輔助生殖技術(shù)在克氏綜合征中的應(yīng)用

輔助生殖技術(shù)在克氏綜合征中的應(yīng)用

克綜合征（ks）是人類常見的染色疾病之一，也是男性無精癥的主要原因。它主要表現(xiàn)為x染色體的多體。最常見的核型為47，xy，約占ks的80%，其次是46、xy和47，xy中的第二種。其他罕見種子包括48、xxy、48、xxxy、49、xy等。預(yù)計(jì)發(fā)病率為1/1000~1/500,但是由于KS癥狀多樣,需要依賴染色體檢查確診,常被漏診,僅有大概1/4的病例能夠確診。由于無精子癥或嚴(yán)重弱精癥,以往KS男性不能生育后代,隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展,他們有了生育后代的可能。雖然大多數(shù)KS患者希望成為孩子的遺傳學(xué)父親,但是他們?nèi)匀粚κ褂貌G丸切開取精術(shù)和卵胞質(zhì)內(nèi)單精子顯微注射技術(shù)存在安全上的顧慮,擔(dān)心在他們的后代出現(xiàn)染色體或發(fā)育異常。醫(yī)師在面對KS患者時(shí),同樣也會(huì)有一些疑惑,包括對患者臨床癥狀的認(rèn)識,并發(fā)癥的預(yù)防,取精前的評估和助孕方式的選擇等。該文對這些問題作一綜述。1睪丸的分離、標(biāo)準(zhǔn)典型的KS表現(xiàn)為身材高大,乳房發(fā)育,脂肪和體毛呈女性分布,身高由于腿長增加而略有增加,勃起功能障礙及性欲低下,不育,輕-中度智力障礙,檢查發(fā)現(xiàn)小陰莖,睪丸體積<10mL且質(zhì)地較硬,卵泡刺激素和黃體生成素升高,睪酮降低,無精或嚴(yán)重少弱精,染色體檢查是金標(biāo)準(zhǔn)。但是這些關(guān)于KS的描述并不精確,因?yàn)镵S患者可以有多種多樣的表型,不同的年齡階段也有不同的表現(xiàn)。1.1運(yùn)動(dòng)、感知和行為障礙KS患者常合并輕-中度的運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知和行為障礙。很多KS患兒因?yàn)閷W(xué)習(xí)障礙、行為困難和運(yùn)動(dòng)技能差,上學(xué)存在困難1.2腫瘤1.2.1縱腫瘤1.3深靜脈血栓發(fā)生率KS患者血管疾病發(fā)病率增加。來自丹麥的數(shù)據(jù)表明,412例KS患者靜脈曲張性潰瘍患病率為6%,比一般人群高20~50倍;在30~70歲的研究對象中發(fā)現(xiàn)深靜脈血栓發(fā)生率為22.8/10000,與一般人群相比,每萬例增加4例;肺栓塞的發(fā)病率為16/10000,而非KS患者為(0.9~3.0)/100001.4并發(fā)癥的比較KS男性除性腺功能低下和相關(guān)的骨質(zhì)疏松外,糖尿病、肥胖、代謝綜合征、甲狀腺功能減退癥、干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病率也顯著增加。隊(duì)列研究數(shù)據(jù)表明,KS患者的糖尿病、肺栓塞和周圍血管疾病標(biāo)準(zhǔn)化病死率顯著升高2ks患者輔助生殖支持治療2.1睪丸功能損害的預(yù)測因素因?yàn)槭中g(shù)取精對睪丸有創(chuàng)傷,不可能反復(fù)取精,因此取精前對是否取到精子進(jìn)行評估顯得十分重要。有文獻(xiàn)對既往發(fā)表的相關(guān)文章做了統(tǒng)計(jì):既往睪酮替代治療降低獲精率,可能因?yàn)椴G酮替代治療抑制了已經(jīng)缺陷的睪丸功能;年齡越小,獲得精子的可能性越大,年齡<35歲是一項(xiàng)陽性預(yù)測指標(biāo);雄激素水平也可能與獲精率相關(guān),雄激素降低,獲精率也低,或者正常的雄激素/雌激素比值與獲精率呈正相關(guān),但很多文獻(xiàn)認(rèn)為兩者相關(guān)性不大;較多文獻(xiàn)結(jié)果表明獲精率與睪丸體積相關(guān)性不大,但是Madgar的研究顯示獲精率與睪丸體積呈正相關(guān);幾乎所有研究都顯示黃體生成素、卵泡刺激素與獲精率無顯著相關(guān)性;絨毛膜促性腺激素刺激反應(yīng)可能是陽性預(yù)測指標(biāo),抑制素B與獲精率相關(guān)性不大2.2精子的注射治療因?yàn)镵S患者睪丸功能下降是一個(gè)漸進(jìn)的過程,在年輕患者中還可能從射出精液中獲得精子。對于無精癥患者,使用睪丸切開取精術(shù)或顯微切割睪丸切開取精術(shù)取精,50%~70%的KS患者能獲得精子。使用新鮮精子行卵胞質(zhì)內(nèi)單精子注射治療,妊娠率較冷凍精子顯著增加因?yàn)樯臣?xì)胞的顯著耗竭開始于青春期,有研究者建議,在青春期早期先將KS男孩包含少量精子的精液樣本進(jìn)行冷凍,再啟動(dòng)睪酮替代,因?yàn)殚_始補(bǔ)充睪酮之前進(jìn)行早期睪丸組織提取,比在成年期更有可能搜集到配子細(xì)胞若冷凍保存的睪丸組織中僅僅含有精原細(xì)胞,而不含有成熟精子,治療不孕癥的一種可能是將精原細(xì)胞體外培養(yǎng)至成熟精子或長形精子階段。人類睪丸組織可以體外培養(yǎng)至少3周而不損失培養(yǎng)精原干細(xì)胞,在改善培養(yǎng)條件后,減數(shù)分裂和精子發(fā)生能夠繼續(xù)進(jìn)行,并且產(chǎn)生具有受精潛能正常的精子2.3子代性染色體異常情況KS染色體異常是否通過精子傳遞給下一代,是生殖科醫(yī)師非常關(guān)注的問題。不同文獻(xiàn)對共計(jì)36例XXY核型的KS患者精子的性染色體進(jìn)行了分析,異常核型(XX,XY和YY)的比例為0%~30%,其中分析精子數(shù)量較多的(每例>100個(gè)精子)六項(xiàng)研究顯示異常核型(XX,XY和YY)比例15例患者1.4%~4.2%,3例患者13.4%~21.7%目前有兩種爭論比較大的假設(shè)來解釋KS患者精子發(fā)生即便KS患者性染色體異常的精子比例占0~30%,但使用睪丸切開取精術(shù)/卵胞質(zhì)內(nèi)單精子注射技術(shù)出生的子代性染色體發(fā)生比例更低。有研究對100多例KS患者出生的后代進(jìn)行追蹤,僅1例出現(xiàn)性染色體異常(47,XXY)3無創(chuàng)性胎兒產(chǎn)前檢查技術(shù)研究進(jìn)展KS后代性染色體異常發(fā)生率極低,而且植入前遺傳學(xué)診斷治療可能帶來其他的一些潛在風(fēng)險(xiǎn),并且能進(jìn)行植入前遺傳學(xué)診斷檢測的機(jī)構(gòu)并不普遍,從風(fēng)險(xiǎn)-收益角度考慮,植入前遺傳學(xué)診斷的治療似乎不是必須的。因?yàn)椴挥荎S患者的主要表現(xiàn),所以無法從家系研究中得到數(shù)據(jù),到目前為止,母親高齡和異常染色體重組是子代出現(xiàn)KS的唯一高危因素。對于高齡孕婦或KS丈夫,妊娠后的胎兒產(chǎn)前診斷十分必要。從母體血液中提取少量胎兒有核紅細(xì)胞DNA碎片進(jìn)行無創(chuàng)性胎兒產(chǎn)前檢查技術(shù)是產(chǎn)前檢查發(fā)展的一個(gè)新趨勢,國內(nèi)已有機(jī)構(gòu)開展此項(xiàng)技術(shù),從技術(shù)上講,47,XXY染色體異常的胎兒是能被發(fā)現(xiàn)的,為產(chǎn)前診斷開辟了一條新的途徑。KS患者的縱隔生殖細(xì)胞腫瘤發(fā)生率增加?？v隔生殖細(xì)胞腫瘤是一種非常罕見的腫瘤,美國國家防癌機(jī)構(gòu)所支持的流行病監(jiān)督及最終結(jié)果表明,1975~2006年0~9歲男孩發(fā)病率為1.1