帕金森病診治現(xiàn)狀

帕金森病診治現(xiàn)狀第1頁第2頁帕金森病是一種單一病種嗎PD:不可逆進行性神經(jīng)變性病,臨床綜合癥并不是有典型臨床癥狀所有病人都有同樣病理體現(xiàn).多系統(tǒng)變性過程.神經(jīng)病理變化存在于廣泛大腦區(qū)域

廣泛臨床特性（某些對左旋多巴有反應(yīng)，但大部分能夠沒有）.左旋多巴改善僅僅是運動癥狀.在晚期PD，非多巴胺能臨床特性掩蓋了使用多巴胺替代治療有效臨床特性.第3頁帕金森病神經(jīng)病理黑質(zhì)色素變淡Tretiakoff（1919）發(fā)覺黑質(zhì)神經(jīng)細胞減少，數(shù)量減少50%時產(chǎn)生帕金森病。Lewy（1912）發(fā)覺黑質(zhì)和藍斑區(qū)嗜伊紅包涵體-Lewy小體。主要成份α-synuclein、ubiquitin（泛素）、蛋白酶體成份、熱休克蛋白等第4頁帕金森病病理分級:帕金森病病理并非始于黑質(zhì)致密部運動前期1：(延髓:IX,X運動神經(jīng)背核,前嗅核,嗅球,中央網(wǎng)狀帶)嗅覺；運動前期2：(延髓和橋腦被蓋:尾狀核、中縫核,巨細胞核,基底前腦和中間皮質(zhì),藍斑下區(qū)合成物)睡眠，頭痛，運動減少，情感；運動前期3：(+中腦:黑質(zhì)致密部)色覺，體溫調(diào)整，認(rèn)知，抑郁，背疼；期4：四主癥；期5：(新皮層)運動波動，頻發(fā)疲勞；期6：(新皮層)錯亂，視幻覺，癡呆，精神癥狀HeikoBraak2023第5頁Braak病理分級意義

病因,病機早期臨床癥狀學(xué):早期PD:H&Y0.5-1.5級嗅覺減退in80-100%非癡呆PD病人50%無嗅覺,35%重度,15%中度;與PD病程和嚴(yán)重性無關(guān)生物學(xué)標(biāo)識形成臨床特性對癥治療:并非起源于黑質(zhì)多巴胺缺乏；開辟神經(jīng)變性和神經(jīng)保護治療途徑第6頁臨床體現(xiàn)和病理變化多樣性一種有多種病因原因疾病往往有很多獨特和多樣化發(fā)作模式和疾病進程；某些病人體現(xiàn)有顯著非多巴胺能特性，另某些患者雖然經(jīng)歷了長期病程發(fā)展，仍然很少出現(xiàn)此類癥狀；并不是所有神經(jīng)病理學(xué)研究都符合于Braak分期曾有報道:腦內(nèi)有顯著神經(jīng)變性,黑質(zhì)致密部有a-synuclein,不影響延髓但累及高位腦干構(gòu)造任何方式神經(jīng)元功能減退或消失是否與a-synuclein有關(guān)病理變化有關(guān)

將現(xiàn)時已知見于PD病因,臨床體現(xiàn)和病理變化歸為一種簡單模式,說明進行性神經(jīng)變性過程是不合理第7頁帕金森病臨床特性運動癥狀靜止性震顫肌強直運動遲緩姿勢平衡障礙非運動癥狀精神癥狀:抑郁焦慮,認(rèn)知障礙,幻覺,冷淡,睡眠障礙自主神經(jīng)癥狀：便秘，體位性低血壓,多汗,性功能障礙,排尿障礙,流涎。感覺障礙:麻木,疼痛,痙攣,不安腿綜合征,嗅覺障礙第8頁起病5年病人，最初診斷僅在65%病人中是正確。平均23年后,最后臨床診斷為PD病人僅76%在尸解中證明。利用標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)如UKPDBrainBankCriteria,臨床診斷精確性能提升10%。(Jankovicetal,ArchNeurol2023;57:369;Hughesetal,JNeurolNeurosurg1992,55:181;Rajputetal,CanJNeurolSci1991;18:275-278)第9頁第10頁TolosaEetal,LancetNeurology2023;5:75臨床特性是PD診斷主要生物學(xué)標(biāo)志

第11頁123I-β-CITSPECTimagesshowprogressivedeclineofnigro-striatalDATfunctioninpatientswithParkinson’sdisease第12頁經(jīng)顱超聲在PD中發(fā)覺腦實質(zhì)大多數(shù)區(qū)域展現(xiàn)低回聲，但某些特定原因能夠使回聲大幅提升，包括鈣質(zhì)沉積（如基底節(jié)鈣化），細胞數(shù)量增加（如腦腫瘤），或者重金屬積聚。在中腦水平橫斷面上，蝴蝶狀中腦除中線輕微強回聲外，體現(xiàn)為相對均質(zhì)低回聲，周圍圍繞著強回聲腳間池。低回聲大腦腳內(nèi)，黑質(zhì)回聲一般為薄弱到輕度強化。第13頁經(jīng)顱超聲在PD中發(fā)覺Hagenahetal,Neurology,2023;66:1951第14頁經(jīng)顱超聲在PD中發(fā)覺評定黑質(zhì)回聲能夠通過回聲強度分級半定量辦法或者平面測量強回聲最大面積。研究表白，黑質(zhì)強回聲是IPD患者在經(jīng)顱超聲上特性性體現(xiàn)，這種回聲信號變化見于超出90%IPD病例.尸檢研究提醒組織鐵含量增加與黑質(zhì)強回聲有密切關(guān)系第15頁Siderowf,A.etal.Neurology2023;64:1716-1720

賓夕法尼亞大學(xué)嗅覺試驗(UPSIT)評分和殼核[99mTc]TRODAT-1SPECT攝取率有較好有關(guān)性(p<0.001)第16頁

ApplicationofdifferentbiomarkersforthediagnosisofPDTolosaEetal,LancetNeurology2023;5:75第17頁治療中主要問題運動并發(fā)癥異動癥劑末現(xiàn)象非運動并發(fā)癥精神癥狀自主神經(jīng)癥狀感覺癥狀疾病進展第18頁多巴胺能治療挑戰(zhàn)盡管就其作用機制而言，左旋多巴是治療紋狀體多巴胺缺乏’最合理策略,但遠非治療帕金森病完美藥品。

ProfessorOlehHornykiewicz(1970)第19頁左旋多巴不足左旋多巴對某些帕金森病癥狀無效也許神經(jīng)毒性左旋多巴能夠產(chǎn)生過氧化物，理論上也許加速神經(jīng)退性并發(fā)癥是造成殘疾原因之一運動波動(劑末現(xiàn)象,“開-關(guān)”波動)運動障礙(峰劑量,雙相,“關(guān)”期肌張力障礙)精神狀態(tài)變化(精神錯亂,幻覺,精神異常)第20頁隨時間變化對左旋多巴反應(yīng)平穩(wěn)，連續(xù)臨床反應(yīng)運動并發(fā)癥發(fā)生率較低癥狀控制時間縮短運動并發(fā)癥發(fā)生率增加臨床癥狀控制較差“開”期時間與運動并發(fā)癥有關(guān)早期PD中期PD晚期PD良好癥狀控制運動并發(fā)癥風(fēng)險癥狀控制欠佳第21頁藥品名稱 半衰期(小時)息寧?卡比多巴/左旋多巴 1-1?森福羅?(普拉克索) 8-12Requip?(羅匹尼羅) 6-8Permax?(培高利特)* 7-16Cabeser?(卡麥角林)

65-100*培高利特半衰期未經(jīng)最后確認(rèn)多巴胺能藥品半衰期第22頁非麥角類多巴胺受體激動劑循證醫(yī)學(xué)證據(jù)GoetzCG:MovementDisorder202320:523-39與吡貝地爾相比：森福羅無論在單藥治療，與左旋多巴聯(lián)合治療，預(yù)防和治療運動并發(fā)癥方面都具有充足循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)；普拉克索在癥狀控制和預(yù)防運動并發(fā)癥方面也都具有A級推薦級別。因此為臨床用藥選擇提供了充足根據(jù)。第23頁起始藥品選擇抗膽堿能藥品金剛烷胺左旋多巴多巴胺受體激動劑麥角類多巴胺受體激動劑非麥角類多巴胺受體激動劑單胺氧化酶B抑制劑COMT抑制劑第24頁早期帕金森病治療-中國指南早期PD治療策略患者(≤65歲)且無認(rèn)知功能障礙患者（>65歲）或有認(rèn)知障礙患者

DR激動劑司來吉蘭復(fù)方左旋多巴+COMT抑制劑復(fù)方左旋多巴安坦金剛烷胺

復(fù)方左旋多巴或＋COMT抑制劑第25頁究竟什么時候用左旋多巴？多巴胺激動劑：可減少運動并發(fā)癥，但臨床效果較差，副作用出現(xiàn)率較高，水腫，嗜睡，幻覺。左旋多巴：臨床效果好，但運動并發(fā)癥高，出現(xiàn)早，也許加速疾病發(fā)展。第26頁普拉克索

(n=163)撫慰劑(n=170)UPDRSIII–運動評分改善情況(研究末31w時)

基線31weeks普拉克索 18.8 14.1*撫慰劑 18.8 20.1*P<0.0001*ShannonKM,etal.Neurology.1997;49:724-728.改善運動功能運動癥狀治療—單用普拉克索治療早期PD第27頁提議患者不應(yīng)當(dāng)為了延遲治療而減少生活質(zhì)量，甚至殘疾。60歲或者65歲以上能夠早期使用左旋多巴，或者聯(lián)合應(yīng)用。60歲下列應(yīng)當(dāng)接收激動劑治療，或在此基礎(chǔ)上聯(lián)適用藥。第28頁Levodopa:標(biāo)準(zhǔn)片，控釋片和水溶片在正常胃腸動力下，控釋片有6小時相對穩(wěn)定血漿濃度。對于輕-中度患者尤其是尚未出現(xiàn)與dopa有關(guān)異動癥時可首選控釋片。

第29頁在疾病后期，胃腸動力不穩(wěn)定，L-dopa吸取也不穩(wěn)定.此時提議使用一般片，需要時讓患者咬碎藥片或是用水溶片，使藥品使用間歇期縮短。最佳辦法可用連續(xù)靜脈注射。胃腸造瘺有一種十二指腸注入系統(tǒng)可保持良好反應(yīng)達7年以上，但操作復(fù)雜。第30頁非典型抗精神癥狀藥品選擇利培酮：常引發(fā)錐體外系癥狀奧氮平：運動惡化氯氮平：粒細胞減少，白細胞抑制喹硫平：藥代動力學(xué)和氯氮平相同，但無白細胞抑制第31頁非典型抗精神病藥

對帕金森病精神障礙療效比較精神癥狀改善PD惡化Friedman&Factor202377%70%85%28%38%13%利培酮(n=82)奧氮平(n=130)思瑞康(n=123)第32頁神經(jīng)保護治療神經(jīng)保護治療是能夠變化多巴胺能和非多巴胺能癥狀進行性發(fā)展，這種保護治療必須同步以疾病多種進