四生物反應(yīng)調(diào)劑的種類及在腫瘤臨床的應(yīng)用

第四章

生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的種類及在腫瘤臨床的應(yīng)用

Email.:Liyan_nys@Tel:62789135史蒂夫·保羅·喬布斯（StevenPaulJobs）腫瘤的治療現(xiàn)狀治療現(xiàn)狀常規(guī)：手術(shù)、放療、化療缺點(diǎn)：手術(shù)不能完全摘除或徹底消除腫瘤細(xì)胞，難以掌握轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā),并且使病人肢體、器官殘缺。放療造成造血系統(tǒng)的損害、皮膚損害、乏力、脫發(fā)?；熖禺愋圆?，產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，腫瘤對藥物產(chǎn)生耐受生物治療（Biotherapy）應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)及其產(chǎn)品進(jìn)行腫瘤防治的新療法。腫瘤生物治療(biotherapy或biologicaltherapy)定義：通過調(diào)動(dòng)宿主天然防衛(wèi)機(jī)制或外源給予機(jī)體某些生物活性物質(zhì)來取得抗腫瘤的效應(yīng)。意義：從細(xì)胞毒性藥物的“舊”時(shí)代向非細(xì)胞毒性藥物（即細(xì)胞穩(wěn)定性、靶向性）的新時(shí)代轉(zhuǎn)變。主要手段：生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(BiologicalResponseModifiers，BRMs)WHO在腫瘤工作的四項(xiàng)工作重點(diǎn)注：-無效，+有效，++明顯有效腫瘤

肺癌

胃癌乳腺癌

大腸癌

子宮頸癌

口腔/咽癌

食管癌

肝癌預(yù)防

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++早期診斷

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-根治治療

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-姑息處理

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++第一節(jié)BMRs的定義和分類定義：一類具有廣泛生物學(xué)活性和抗腫瘤活性的生物制劑。具備條件1.刺激提過免疫效應(yīng)細(xì)胞的數(shù)量或活性，直接增加機(jī)體抗腫瘤作用;2.降低對免疫系統(tǒng)的抑制作用，間接增強(qiáng)機(jī)體對腫瘤的免疫反應(yīng);3.增強(qiáng)宿主的防御功能；4.增強(qiáng)宿主耐受細(xì)胞毒性損害的能力，如增強(qiáng)骨髓的白細(xì)胞前體;5.增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性,使之更易于被免疫機(jī)制或細(xì)胞毒性藥物殺傷；

6.防治或逆轉(zhuǎn)腫瘤的惡性傾向，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分化與成熟。一.細(xì)胞因子(cytokines)二.細(xì)菌類及微生態(tài)BRMs（BiologicalResponseModifiers）三.腫瘤增殖病毒（tumorspecificreplicatingvirus）四.胸腺肽(Thymosin)分類二.細(xì)菌類及微生態(tài)BRMs定義：指含活菌和死菌，包括組分和產(chǎn)物或僅含活菌體和死菌體的微生物制劑。途徑：供口服或經(jīng)由其它途徑進(jìn)入人體。目的：主要是刺激特異性和非特異性免疫機(jī)制，并在肯定程度上在粘膜表面改善微生物和酶的平衡。（一）卡介苗（BCG，BacillusCalmette-Gu）最早，法國科學(xué)家卡爾梅特(Calmette)和介朗(Guérin)研制成功的疫苗。將有毒力的牛型結(jié)核分枝桿菌在甘油膽汁馬鈴薯培育基上長期培育傳代，得到減毒菌株，用于預(yù)防結(jié)核菌感染。60年月Mathe用于治療小兒急性白血病獲得良好療效。膀胱癌BCG抗腫瘤機(jī)理胸腺是BCG作用的基礎(chǔ)：BCG治療裸鼠膀胱癌無作用。調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)識別（增強(qiáng)淋巴細(xì)胞活性、中性粒細(xì)胞的吞噬能力及T淋巴細(xì)胞的功能，調(diào)整內(nèi)源性抑制因子的活性，使之正常化，提高機(jī)體內(nèi)抗體的產(chǎn)生）并消滅攜帶BCG抗原的細(xì)胞。通過對T淋巴細(xì)胞亞群討論表明，Th1細(xì)胞是通過IL-2和IFN-γ發(fā)揮作用的。BCG治療膀胱癌的機(jī)理①起始階段：BCG通過纖維連接素與膀胱上皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞接觸，繼之被上皮細(xì)胞和組織中的巨噬細(xì)胞吞噬；②免疫誘導(dǎo)階段：巨噬細(xì)胞和膀胱上皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子（如TNF、IL-1、IL-8等），誘導(dǎo)白細(xì)胞粘附分子及MHC表達(dá)。T淋巴細(xì)胞和其它非特異性免疫效應(yīng)細(xì)胞也被誘導(dǎo)增加，產(chǎn)生細(xì)胞因子TNF-α、IL-12等以活化T淋巴細(xì)胞。BCG治療膀胱癌的機(jī)理③效應(yīng)階段：重復(fù)使用的BCG誘導(dǎo)產(chǎn)生大量BCG特異性T細(xì)胞和高水平量的IL-2和IFN-γ，后者進(jìn)一步活化巨噬細(xì)胞產(chǎn)生更多的IL-12及IFN-γ。Ⅰ、Ⅱ類MHC抗原也被TNF-α和IFN-γ誘導(dǎo)表達(dá)，以便使BCG感染的細(xì)胞更易于被CD4+或CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞識別殺傷。另外，由高濃度細(xì)胞因子誘導(dǎo)活化的巨噬細(xì)胞和非特異性免疫效應(yīng)細(xì)胞也可能是殺傷腫瘤細(xì)胞的因素；④作用消退階段：隨著BCG抗原負(fù)荷削減，腫瘤進(jìn)入消退期，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-10等下調(diào)性細(xì)胞因子，阻斷IFN-γ和IL-12的產(chǎn)生，長期存活于膀胱組織中的BCG特異性記憶T淋巴細(xì)胞可以對BCG再治療時(shí)重新起動(dòng)免疫反應(yīng)。湖南九芝堂斯奇生物制藥有限公司【適

應(yīng)

癥】本品系免疫調(diào)節(jié)劑，主要用于預(yù)防和治療慢性支氣管炎、感冒及哮喘（二）OK-432（picibanil）商品名叫“沙培林”從溶血性鏈球菌(Streptococcushemolyticus)A組Ⅲ型低毒變異株Su開發(fā)而來。細(xì)菌類非特異性免疫調(diào)節(jié)劑：多種細(xì)胞因子誘生劑。OK-432抗腫瘤作用直接殺瘤作用:通過菌體與腫瘤細(xì)胞的直接接觸，阻礙細(xì)胞合成核糖核酸、脫氧核糖核酸及蛋白質(zhì)。增強(qiáng)機(jī)體特異性免疫應(yīng)答：殺瘤作用暴露腫瘤細(xì)胞“隱藏”著的某些抗原決定簇(determinant)，從而增強(qiáng)腫瘤的抗原性。非特異性提高機(jī)體的免疫力：免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，增強(qiáng)荷瘤機(jī)體抗瘤能力。分子水平：單核細(xì)胞通過Fas配基/Fas系統(tǒng)。（三）高聚金葡素(Highlyagglutinativestaphylococcin,HASL)

商品名叫“高聚生”從滅活的金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)變異株的代謝產(chǎn)物中提取。主要有效成分：C型金葡菌腸毒素（enterotoxin）作用：對T淋巴細(xì)胞、NK、LAK、CIK等免疫效應(yīng)細(xì)胞具有較強(qiáng)刺激功效的超級抗原。通過對T淋巴細(xì)胞的激活誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞因子和細(xì)胞毒素，達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。除抗腫瘤外，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示了顯著上升外周血白細(xì)胞的作用。LAK（lymphokineactivatedkillercells,LAK）CIK(cytokinesinducedkillers)（四）力爾凡

從α-溶血性鏈球菌ZA-1提取高溶血性鏈球菌素(SLS)與α-甘露聚糖肽。空間面積大、接觸位點(diǎn)多，增強(qiáng)溶血型鏈球菌菌體中脂壁磷酸核膜蛋白等多種活性蛋白對免疫效應(yīng)細(xì)胞的粘附，引發(fā)一系列的抗腫瘤反應(yīng)。所粘附的α-甘露聚糖肽增強(qiáng)對免疫效應(yīng)細(xì)胞的調(diào)理作用，起到了協(xié)同抗腫瘤作用。（五）雙歧桿菌(Bifidobacterium)和乳酸桿菌(Lactobacillus)益生菌（probiotics）維持腸道內(nèi)的微生物平衡。在兒童，雙歧桿菌與免疫系統(tǒng)的成熟有關(guān)。對于老年人，雙歧桿菌的削減與其免疫功能降低有關(guān)。我們討論：

Lactobacillus乳酸桿菌菌Lactobacillusacidophilus嗜酸乳(酸)桿菌Lactobacillusbulgaricus保加利亞乳(酸)桿菌Lactobacilluscasei干酪乳(酸)桿菌,干酪乳桿菌Lactobacillusrhamnosus鼠李糖乳酸桿菌Lactobacillusplantarum,

胚芽乳(酸)桿菌,植物乳桿菌Bifidobacterium雙歧桿菌屬Bifidobacteriumbreve短雙歧桿菌Bifidobacteriuminfantis嬰兒雙岐桿菌Bifidobacteriumlongum長雙歧桿菌結(jié)論：與正常人相比，糖尿病人乳酸桿菌增加，雙歧桿菌削減，并與脂類代謝有關(guān)。抗腫瘤討論嬰兒雙歧桿菌、分叉雙歧桿菌、動(dòng)物雙歧桿菌、乳酪乳桿菌對MCF7乳腺癌細(xì)胞的生長抑制作用。流行病學(xué)調(diào)查，食用雙歧桿菌發(fā)酵的牛奶制品的婦女，其患乳腺癌的可能性大為降低。用長雙歧桿菌制劑抑制IQ誘導(dǎo)的Ｆ344大鼠結(jié)腸癌的抑制率為100%，小腸腫瘤為80%，肝癌為38%

。促使癌細(xì)胞進(jìn)入分化成熟的階段：腸道內(nèi)腫瘤細(xì)胞分化的特異性標(biāo)志的二肽酶IV、轉(zhuǎn)化酶、氨基肽酶N、堿磷酶，在雙歧桿菌、乳酸桿菌的作用下活性增強(qiáng)?？鼓[瘤討論嬰兒雙歧桿菌（Bifidobacteriuminfantis）與ConA連接的瘤苗可協(xié)同提高荷瘤小鼠的生存時(shí)間及治愈率。腸內(nèi)雙歧桿菌與結(jié)腸癌細(xì)胞的相互作用能抑制癌細(xì)胞增生，降低ODC（鳥氨酸脫羧酶）的活性及癌細(xì)胞ras-P21蛋白的表達(dá)?？筎淋巴細(xì)胞抗血清及補(bǔ)體的存在，能使抑制活性丟失------細(xì)胞免疫?？鼓[瘤討論乳桿菌制劑可調(diào)節(jié)腸道內(nèi)微生物群的代謝及7α—脫羥基酶的活性，降低次級膽酸的水平（結(jié)腸癌促進(jìn)劑）。乳酪乳酸桿菌（Lactobacilluscase）抗瘤作用可被anti-CD3McAb或anti-CD8McAb抑制，且對裸鼠無作用——表明CD8+T參加抗腫瘤。在胸膜腔內(nèi)注射乳桿菌的BALB/C小鼠胸膜腔滲出液中IFN-γ、IL-6等細(xì)胞因子含量顯著提高，細(xì)胞因子又可活化胸膜腔內(nèi)巨噬細(xì)胞及誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞成為CTL細(xì)胞。乳酸桿菌細(xì)胞壁制劑能增強(qiáng)IL-2誘導(dǎo)的LAK細(xì)胞的殺傷活性。(六)真菌多糖類BRMs

主要藥用真菌：

靈芝、香菇、云芝、金針菇、茯苓、銀耳、豬苓、猴頭菇、冬蟲夏草、蜜環(huán)菌、裂褶菌、雞土從菌、竹蓀、天麻等。真菌多糖抗腫瘤作用機(jī)理目前尚未定論，主要是通過增強(qiáng)和恢復(fù)患者的免疫功能來體現(xiàn)①促進(jìn)抗體形成②激活巨噬細(xì)胞③誘生干擾素(IFN)④增加細(xì)胞中cAMP濃度⑤刺激或協(xié)助恢復(fù)T淋巴細(xì)胞，提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率⑥刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能⑦提高血清或血漿蛋白含量⑧上升白細(xì)胞⑨具有清除活性氧的作用⑩產(chǎn)生抗腫瘤抗生素三.腫瘤增殖病毒Canyoufightfirewithfire腫瘤細(xì)胞特異性增殖病毒，簡稱腫瘤增殖病毒、溶瘤增殖病毒。病毒經(jīng)過修飾、加工后，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行選擇性復(fù)制。近年，腺病毒（adnovirus）、單純皰疹病毒(herpessimplexvirus)、呼吸道腸道過濾性病毒、新城雞瘟病毒(newcastlediseasevirus)等10種病毒已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn),adnovirus進(jìn)入Ⅲ臨床。

目前，已研制成功并在腫瘤臨床討論中應(yīng)用的增殖病毒包括ONYX-015、CN7-06、CV787、G207以及一些RNA病毒等。腫瘤細(xì)胞內(nèi)病毒特異性增殖的機(jī)制①某些病毒具有組織親和性②利用腫瘤組織特異性啟動(dòng)子或增強(qiáng)子③正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞存在某些基因表達(dá)上的差異。

例：ONYX-015（EIB區(qū)55KD缺失的腺病毒）只能在p53信號轉(zhuǎn)錄途徑特別的腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制及增殖。腺病毒EIA突變可使其在抑癌基因Rb突變的腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制及增殖。④利用細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑特別

呼吸道腸道過濾性病毒(reovirus)感染后其早期病毒基因轉(zhuǎn)錄可激活蛋白激酶受體(PKR)，而該酶激活可抑制病毒其它基因的轉(zhuǎn)錄，從而使病毒不能有效復(fù)制。而很多腫瘤細(xì)胞中ras處于激活狀態(tài)時(shí)，通過ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑使PKR去磷酸化，抑制該P(yáng)KR的活性，使該呼吸道腸道過濾性病毒復(fù)制、增殖，從而特異性殺滅ras高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞。(一)ONYX-015

現(xiàn)稱CI1042、美國ONYX生化制藥公司、腺病毒E1B55KD蛋白缺失正常細(xì)胞中，不能抑制p53基因的激活，細(xì)胞凋亡。腫瘤細(xì)胞中P53失活或突變，可復(fù)制及增殖。Attenuatingviralreplicationinnormalcellsbutnottumorcellsviagenemutation.ChuRLetal.ClinCancerRes2004;10:5299-5312瘤內(nèi)注射ONYX-015治療頭頸部癌I期臨床試驗(yàn)22例復(fù)發(fā)或難治性頭頸部鱗癌患者入選I期臨床試驗(yàn),觀察單次瘤內(nèi)注射ONYX-015的平安性和治療效果。通過核磁共振方法檢測有5例提示腫瘤中心部位壞死,其中3例部分緩解(PR),2例略微緩解(MR),有效的5例中4例腫瘤組織均有p53突變。主要不良反應(yīng)：為輕度(1~2級)流感樣癥狀,以發(fā)熱為主,發(fā)生率為32%(7/22)。I期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,ONYX-015局部腫瘤內(nèi)注射,患者耐受性好,無明顯不良反應(yīng),具有依靠p53的選擇性增殖和溶瘤作用。瘤內(nèi)注射ONYX-015治療頭頸部癌II期臨床試驗(yàn)40例復(fù)發(fā)或難治性頭頸部鱗癌患者入選II期臨床試驗(yàn),多次瘤內(nèi)注射ONYX-015的平安性和治療效果連續(xù)給藥5~6天后41%的患者血清陽性,在第10天則只有9%的患者血清陽性,而在第22天則全部患者均無病毒基因組存在,病毒血癥只是一過性的。療效在標(biāo)準(zhǔn)組30例中,PR+完全緩解(CR)14%,疾病穩(wěn)定(SD)41%,腫塊進(jìn)展(PD)45%ONYX-015的Ⅲ臨床試驗(yàn)經(jīng)瘤內(nèi)、腹膜內(nèi)以及動(dòng)靜脈注射ONYX-015，患者具有良好的耐受性，劑量可達(dá)(2×1012)～(2×1013)劑量單位的病毒顆粒。ONYX-015正在進(jìn)行的其它臨床討論直結(jié)腸肝轉(zhuǎn)移癌胰腺癌Ⅱ期臨床試驗(yàn)口腔黏膜白斑神經(jīng)膠質(zhì)瘤宮頸癌膀胱癌Ⅰ期臨床試驗(yàn)其他溶瘤病毒CN706腺病毒：美國Henderson討論中心前列腺特異性啟動(dòng)子(PSE)啟動(dòng)Ad5E1A基因：僅在前列腺特異性抗原（PSA,proslandspecificantigen）的細(xì)胞中增殖。PSEUseofcellularpromoterstodirectlyticviralreplicationtotumorcells.ChuRLetal.ClinCancerRes2004;10:5299-5312CV787

插入鼠的腺血管舒緩素啟動(dòng)子(probasin)以啟動(dòng)Ad5E1B基因、插入人前列腺特異性抗原啟動(dòng)子和增強(qiáng)子驅(qū)動(dòng)Ad5E1B基因，同時(shí)保留了E3區(qū)。以前認(rèn)為,E3區(qū)為病毒繁殖的非必需區(qū)，缺少大部分或全部Ｅ3區(qū)，病毒仍能繁殖。在腺病毒的基因治療中，通常去除該結(jié)構(gòu)。最近發(fā)現(xiàn),Ad5E3區(qū)編碼蛋白在病毒釋放、侵襲和減弱宿主針對病毒的免疫反應(yīng)方面占有重要地位。CV787與CN706相比對前列腺癌的殺傷力及特異性均明顯提高，CV787可以殺傷遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的前列腺癌細(xì)胞。1999年10月，Calydon用CV787對前列腺癌患者進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期臨床治療。目前，該討論中心正在針對晚期前列腺轉(zhuǎn)移癌患者，對靜脈注射CV787的平安性、耐受力和CV787的抗癌效率進(jìn)行討論.（三）G207---單純皰疹病毒(HSV)突變株編碼核苷酸還原酶該病毒缺失導(dǎo)致腦炎的病毒雙拷貝基因ICP34.5將報(bào)告基因LacZ插入編碼核苷酸還原酶的基因ICP6，使ICP6基因失活。病毒只能在含有上述酶豐富的、如分裂飛快的癌細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，而不能在正常細(xì)胞中復(fù)制（四）RNA病毒-呼吸道腸道過濾性病毒(Reovirus)

以激活RAS信號途徑為基礎(chǔ)的RNA病毒。感染后，早期病毒激活蛋白激酶(PKR)，抑制其它基因的轉(zhuǎn)錄，阻斷病毒蛋白質(zhì)合成，病毒不能復(fù)制。通過ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑去磷酸化PKR

，抑制PKR活性，使病毒復(fù)制、增殖，特異性殺滅ras高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞。

Invitro,對RAS高表達(dá)的乳腺癌、前列腺癌及胰腺癌有相同的療效.invivo,治療RAS高表達(dá)的人膠質(zhì)瘤SCID小鼠，65%～80%的小鼠腫瘤明顯縮小或消退。目前正在進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)治療各種實(shí)體瘤。

Theschematicillustratesthemolecularbasisofhowthereoviruskillscancercells.增殖病毒的療效和毒性受多種因素的影響

①腫瘤本身的生長力和病毒抗感染力②腫瘤所在的位置；③病毒的用藥途徑；④病毒在腫瘤細(xì)胞中的集中能力；⑤靶細(xì)胞表面病毒受體的表達(dá)量；⑥經(jīng)血管注射病毒之后，網(wǎng)狀上皮細(xì)胞、免疫反應(yīng)對血流中病毒清除力的大小嘗試增強(qiáng)病毒的抗癌能力

①在增殖病毒上攜帶多種治療基因②調(diào)控病毒的腫瘤特異性啟動(dòng)子或增強(qiáng)子，使病毒的表達(dá)僅限于腫瘤細(xì)胞內(nèi)；③修飾病毒的外殼蛋白使其與特定的腫瘤結(jié)合，并增加病毒對腫瘤的親和力。四．胸腺肽(Thymosin)從小牛、豬等動(dòng)物胸腺中提取的一類多肽激素

有生物活性的單肽為α1、α5、α7、β3和β4α1不僅可人工合成，而且可利用基因工程通過E.coli生產(chǎn)structureofthebovineβ9-thymosinpolypeptide胸腺肽的免疫藥理作用①誘導(dǎo)和促進(jìn)T細(xì)胞分化、成熟；②調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群比例，使CD4＋/CD8＋趨于正常；③刺激NK增殖、分化，并增強(qiáng)其活性；④提高IL-2的產(chǎn)生水平與受體表達(dá)水平；⑤增強(qiáng)外周血單核細(xì)胞IFN-γ的產(chǎn)生；⑥增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能；⑦增強(qiáng)紅細(xì)胞免疫功能；⑧增強(qiáng)血清中超氧化物岐化酶(SOD)活性。其次節(jié)特殊類型的BRMs一．小劑量化療藥物烷化劑：小劑量環(huán)磷酰胺(CTXcyclophosvnamide)直接細(xì)胞毒作用：在肝微粒體酶催化下分解釋出烷化作用很強(qiáng)的氯乙基磷酰胺(或稱磷酰胺氮芥)。免疫調(diào)節(jié)作用：①抑制Tregcells活性和修飾腫瘤細(xì)胞表面，使免疫效應(yīng)更易識別并殺傷腫瘤細(xì)胞。②提高CD4+幫助性T淋巴細(xì)胞的數(shù)量及功能。③增加CD4+/CD8+比值，全面調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫功能。其他常用化療藥：6-巰基嘌呤（6-mercaptopurine），氨甲喋呤（MTX，Amethopterin）其次節(jié)特殊類型的BRMs二、H2受體拮抗劑及“質(zhì)子泵”拮抗劑H2受體拮抗劑―西咪替丁（甲氰咪胍）、鹽酸雷尼替丁等，主要用于削減胃酸分泌、抗?jié)儾　?/p>

作用：①與組胺2（H2）受體結(jié)合，競爭性地抑制組胺的作用。②通過與免疫抑制細(xì)胞（TS）細(xì)胞的H2受體結(jié)合，可以阻止組胺對TS細(xì)胞的活化作用，從而增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，從而阻止腫瘤轉(zhuǎn)移和延長存活期。第五章細(xì)胞因子療法討論簡史1957年，發(fā)現(xiàn)干擾素（IFN）1969年，提出淋巴因子（lymphokine）的概念1974年，定名細(xì)胞因子（cytokine）定義：是由免疫細(xì)胞如淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞產(chǎn)生的，調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞或靶細(xì)胞功能的可溶性蛋白MjmacrophageIL-1Activated

Th1cellaADP56BC58B’CNH2COOHIL-2第一節(jié)細(xì)胞因子的概念和作用特點(diǎn)（一）依據(jù)產(chǎn)生細(xì)胞因子的細(xì)胞種類不同分類淋巴因子(lymphokine)

：lymphocytes(Tcells,Bcells,NKcellsetc.),includingIL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-14、IFN-γ、TNF-β、GM-CSFetc.單核因子(monokine)

：monocytesandmacrophages,includingIL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、G-CSF、M-CSFetc.

其它細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子：主要由上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、骨髓和胸腺中的基質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞產(chǎn)生，如EPO、IL-7、IL-11、SCF、IL-8和IFN-β等。IL-2第一節(jié)細(xì)胞因子的概念和作用特點(diǎn)（二）依據(jù)細(xì)胞因子主要的功能不同分類白細(xì)胞介素(interleukin，IL)

集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF)

干擾素(interferon，IFN)

腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor，TNF)趨化因子家族(chemokinefamily)轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）

其它細(xì)胞因子：表皮生長因子(EGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)等。二．細(xì)胞因子的生物學(xué)作用特點(diǎn)高親和性和高效性CK-receptor高親和力，是Ag-Ab親和力的100～1000倍，比MHC-peptides親和力大10,000倍以上一般在pg(10-12g)水平即有明顯生物學(xué)作用多效性和重疊性一種細(xì)胞因子可作用于多種靶細(xì)胞，產(chǎn)生不同功能不同細(xì)胞因子可作用于同一靶細(xì)胞，產(chǎn)生相同或相像的功能多樣性和網(wǎng)絡(luò)性相互誘生細(xì)胞因子間相互調(diào)節(jié)受體的表達(dá)生物活性之間相互影響與激素、神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)共同組成細(xì)胞間信息分子系統(tǒng)非特異性對靶細(xì)胞發(fā)揮功能不受MHC限制CytokinegeneInducingstimulusCytokine-producingcellCytokineGeneactivationReceptorsignalBiologicaleffectsOverviewoftheinductionandfunctionofCytokine肥大細(xì)胞胸腺細(xì)胞BIL-4

多效性pleiotropy活化、增殖、分化增殖增殖IL-2、IL-4、IL-5IL-4+IL-5B細(xì)胞IL-4IFN-g

拮抗性antagonism

重疊性redundancy協(xié)同性synergy均有刺激B細(xì)胞增殖的功能更有效地誘導(dǎo)IgE類別轉(zhuǎn)換IFN-g阻斷IL-4誘導(dǎo)類別轉(zhuǎn)化的作用，IL-4抑制IFN-gBBB網(wǎng)絡(luò)性

NK1+TTH1MΦIL-4

骨髓基質(zhì)細(xì)胞IL-1IL-6IL-7SCF

造血干細(xì)胞IL-1IL-6IL-11TNF-aGM-CSFG-CMFM-CSF單核細(xì)胞TH2B中性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞IL-1IL-8TNF-aIL-1TNF-aIL-10IL-4IL-4IL-6IL-10IL-13IL-4TGF-bIL-4IL-5IL-6IL-13IL-10TGF-bIL-4IL-4內(nèi)皮細(xì)胞IL-4TcIL-4IL-2IFN-gIL-10IL-13IL-4

NK細(xì)胞IFN-gIL-2IL-2IFN-gIL-2IL-2IL-12G-CMFIFN-gGM-CSFIL-12IL-1TNF-aTGF-bPDGFFGFM-CSFGM-CSF內(nèi)皮細(xì)胞纖維母細(xì)胞下丘腦IL-1TNF-aM-CSFGM-CSFIL-1IL-6TNF-aIL-4IL-6IL-4自分泌autocrine內(nèi)分泌endocrine血液循環(huán)遠(yuǎn)距離作用旁分泌paracrine作用于比鄰細(xì)胞1.細(xì)胞因子發(fā)揮作用的三種方式作用于分泌細(xì)胞自身三、細(xì)胞因子的抗腫瘤機(jī)制①對腫瘤細(xì)胞的直接毒性作用（directcytotoxic）；②掌握癌細(xì)胞的生長和促進(jìn)分化(control)；③調(diào)節(jié)宿主的免疫應(yīng)答(regulate)；④破壞腫瘤細(xì)胞血管和營養(yǎng)供應(yīng)(anti-angiogenesis)；⑤促進(jìn)骨髓恢復(fù)造血功能的作用(recover)。1.白細(xì)胞介素（IL）

2.干擾素（IFN）

3.腫瘤壞死因子超家族（TNF）

4.集落刺激因子（CSF)5.趨化因子（chemokine）

6.生長因子（GF）其次節(jié)CKs的主要特性與臨床64一.白細(xì)胞介素(Interleukin,IL)介導(dǎo)白細(xì)胞間相互作用的細(xì)胞因子，包括IL-1―IL-29IL-13IL-2IL-4IL-21976年，Morgan等發(fā)現(xiàn)小鼠脾細(xì)胞培育上清中含有一種刺激胸腺細(xì)胞生長的因子，由于這種因子能促進(jìn)和維持T細(xì)胞長期培育，稱為T細(xì)胞生長因子（Tcellgrowthfactor,TCGF）；1979年，統(tǒng)一命名為IL-2IL-2活化的Th1細(xì)胞aADP56BC58B’CNH2COOH105133個(gè)氨基酸，分子量15KDa活化Th1細(xì)胞NK細(xì)胞IL-2促進(jìn)細(xì)胞增殖，分化，與Ig合成促進(jìn)增殖、產(chǎn)生淋巴因子活化（LAK）并誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子

T細(xì)胞B細(xì)胞巨噬細(xì)胞NK細(xì)胞與IFN-γ等細(xì)胞因子一起激活單核－巨噬細(xì)胞的功能

IL-2

的免疫生物學(xué)效應(yīng)IL-2的臨床應(yīng)用

(1)IL-2的抗腫瘤作用直接或聯(lián)合化療藥物胸腔內(nèi)注射，可掌握癌性胸腺水。調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)，IL-2低劑量連續(xù)給藥加IFN-α、化療等。在體外誘導(dǎo)PBMC或TIL成為LAK、CIK、DC/CTL對腎細(xì)胞癌、黑素瘤、非何杰金氏淋巴瘤等有不同程度的療效。用于手術(shù)、放療及化療后，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。(2)治療感染性疾?。?）作為佐劑與免疫原性弱的亞單位疫苗聯(lián)合應(yīng)用（4）治療自身免疫型疾病

針對IL-2R的治療―損害表達(dá)Tac的細(xì)胞在骨髓移植中如除去Tac陽性供體細(xì)胞可以降低移植物抗宿主反應(yīng)(GVHR)，現(xiàn)已進(jìn)入Ⅱ期臨床驗(yàn)證。用抗IL-2RMcAb選擇性地封閉、消除活化的效應(yīng)細(xì)胞，治療同種異體移植物排斥反應(yīng)及某些自身免疫性疾病。阻斷功能性IL-2信號傳導(dǎo)，主要是針對IL-2Rγ鏈。應(yīng)用抗IL-2R抗體或IL-2與抗腫瘤抗體或化療藥物等耦聯(lián)，將增加腫瘤對抗體和化療藥物的攝取，靶向性治療高表達(dá)IL-2R的疾病。

二.集落刺激因子(Colonystimulatingfactor,CSF)刺激不同發(fā)育階段的造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞增殖、分化，在半固體培育基中形成相應(yīng)細(xì)胞集落，GM-CSF,G-CSF,M-CSF,Epo,Tpo

G-CSFGM-CSFCSF(colony-stimulatingfactor)GM-CSF(granulocyte-macrophage-CSF)G-CSF(granulocyte-CSF)M-CSF(macrophage-CSF)SCF(stemcellfactor)EPO(Erythropoietin):紅細(xì)胞生成素TPO(thrombopietin)：血小板生成素集落刺激因子的作用CFU-GEMM：CFU-granulocyte/erythroid/macrophage/megakaryocyte

粒/紅/巨噬/巨核集落形成單位造血因子的使用GM-CSF：Granulocyte-macrophagecolonystimulatingfactor

?！奘杉?xì)胞集落刺激因子

G-CSF：Granulocytecolony-stimulatingfactor粒—巨噬細(xì)胞集落刺激因子SCF：stemcellfactor干細(xì)胞因子IL-3：interlukin-3白介素-3IL-11：

interlukin-11白介素-11IL-8：interlukin-8白介素-8IL-1：

interlukin-8白介素-1MIP-1：MacrophageInflammatoryProteins巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1

PIXY321：重組人GM-CSF/IL-3融合蛋白潔欣——重組人粒細(xì)胞集落刺激因子國家Ⅱ類新藥廣東省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)轉(zhuǎn)讓：江蘇吳中實(shí)業(yè)股份有限公司

三.干擾素(Interferon,IFN)

抵抗病毒的感染,干擾病毒的復(fù)制，包括IFN-,IFN-(I型);IFN-(II型)。IFN

IFNIFN-a

的抗病毒作用病毒病毒復(fù)制抑制病毒復(fù)制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)IFN-aIFN-誘導(dǎo)蛋白誘導(dǎo)刺激胞核胞核干擾素并不能直接殺傷病毒，而是誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生數(shù)種酶，干擾病毒的基因轉(zhuǎn)錄或病毒蛋白組分的翻譯II型干擾素（TypeIIinterferon）IFN-gCD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、NK細(xì)胞產(chǎn)生18KDaIFN-

免疫生物學(xué)效應(yīng)促進(jìn)MHC-II表達(dá)，抗微生物活性，抗腫瘤活性TNF-

合成，F(xiàn)c

表達(dá)巨噬細(xì)胞B細(xì)胞病毒感染細(xì)胞T細(xì)胞促進(jìn)IL-2產(chǎn)生，IL-2R表達(dá)增強(qiáng)IV型超敏反應(yīng)移植物排斥反應(yīng)細(xì)胞毒性IFN-

促進(jìn)IgG3和IgG2a的產(chǎn)生，抑制CD23表達(dá)IgE產(chǎn)生促進(jìn)活化殺傷NK細(xì)胞抑制病毒復(fù)制、擴(kuò)增應(yīng)

用

IFN-α:毛細(xì)胞白血病、Kaposi肉瘤、T細(xì)胞白血病、各種慢性肝炎

IFN-b:治療多發(fā)性硬化

IFN-g：治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、慢性肉芽腫四、腫瘤壞死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)

可直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,包括TNF-

,TNF-

(Lymphotoxin,T）TNF-a

TNF-

TNF-a157aa活化的T細(xì)胞(tumornecrosisfactor,TNF)分為:TNF-a

TNF-b淋巴毒素(lymphotoxin-a,LT-a)TNF-b=LTa171aa活化的巨噬細(xì)胞同源性28%相同的受體相同的生物學(xué)效應(yīng)IL-2IL-4g-IFN上調(diào)細(xì)胞因子產(chǎn)生水平（IL-2，IL-4，g-IFN，CSF）,上調(diào)IL-2受體的表達(dá)TNF-a誘導(dǎo)分化上調(diào)抗體產(chǎn)生數(shù)量上調(diào)前列腺素產(chǎn)生水平，上調(diào)細(xì)胞因子產(chǎn)生水平（IL-1，IL-6，IL-8，GM-CSF）趨化并活化中性粒細(xì)胞殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞

TNF-a的生物學(xué)活性B細(xì)胞中性粒細(xì)胞Mj巨噬細(xì)胞T細(xì)胞TNF生物學(xué)功能TNF殺傷腫瘤組織細(xì)胞機(jī)理①直接殺傷或抑制作用：TNF與相應(yīng)受體結(jié)合后向細(xì)胞內(nèi)移，被靶細(xì)胞溶酶體攝取導(dǎo)致溶酶體穩(wěn)定性降低，各種酶外泄，引起細(xì)胞溶解；②通過TNF對機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞及其它殺傷細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷；③TNF作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，損傷內(nèi)皮細(xì)胞或?qū)е卵芄δ芪蓙y，使血管損傷和血栓形成，造成腫瘤組織的局部血流阻斷而發(fā)生出血、缺氧壞死。轉(zhuǎn)化生長因子-