抗EGFR單克隆抗體治療腫瘤進展

抗EGFR單克隆抗體治療腫瘤進展【摘要】表皮生長因子受體突變、失調(diào)或過表達于許多上皮惡性腫瘤，在腫瘤的生長和分化過程中起重要作用。抗EGFR的單克隆抗體是針對于胞外域EFGR的靶向性抗體，臨床應用顯示了良好的抗腫瘤活性，而且并不產(chǎn)生嚴重副反應。本文對3種抗EGFR單克隆抗體的藥代動力學及其應用研究進行了綜述。

【關(guān)鍵詞】表皮生長因子

BiotherapyofCancerbyAntiEGFRMonoclonalAntibody

AbstractEpidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)ismutated,dysregulatedoroverexpressedinmanyepithelialmalignancies,andEGFRactivationhasbeenfoundtobeimportantintumorgrowthandprogression.AntiEGFRmonoclonalantibodiestargettheextracellulardomainofEGFR;andshowpromisingantitumorpotentialatclinicaltrialswithoutseveresideeffects.Inthisarticlethepharmacokeneticsandclinicalstudyof3antiEGFRmonoclonalantibodies(cetuximab,panitumumabandnimotuzomab)werereviewed.

Keywordsepidermalgrowthfactorreceptor;monoclonalantibody;cetuximab;panitumumab;nimotuzomab

JExpHematol2007;15(5):1135-1138

表皮生長因子受體是由1186個氨基酸殘基構(gòu)成，分子量為170kD的一種跨膜糖蛋白。EGFR分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)3部分(圖1)［1］。胞外區(qū)包含L1/2兩個富含亮氨酸序列和兩個富含半胱氨酸序列CR1/2，是由621個氨基酸殘基構(gòu)成的與配體結(jié)合的氨基端區(qū)?？缒^(qū)是23個氨基酸殘基構(gòu)成的α螺旋。胞內(nèi)區(qū)由近膜區(qū)、酪氨酸蛋白激酶區(qū)和C末端構(gòu)成，含有542個氨基酸殘基。EGFR屬于Ⅰ型酪氨酸激酶受體亞族，具有酪氨酸激酶的活性。EGFR穩(wěn)定的表達于許多上皮組織，以及間質(zhì)和神經(jīng)源性組織。不同器官發(fā)生的實體瘤也高表達EGFR，如頭頸部癌、卵巢癌、宮頸癌、膀胱癌和食管癌等［2］。轉(zhuǎn)化生長因子α和表皮生長因子等生長因子是EGFR的內(nèi)源性配體。這些配體與EGFR的結(jié)合導致EGFR二聚化，激活了受體胞內(nèi)酪氨酸蛋白激酶的活性，使C末端特異的酪氨酸殘基磷酸化，為細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導因子提供結(jié)合位點，由此啟動Shc，Grb2，Ras/MAPK，PI3K及JAKs/STATs等多條信號轉(zhuǎn)導途徑(圖2)［2,3］。EGFR通過介導這些通路調(diào)節(jié)正常細胞的生長和分化，增加腫瘤細胞的侵襲力、促進血管生成、抑制腫瘤細胞的凋亡［4］。EGFR在腫瘤中的高度表達及其在腫瘤細胞生長、分化中起著重要作用的這些特點，使EGFR成為具有良好前景的腫瘤診斷和治療的靶點。

目前用于EGFR靶向性治療腫瘤的藥物主要分為兩類：EGFR單克隆抗體和小分子化合物酪氨酸激酶拮抗劑。酪氨酸激酶拮抗劑主要為小分子喹啉類化合物，能夠競爭性抑制ATP與EGFR胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的結(jié)合，進而影響酪氨酸殘基磷酸化，抑制EGFR下游的信號轉(zhuǎn)導。酪氨酸激酶拮抗劑的抗EGFR單克隆抗體治療腫瘤進展臨床療效有很大的個體差異，使治療劑量的確立存在困難。EGFR單克隆抗體是與內(nèi)源性配體競爭結(jié)合EGFR，通過抑制酪氨酸激酶的激活、促進EGFR內(nèi)化等作用產(chǎn)生抗腫瘤效應。目前已有3種抗EGFR單克隆抗體上市，與其他化療藥相比，這些抗體作用特異性強，副作用小，在臨床上取得了較好的療效。

Cetuximab

Cetuximab是2004年2月FDA批準上市的抗EGFR人/鼠嵌合單克隆抗體。Cetuximab由鼠抗EGFR抗體的Fv區(qū)與人IGg1重鏈和κ輕鏈恒定區(qū)構(gòu)成，分子量約為152kD。Cetuximab與放療結(jié)合用于治療局部區(qū)域性早期頭頸部鱗狀細胞癌，與伊立替康合用治療EGFR陽性、伊立替康化療無效的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。

Cetuximab特異性地與正常細胞和腫瘤細胞膜表面EGFR結(jié)合，競爭性抑制EGF和TGFα等配體與EGFR的結(jié)合。雖然cetuximab在體內(nèi)抗腫瘤效應的機制并不明確，但體外分析和動物體內(nèi)試驗表明，cetuximab與EGFR結(jié)合阻斷磷酸化和與受體相關(guān)激酶的激活，從而抑制細胞生長，誘導凋亡，減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管上皮生長因子的產(chǎn)生［5］。Cetuximab還可以使細胞膜表面的EGFR內(nèi)化，表達量下調(diào)［6］；增強腫瘤細胞對伊立替康等化療藥物和放療的敏感性，抗腫瘤效果比單獨使用化療或放療有所增強［7］。動物體內(nèi)體外試驗表明，cetuximab能夠抑制EGFR陽性腫瘤細胞的生長。也有文獻報道，該抗體對EGFR陰性的直結(jié)腸癌患者有一定療效［8］。臨床研究顯示，EGFR陽性細胞的比例和密度與cetuximab的療效之間不存在聯(lián)系［9］。

Cetuximab單一給藥或與化療、放療聯(lián)合使用的人體藥代動力學都是非線性的，SCCHN和直結(jié)腸癌患者的cetuximab藥代動力學非常相似的。臨床研究顯示，在劑量20-400mg/m2范圍內(nèi)，藥時曲線下面積增加的幅度大于劑量成比例增加的幅度，當劑量大于200L/是一種由XenoMouse技術(shù)生產(chǎn)的完全人源IgG2抗EGFR單克隆抗體，無鼠源蛋白［12］。Panitumumab于2006年9月被FDA批準上市，與氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康合用或在化療后用于治療EGFR陽性的轉(zhuǎn)移性直結(jié)腸癌。

與其他抗EGFR抗體一樣，panitumumab的作用機制也是通過阻斷EGF和TGFα與腫瘤細胞上EGFR的結(jié)合，誘導EGFR的內(nèi)化，進而消除EGFR介導的細胞效應。在動物體內(nèi)試驗中，與其他抗EGFR抗體和治療方法相比，只有給與panitumumab的動物在8個月后大部分都未出現(xiàn)腫瘤復發(fā)［13］。有研究表明，無論是高表達或低表達EGFR的腫瘤，panitumumab都能夠有抑制其生長［12］。

在Eric［14］等人的panitumumab的臨床藥研究中，當panitumumab劑量分別為mg/，mg/，mg/，mg/時，平均血清Cmax為22μg/ml，μg/ml，μg/ml和130μg/ml，平均谷濃度Ctrough為μg/ml，μg/ml，μg/ml和μg/ml，呈非線性增加。血漿清除率隨著劑量的增加減少，在mg/kg時panitumumab的CL為ml/，與通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)消除的人IgG抗體的CL范圍［1-4ml/］很接近。

皮疹通常是臨床應用panitumumab最常見的不良反應，皮疹的發(fā)生率與panitumumab的劑量有關(guān)［15］?；颊咧羞€出現(xiàn)輕微的虛弱、腹瀉、惡心等癥狀，但與劑量無關(guān)。與人鼠嵌合單抗cetuximab和其他EGFR靶向小分子藥物不同的是，即使在高劑量mg/，完全人源化的panitumumab沒有出現(xiàn)過敏性不良反應和人抗人抗體［14］。

Nimotuzomab

Nimotuzomab通用名為重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體，2006年4月獲SFDA批準的我國第一個人源化單克隆抗體藥物，與放療聯(lián)合用于治療EGFR陽性的Ⅲ/Ⅳ鼻咽癌。Nimotuzomab屬于IgG1，分子量為150kD，是通過基因工程技術(shù)將鼠單克隆抗體的互補決定區(qū)移植到人抗體骨架構(gòu)成的抗EGFR單克隆抗體。與其他抗EGFR抗體不同的是，nimotuzomab是由人胎盤純化的高濃度EGFR免疫BALB/c小鼠表達的［16］。

Nimotuzomab具有與EGFR結(jié)合的高親和力，體內(nèi)外實驗證明nimotuzomab有抗細胞增殖和抗血管生成作用，并且能夠促進細胞調(diào)亡，阻滯細胞周期停留在G1/S期［17］。用99mTc標記的nimotuzomab研究其在人體內(nèi)的分布時發(fā)現(xiàn)，nimotuzomab在肝臟、心、腎、膀胱和脾有蓄積，其中肝臟的蓄積最顯著。除腎、膀胱和胃腸道外，各個器官對nimotuzomab的攝取量隨著時間的延長而降低，這是因為腎、膀胱和胃腸道是nimotuzomab的排泄器官。腫瘤對nimotuzomab的清除小于其他正常組織對nimotuzomab的清除，而腫瘤對nimotuzomab的攝取量相對于其他器官較恒定［18］，這說明nimotuzomab對腫瘤的靶向性強，在腫瘤部位能達到高濃度產(chǎn)生抑制腫瘤的效應。

一項nimotuzomab與化療聯(lián)合應用的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究評價了nimotuzomab的安全性和臨床療效。24位患者%有完全反應，%病情穩(wěn)定。所有患者的生存時間的平均值和中位數(shù)分別為和個月［19］。值得一提的是nimotuzomab對兒童和青少年神經(jīng)膠質(zhì)瘤也有一定療效，而且沒有嚴重的毒副作用［20］。

Crombet等［18］進行的小樣本臨床研究中，靜脈滴注50，100，200和400mg4個劑量組的消除半衰期t1/2β分別為，，和小時；總的清除率分別為ml/，ml/，ml/和ml/；中央室的表觀分布容積分別為ml，ml，ml，ml。用二室模型計算參數(shù)顯示nimotuzomab動力學行為為非線性。Nimotuzomab的AUC和t1/2β是隨著劑量的增加而增加，在50mg和200mg劑量之間清除率隨抗體濃度增加而減少。

Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中nimotuzomab的一般副作用為輕中度發(fā)燒、低血壓、振顫、肌肉酸痛和頭痛。和臨床其他抗EGFR抗體不同的是，應用nimotuzomab很少出現(xiàn)皮疹、皮炎等皮膚毒性。臨床應用高劑量nimotuzomab時有個別患者發(fā)生抗獨特型反應，產(chǎn)生抗nimotuzomab抗體，但并不加重nimotuzomab的毒性反應［16］。

結(jié)語

Cetuximab,panitumumab和nimotuzomab這3種抗EGFR單克隆抗體具有靶向性強、毒副作用相對較小的特點。這些單克隆抗體與放化療結(jié)合在臨床上用于治療EGFR陽性腫瘤已經(jīng)取得了一定的療效，為腫瘤患者帶來了新的曙光。目前在我國抗EGFR單克隆抗體的臨床應用還不夠廣泛，費用也相對較高?？笶GFR單克隆抗體未能單獨用于腫瘤的治療，還需要與放療或化療聯(lián)合應用；而且在臨床用于治療腫瘤的類型也較少,這些在一定程度上限制了抗EGFR單克隆抗體在臨床上的使用。

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