甲基銨溶液中并在室溫下劇烈攪拌,超聲波降解10分鐘。生成的乳白色的混合物攪拌30分鐘前添加4.0gTEOS?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8h這個混合物是介孔硅涂布膠乳是通過在7000rpm離心40分鐘得到的。用大量乙醇洗滌，然后在室溫下干燥。最后，材料是在600攝氏度的空氣中煅燒在8h在加熱速度3oC/分鐘下。2.3修改ATRP引發(fā)劑表面的粒子HMS幾百微升的KH-550被添加到HMS甲苯(50mL)溶液中攪拌24h。由此產(chǎn)生的胺化了的納米粒子是由離心收獲7000rpm,用乙醇洗好幾次，然后分散在無水四氫咲喃(30ml)中通過聲波降解法。三乙胺(1摩爾等價物)添加到上述溶液中并冷卻到0攝氏度在冰浴中。一個輕微的過剩(1.2mol當(dāng)量)的2-溴代異丁酰溴一滴一滴地溶解在四氫咲喃(10ml)中。在室溫下攪拌48小時,混合物是溶解在水中,粒子的分離純化分別用四氫呋喃、丙酮和乙醇洗滌三次然后在真空中干燥。2.4HMS@poly(PDM-b-PEGMA)的合成我們以前報道的，PDM是由單體甲基丙烯酰氯的反應(yīng)用甘油和氯化苯甲醛。HMS-Br(100mg),PDM(2.48g,10mmol),環(huán)己酮(2毫升)在攪拌條件下被添加到聚合管中。超聲降解法約10分鐘，將CuBr(115.2mg08mol),PMEDTA(277.3mg,1.6mmol添加到這個溶液中。管是密封的在真空和氮?dú)庵g循環(huán)三遍。6小時后在90攝氏度下讓納米復(fù)合材料在乙醚中沉淀,可以創(chuàng)造出一個綠色的原油產(chǎn)品(HMS@poly(PDM))。HMS@poly(PDM)(200mg),PEGMA(3.8g,8mmol)和甲苯(4ml)添加到溶液中混合和用超聲降解法分散約10分鐘,然后將CuBr(115.2mg。0.8mmol)和PMEDTA(277.3mg,1.6mmol)添加到這個溶液中。管是密封的在真空和氮?dú)馊稳缓笤?0攝氏度約24h。納米復(fù)合材料是通過降水的孤立從乙醚,其次是過濾,然后用乙醇洗,離心分離機(jī)和干燥,可以制造出一個綠色的原油產(chǎn)品(HMS@poly(PDMb-PEGMA))。2.5．去除銅污染物因?yàn)殂~殘留在納米復(fù)合材料原油產(chǎn)品是綠色的顏色。從納米復(fù)合材料中去除銅污染物,原油產(chǎn)品浸泡在乙酰丙酮/乙醇溶液(100毫升，體積比為1:5)中24h。然后產(chǎn)品通過離心分離和用乙醇和多余的水洗滌幾次。通過這種方式,白色產(chǎn)品幾乎獲得。2.6封裝和釋放模型藥物(尼羅紅)評估藥物裝載和釋放特性,一個染料尼羅河紅色被用作模型代理。尼羅紅丙酮溶液(20我,1毫米)添加0.4ml的一滴一滴地上述納米復(fù)合材料在四氫咲喃溶液(5mg/mL)中，其次是緩慢滴加10ml的磷酸緩沖（10、中和后的pH=7.4）溶液。這個四氫咲喃、丙酮被蒸發(fā)完全通過搖晃在一夜之間。藥物釋放試驗(yàn)是由暫停納米復(fù)合材料在磷酸緩沖鹽（PBS）緩沖區(qū)（pH=7.4）在37C水浴來維持一個恒定的溫度。確定釋放量在任何鑒于pH值，得到的膠體被分為三個等效零件和通過醋酸緩沖來適應(yīng)不同的pH值。藥物濃度分析是通過熒光強(qiáng)度來測量的。2.7封裝和釋放抗癌藥物阿霉素（阿霉素）評估藥物負(fù)荷容量和釋放性能，阿霉素（阿霉素）作為模型抗癌劑。在此前的報告中我們使用三乙胺從鹽酸阿霉素阿霉素（DOXHC1提取水不溶性的自由。加載到作為準(zhǔn)備免費(fèi)阿霉素納米復(fù)合材料，三個不同比例的納米復(fù)合材料分別分散在lmlPBS緩沖溶液（4、2和0.4mg/ml）和然后阿霉素溶液（5mg/mL1）加震動24小時。理論藥物裝載內(nèi)容（wt%）（飼料比例）分別為5%，10%和50%。那么藥物裝載納米復(fù)合材料是由離心分離得到的。剩余的阿霉素濃度由熒光分光光度計測量的分別為kex=480nm和kem=627nm。一個標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)在相同的條件下準(zhǔn)備確認(rèn)數(shù)量的藥物加載的納米復(fù)合材料。藥物裝載內(nèi)容和藥物裝載效率的阿霉素的計算方式如下。藥物裝載內(nèi)容（wt:%）：（裝載的重量/納米材料的重量）*100%藥物裝載效率（%）：（藥物裝載重量/藥物的重量）*100%體外實(shí)驗(yàn)細(xì)胞培養(yǎng)和準(zhǔn)備人類肝癌7402細(xì)胞線和發(fā)燒度肺癌細(xì)胞系（購自上海細(xì)胞庫細(xì)胞研究所國家，中國）作為一個單層培養(yǎng)在rpmi-1640中，有10%的熱滅活胎牛血清在37攝氏度在一個濕孵化器（5%的二氧化碳在空氣中,v/V）。體外細(xì)胞培養(yǎng)這個aminoxanthene染料，蛋白標(biāo)記B（SRB），是用來作為一個試驗(yàn)在不同濃度來評估藥物載體的影響?？傊?，增長7402細(xì)胞和肝癌發(fā)燒度肺癌細(xì)胞被放置在96孔板（1.3104個細(xì)胞）和四個重復(fù)設(shè)置在每個樣本。培養(yǎng)基被替換為介質(zhì)包含不同濃度的藥物載體（0、0.390625、0.78125，1.5625、3.125、6.25、12.5、25、50、100、500）和培養(yǎng)。lgmL1在37攝氏度在濕孵化器中引入（5%的二氧化碳在空氣中,v/v）的細(xì)胞固定在盤子里。培養(yǎng)24小時后，將介質(zhì)倒去,添加10%（w/v）的三氯乙酸在溶液（1001L）中并儲存在4攝氏度下1h。然后被丟棄的固定液,細(xì)胞用去離子水洗滌5次，然后風(fēng)干，在0.4%（w/v）SRB溶液中（1001L每井）在室溫下儲存30分鐘。將SRB去除后，這些細(xì)胞被0.1%醋酸溶液洗滌5次。綁定SRB染料是可溶性與10中和L1三基地的解決方案（150lL,pH=10.5）。光學(xué)密度（OD）值計算每個個體的良好使用分光光度計在531nm吸光度。細(xì)胞素的吸收細(xì)胞和肝癌7402細(xì)胞發(fā)燒度被播種在96-好板（1.3104細(xì)胞/好）并孵化在37攝氏度在濕孵化器中。國內(nèi)外納米復(fù)合材料的分散性準(zhǔn)備在rpmi-1640中描述以上和濃度的藥物裝載10毫克mL1中引入。細(xì)胞培養(yǎng)與上述溶液在一定時間使用熒光顯微鏡，觀察后用PBS洗了三次。被收購的熒光圖像使用奧林巴斯ix51倒置顯微鏡配備100w汞-氙弧燈激發(fā)光源和高速CCD相機(jī)。表征紅外光譜測量是表現(xiàn)在尼科萊牌手表KBr丸4700光譜儀（熱費(fèi)舍爾科學(xué)）在范圍400-4000cm1。1hNMR光譜測量一個愛諾瓦牌手表400MHz的核磁共振儀器。制備了核磁共振的樣品分散12mg產(chǎn)品在0.5mlDMSO-d6。TEM圖像通過使用一個TecnaiG220獲得電子顯微鏡在加速電壓200伏特下得到。樣品的制備通過TEM觀察將一滴分散的納米粒子對銅網(wǎng)格。SEM照片拍攝在日立s-4700裝備與一個能量色散x-射線譜(EDS)。室溫發(fā)射和激發(fā)光譜進(jìn)行使用愛丁堡-920熒光分光光度計。熱重分析(TGA)被記錄在一個sta-449c熱分析儀在10攝氏度mini在N2氣氛。(打賭)和巴雷特,Joyner,Halenda(BJH)分析被用來確定表面積、孔隙大小、孔隙體積和獲得與QuantachromeAutosorb1c裝置在196oC在連續(xù)吸附條件。3.結(jié)果和討論HMS-diblock聚合物的合成方案2顯示了準(zhǔn)備HMS@poly(PDM-b-PEGMA)納米復(fù)合材料的原理程序。單分散的HMS首先由KH550胺化。由此產(chǎn)生的胺化了的納米顆粒是用溴化反應(yīng)2-溴代異丁酰溴獲得ATRP引發(fā)劑。介紹了用傅立葉變換紅外光譜確認(rèn)是否已經(jīng)成功地制備。而用傅立葉變換紅外光譜純HMS(圖1)的新巔峰HMSbr觀察大約1660和1550cmicmi,由于拉伸m(c=o)振動模式和彎曲d(NH)振動模式,表明硅氧烷引發(fā)劑是成功的附著到HMS上。然后疏水單體PDM和親水性單體通過ATRP的方法從表面嫁接PEGMA得到的二氧化硅球。與@C吸收帶相關(guān)的-H(700年和770年cm1cm1)和骨架振動(1500cm1)的苯環(huán),coc(1150cm1)和C@O(1740cm1)觀察，進(jìn)一步證實(shí)了聚合物已成功的從HMS嫁接上。為了進(jìn)一步確認(rèn)diblock結(jié)構(gòu)的共聚物,1hNMR、EDS和TGA是否被引入。根據(jù)1hnmr(圖2)譜的HMS@poly(PDM),信號的甲川這代表了縮醛呈現(xiàn)在d=4.5(b)和5.5(d)ppm意味著PDM是成功接枝從表面的通過ATRP方法。相比HMS@poly的光譜(PDM)，新的化學(xué)變化在d=3.51(e)和3.24(f)ppm歸因于PEGMA出現(xiàn)在HMS@poly的光譜(PDM-b-PEGMA)。這些結(jié)果表明,diblock共聚物它包含一個PDM塊和一塊PEGMA成功的合成了通過ATRP方法。見圖3,純HMS的Si和O元素(圖3a-1)被觀察到。碳的特征峰的可能造成被污染的油和其他有機(jī)化合物在空氣中。修改后由硅氧烷啟動程序，通過Br一個新的峰分配成功表示。圖3a-3顯示了EDSHMS@poly光譜(PDM)。當(dāng)與圖3一2,C元素的內(nèi)容增加了很多而相對數(shù)量的硅元素減少，確認(rèn)完成第一步聚合。此外，Br的峰代表現(xiàn)有的“活的”終端官能團(tuán)。通過ATRP方法修改后的PEGMA,濃度進(jìn)一步降低,Si相對數(shù)量的C增加(圖3一4),證明第二個塊的聚合物從HMS@poly(PDM)接枝上。TGA(圖3b)是用來表征成功合成的聚合物HMS@poly(PDM-b-PEGMA)。眾所周知，硅材料可以忍受高溫度和所有的重量損失應(yīng)該是由于有機(jī)化合物,純HMS幾乎沒有重量損失。在用引發(fā)劑改性后，大分子引發(fā)劑失去的重量有10wt%。此外，通過ATRP方法改性后的PDM,重量損失30%在200和350攝氏度之間可以清楚地觀察到，表明重量的聚(PDM)大約20wt%°HMS@poly(PDM-b-PEGMA)的重量損失增加到75wt%，表明約45wt%的PEGMA已經(jīng)成功接枝到HMSPDM納米復(fù)合材料上。所有這些結(jié)果證明HMS@poly(PDM-b-PEGMA)成功地制備。為納米復(fù)合材料的性能作表征為了調(diào)查HMS@poly(PDM-b-PEGMA)的形態(tài)，獲得的納米復(fù)合材料進(jìn)行了SEM和TEM表征。如圖4所示,有一個單分散納米核心-殼結(jié)構(gòu)和空心和介孔硅聚合物殼。從圖4a,b和e,我們可以發(fā)現(xiàn)，純HMS是統(tǒng)一的和單分散與粒徑約180nm有多孔殼約35nm。多孔的結(jié)構(gòu)尺寸很適合藥物輸送。圖4c和d顯示修改后HMS共聚物通過ATRP方法的宏觀結(jié)構(gòu)°TEM顯微圖清楚地表明,外表面HMS的成功通過聚合物薄膜包裝，原通道模糊，證實(shí)渠道受阻。這個形態(tài)學(xué)的HMS嫁接與聚合物通過ATRP是觀察利用掃描電子顯微鏡(圖。4f)。相較純粹的HMS(圖。4e)，表面HMS是平滑的，建議的外層表面,HMS共軛聚合物成功和幾乎所有的表面被覆蓋。此外,納米復(fù)合材料仍保持均勻的粒度和高質(zhì)量的單分散性是非常重要的藥物載體。破碎的納米復(fù)合材料顯示插圖進(jìn)一步確認(rèn)空心仍然保持在結(jié)構(gòu)和聚合反應(yīng)只發(fā)生在HMS的表面。因此，藥物分子可以保持在里面通過阻斷的HMS的聚合物。為了進(jìn)一步證明通過聚合物納米復(fù)合材料的的空心和多孔殼覆蓋,用吸附分支的氮等溫線的BJH(Barrett-Joyner-Halenda)介紹。圖5顯示了N2吸附解吸等溫線的HMS納米粒子和相應(yīng)的孔隙大小分布曲線。純HMS的比表面積可以達(dá)到548m2/g計算的線性部分的BET(Brunauer-EmmettTeller)情節(jié)和窄孔隙大小分布在3nm處達(dá)到頂峰(圖5)。修改后的HMS、比表面積和孔隙大小分布的HMS幾乎沒有變化，證實(shí)了有孔隙結(jié)構(gòu)。空心核心和多孔殼修改后仍在保留(圖5b)。共軛聚合物的比表面積和孔徑變小也許歸因于塊聚合物的通道(圖5c),不過這并不妨礙藥物裝載。從圖5d,N2吸附解吸等溫線HMS-polymer@DOX是最低的，表明這些藥物加載成功。因此，作為制備好的納米復(fù)合材料顯示出良好的穩(wěn)定性，可以作為藥物載體。封裝和在體外釋放尼羅河紅為了測試藥物在體外釋放能力的納米復(fù)合材料,尼羅紅被用作模型抗癌劑。獲得的樣品裝載藥物分子被分成三個部分，由磷酸緩沖溶液與調(diào)整不同的pH值(pH值為4.6、5.6和7.4)。尼羅紅的釋放測量了熒光和統(tǒng)計圖表的熒光強(qiáng)度在圖6中顯示。尼羅河紅通過HMS@poly(PDM-b-PEGMA)被載入因其優(yōu)異特性的熒光。一旦尼羅紅釋放將分離出的緩沖溶液，使其熒光強(qiáng)度降低。在溫和的酸性條件下(pH值5.6和4.6)，熒光強(qiáng)度減少了近70%和80%在6h,證實(shí)該藥物在酸性條件下被釋放。相比之下，熒光強(qiáng)度幾乎沒有變化，說明藥物不能在正常生理條件下釋放。本研究證實(shí),ph響應(yīng)性納米復(fù)合材料可以應(yīng)用對于疏水性藥物釋放的觸發(fā)。為了進(jìn)一步探討藥物釋放性能，我們模擬釋放過程。圖6b顯示了不溶于水的尼羅河紅可以在中性水介質(zhì)納米復(fù)合材料(pH=7.4)成一個均勻的狀態(tài)。在被調(diào)整為酸性條件(pH=5.6),加載的尼羅河紅將釋放和沉積在底部的小瓶，見圖6c清楚。我們知道,正常的細(xì)胞顯示中性特點(diǎn)和大多數(shù)腫瘤細(xì)胞是弱酸性的，所以上面的結(jié)果可以告訴我們制備的HMS@poly(PDM-b-PEGMA)可能是一個潛在的藥物載體將釋放藥物只有在癌癥細(xì)胞。這個細(xì)胞實(shí)驗(yàn)將在下面討論說明可能應(yīng)用體外。評價阿霉素加載和釋放評估藥物裝載量、強(qiáng)力霉素作為一種抗癌藥被廣泛適用。理論藥物裝載內(nèi)容被設(shè)定在5%，10%和50%。阿霉素裝載效率分別為88%，82%和74%(表1)，納米復(fù)合材料能夠?qū)崿F(xiàn)高藥物加載內(nèi)容阿霉素，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于一般的微膠粒和固體納米粒子。高存儲容量可能是主要原因存在的空心核中，藥物分子可以被存儲。介孔材料相比，藥物分子將阻止該中孔通道在被吸附和減少孔隙體積。此外，這些納米復(fù)合材料可以儲存藥物分子在渠道和疏水性聚合物殼，進(jìn)一步提高藥物負(fù)荷容量。阿霉素的體外釋放進(jìn)行了研究在低藥物裝載內(nèi)容(ca。5重量％)，是顯示在圖7。在中性條件(pH=7.4),不到10wt%阿霉素內(nèi)釋放100小時，幾乎是“零”釋放。而在弱酸性環(huán)境，阿霉素分別約55重量%(pH=5.6)和65wt%(pH=4.6)是10小時內(nèi)