腫瘤病理生物學(xué)03 腫瘤流行病學(xué)

1腫瘤流行病學(xué)

腫瘤流行病學(xué)的研究內(nèi)容及特點一、研究目的、內(nèi)容和對象腫瘤流行病學(xué)是研究腫瘤在人群中的分布規(guī)律、流行原因和預(yù)防措施的一門學(xué)科。其主要研究內(nèi)容是掌握病情、探討腫瘤的病因、預(yù)防腫瘤發(fā)生的措施以及考核腫瘤預(yù)防措施的效果。2

它的研究對象是人群，而不是單個的病列。最終目的是預(yù)防腫瘤的發(fā)生和控制腫瘤的發(fā)展。二、研究特點立足于總體“掌握腫瘤的特征”，“流行病學(xué)診斷”，闡明致癌因素”。流行病學(xué)主要是采用觀察的研究方法。嚴(yán)密的研究設(shè)計是保證研究真實性的重要方面。3第二節(jié)腫瘤流行病學(xué)的幾個基本概念

4一、暴露(Exposure或稱研究因素)

暴露是指一切與被研究的疾病有關(guān)的因素。暴露產(chǎn)生的后果稱為疾病(或稱反應(yīng))，在統(tǒng)計學(xué)上稱為因變量。5二、偏差(Bias又稱偏倚)

選擇偏差(Selectionbias)：是指在研究的設(shè)計階段，因選擇研究人群時所表現(xiàn)的系統(tǒng)誤差，即在選擇樣本人群方法上的錯誤，使研究人群的有關(guān)變量不能代表其總體人群的關(guān)系。結(jié)果是掩蓋了暴露與疾病之間的真實聯(lián)系。選擇偏差不能控制而必須防止。6資料偏差(Informationbias)：指在收集、整理和分析資料過程中所出現(xiàn)的系統(tǒng)誤差。其結(jié)果是錯誤地劃分被研究者的暴露和疾病的狀態(tài)。因此又稱為錯誤分類偏差(Misclassificationbias)，它又可分為兩種：7選擇性錯誤分類偏差(Differentialmisclassificationbias)隨機(jī)錯誤分類偏差(Randommisclassificationbias)8三、混雜(Confounding)

在研究疾病與暴露的關(guān)系時，往往受一非研究因素的影響。引起混雜的非研究因素，稱為混雜因素(Confoundingfactor)。9四、篩選(Screening)

用一種試驗、檢查或其它方法，在“健康”的人群中查出某種惡性腫瘤的患者或未出現(xiàn)癥狀的可疑者。在一定的范圍內(nèi)，對規(guī)定的整個人群進(jìn)行篩選，稱為整群篩選，又稱普查(Massscreening)。10選擇性篩選：是指在一個亞群或具有某種特征的人群中篩選某種腫瘤，如在35歲以上已婚婦女中進(jìn)行宮頸癌的病例篩選。11第三節(jié)腫瘤的發(fā)病情況和分布規(guī)律

12一、發(fā)病水平(一)死亡率(二)發(fā)病率某個國家或地區(qū)惡性腫瘤的總發(fā)病率，僅反映該國或地區(qū)惡性腫瘤總的發(fā)病水平，對腫瘤防治研究工作的組織與計劃有一定參考意義，但對病因探討價值不大。13(三)患病率進(jìn)行腫瘤普查，除可做到早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療、提高治愈率、降低死亡率外，還能取得惡性腫瘤在人群中的患病率數(shù)據(jù)，為分析病因及防治工作提供參考資料。但其可靠性與代表性較差。14(四)各部位腫瘤的構(gòu)成情況總的來說，每個國家或地區(qū)各具有其不同的癌譜。不同部位的腫瘤之間也可能存在著明顯的相關(guān)。15(五)病理組織類型大量事實證明，腫瘤發(fā)生的解剖部位相同時，由于其病理組織學(xué)類型不同，則其流行病學(xué)特征、發(fā)病原因、條件和發(fā)病情況亦不相同。16二、發(fā)病動態(tài)三、地區(qū)分析

(一)世界分布

(二)國內(nèi)分布

(三)人群分布171.年齡但一般而論，隨著年齡的增長，發(fā)生腫瘤的危險性也隨之增大。各個部位惡性腫瘤年齡與發(fā)病曲線的形狀，均具有其獨特的特征。18(1)發(fā)病曲線持續(xù)上升型：一類腫瘤的常見發(fā)病曲線。食管癌、胃、肺癌等屬于這一類。(2)上升后下降型：此曲線上升至一定年齡時發(fā)病下降。如宮頸癌。19(3)雙峰型：提示更年期前后受不同刺激因素的作用，與內(nèi)分泌功能改變有關(guān)，女性乳腺癌是其代表。(4)緩慢上升型：特征是當(dāng)曲線上升至一定年齡時，則發(fā)病的增加變得明顯緩慢。見于原發(fā)性肝癌。20(5)高峰降后緩慢上升型：特征是在兒童期出現(xiàn)發(fā)病高峰后降低，以后又再隨著年齡增大而緩慢上升，表明其病因可能與病毒有關(guān)。見于白血病、某些肉瘤。(6)平穩(wěn)型：特征是隨著年齡的增大而發(fā)病不增高。見于慢性淋巴細(xì)胞性白血病，霍奇金病及某些軟組織肉瘤。212.性別總的來說，惡性腫瘤男性比女性高發(fā)，通常10歲以下男性發(fā)病較高，15歲到50歲之間則以女性發(fā)病率較高，50歲以后，男性又多于女性。3.婚產(chǎn)狀況4.職業(yè)5.種族22(四)移民腫瘤(五)動物腫瘤的流行情況23第四節(jié)腫瘤流行病學(xué)研究方法

24一、概述二、描述性流行病學(xué)描述性流行病學(xué)主要任務(wù)是調(diào)查研究腫瘤在人群中的發(fā)病水平、動態(tài)變化及分布規(guī)律。25(一)發(fā)病率為一年內(nèi)新發(fā)現(xiàn)的惡性腫瘤病例數(shù)與同年平均人口數(shù)之比。

(二)死亡率為一年內(nèi)因惡性腫瘤而死亡的病例數(shù)與同年平均人口數(shù)之比。26(三)患病率為某特定時刻在某地區(qū)全部人口中存在的惡性腫瘤病例數(shù)(包括新的病例)與調(diào)查期間內(nèi)人口數(shù)之比。(四)檢出率為腫瘤普查時發(fā)現(xiàn)的患者數(shù)與實際檢查人數(shù)之比。27(五)病死率為某時期惡性腫瘤死亡人數(shù)與同期惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)的百分比?；蚰衬陳盒阅[瘤死亡率與同年惡性腫瘤發(fā)病率的百分比。(六)構(gòu)成百分比為部分和總體的比，說明該部分在總體中所占的比重。28(七)性別比為某年男性惡性腫瘤發(fā)病率或死亡率與同期女性惡性腫瘤發(fā)病率或死亡率之比。(八)生存率為評定惡性腫瘤遠(yuǎn)期臨床療效的一種常用指標(biāo)。有直接計算法和簡易生命表法。29(九)相對危險性有兩種比較方法，即特異危險性(兩種發(fā)病率的差)和相對危險性(兩種發(fā)病率的比)。30三、分析性流行病學(xué)(一)回顧性研究進(jìn)行回顧性研究時，要著重處理好以下幾個問題：31(1)正確選定所要研究的因素。(2)正確地選擇病例和對照。(3)客觀地收集完整，可靠的第一手資料。(4)對結(jié)果統(tǒng)計分析要準(zhǔn)確、合理。32(二)前瞻性研究前瞻性研究要注意以下幾個問題：(1)訂好研究計劃，包括目的、要求、研究內(nèi)容，選擇好觀察因素。33(2)資料收集要完整可靠，整理要及時，包括觀察因素的監(jiān)測和控制以及病情的動態(tài)變化觀察。(3)研究過程中要定期小結(jié)，發(fā)現(xiàn)問題要及時研究和處理。34(三)相關(guān)研究這是研究人群中腫瘤不同發(fā)病水平與某些可疑致癌因素不同暴露水平間相關(guān)程度的一種方法。

35四、實驗流行病學(xué)根據(jù)腫瘤在人群中發(fā)生發(fā)展的原因和條件，采取一定的預(yù)防措施，觀察腫瘤在人群中的分布和變動，以考核這些措施的效果，這種有目的地控制腫瘤發(fā)生的研究，稱為實驗流行病學(xué)。

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第五節(jié)腫瘤病因探討中的因果推斷37一、人為的關(guān)聯(lián)某些與發(fā)病無關(guān)的因素，由于在研究中的種種原因，使結(jié)果變?yōu)橛嘘P(guān)，這是一種人為的關(guān)聯(lián)或假的關(guān)聯(lián)。主要原因有：38設(shè)計誤差：不設(shè)對照組或?qū)φ战M設(shè)置不當(dāng)；2.抽樣誤差：小樣本研究總體規(guī)律常可出現(xiàn)；3.非均勻性誤差：為樣本材料不夠均勻時造成；394.分配誤差：未遵守隨機(jī)化原則，輕病人放在觀察組，重病人放在對照組；5.條件誤差：由于實驗條件不同或不同操作者而造成的誤差；6.順序誤差：由于隨著研究進(jìn)程的詢問形式、技術(shù)的熟練程度及觀察的粗細(xì)所致；7.估計誤差：收集、觀察、記錄資料等主觀因素所造成。40二、間接的關(guān)系兩種現(xiàn)象的關(guān)系，亦可由于已知或未知的因素而存在間接的聯(lián)系，其間并無直接的因果關(guān)系。41三、因果關(guān)系改變某類事件的性質(zhì)和頻率時，隨之將引起另一類事件性質(zhì)和頻率的改變。某些腫瘤的形成，是各種因素綜合作用的結(jié)果。42

推斷因果關(guān)系的方法如下：(1)首先排除人為的關(guān)聯(lián)，進(jìn)而判斷是否間接的關(guān)聯(lián)；(2)統(tǒng)計學(xué)上的關(guān)聯(lián)程度越大，因果關(guān)聯(lián)的可能性越大；43(3)某因素的關(guān)聯(lián)特異性越強(qiáng)，對確定其與腫瘤的因果關(guān)聯(lián)越有幫助；(4)劑量反應(yīng)關(guān)系，暴露于某因素的強(qiáng)度越高、時間越長，得病的危險性隨之亦升高，其中存在因果關(guān)聯(lián)可能性變大；44(5)關(guān)聯(lián)的一致性：腫瘤的分布與所研究因素的分布一致時，則因果關(guān)聯(lián)的可能性增加；(6)重復(fù)性：不同地區(qū)、不同人群、不同研究者的結(jié)果都一致，這種關(guān)系可能是因果關(guān)聯(lián)；45(7)類同性：同樣暴露于可疑致癌因素的不同部位，都顯示類似發(fā)病危險性，則該因素與腫瘤的因果關(guān)聯(lián)可能性增大；(8)在個體水平上反復(fù)比較可疑因素與腫瘤的關(guān)系；46(9)通過動物實驗和生物這鑒定的方法證明因果關(guān)聯(lián)；(10)通過現(xiàn)場調(diào)查的最終驗證，判斷因果關(guān)聯(lián)的正確性。47第六節(jié)常見腫瘤的流行病學(xué)

一、肺癌的流行病學(xué)預(yù)計2020年，全世界癌癥新發(fā)病例將達(dá)到1500萬例，死亡1000萬例，其中肺癌又是發(fā)病率和死亡率最高的疾病，肺癌將成為新世紀(jì)人類的第一殺手。

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肺癌的流行病學(xué)有以下幾個特點：

1.年輕肺癌病例增多。

2.腺癌發(fā)病率在女性持續(xù)增多，其中肺泡細(xì)胞癌在老年女性中增多，男性鱗癌病例減少，小細(xì)胞肺癌病例增加。

3.混合型即多種病理類型癌細(xì)胞組成的肺癌病例增加。49(一)年齡肺癌在中老年人中較為常見，但在40歲以下年齡組中則較少見。(二)性別與男性相比，女性腺癌比例高為其特征。統(tǒng)計資料表明。嚴(yán)重吸煙者發(fā)生肺癌的危險度，男性增高10倍，女性增高l6倍。(三)體重體重指數(shù)與肺癌發(fā)生率之間有明顯負(fù)相關(guān)關(guān)系。(四)吸煙不吸煙組腺癌明顯多于吸煙組，而鱗癌明顯少于吸煙組。(五)白細(xì)胞數(shù)量白細(xì)胞和肺癌的危險性有顯著關(guān)系。(六)行為狀態(tài)大宗病例多變量分析表明,行為狀態(tài)(Ps)對生存有重要影響。50二、大腸癌的流行病學(xué)大腸癌的發(fā)病狀況有很明顯的地區(qū)分布差異，在世界范圍內(nèi)的分布趨勢亦較一致。即經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)高于經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū)，以北美、西歐、澳大利亞和北歐的部分地區(qū)為高發(fā)地區(qū)，亞洲、非洲及拉丁美洲的大部分地區(qū)為低發(fā)地區(qū)。51（一）飲食因素目前一致認(rèn)為，動物脂肪和蛋白質(zhì)的攝人過高、食物纖維素攝人不足，是大腸癌尤其是結(jié)腸癌的主要高危因素，（二）遺傳因素遺傳性大腸癌有兩種主要形式：家族性腺瘤性息肉病和遺傳性非息肉病性結(jié)腸癌。52（三）結(jié)直腸良性病變及其他臟器病變

1．大腸腺瘤、腺瘤病

2.炎癥性腸病

3.膽囊切除大多數(shù)研究認(rèn)為：膽囊切除術(shù)后大腸癌的危險度適度增加。而且這種效果主要限制于近側(cè)結(jié)腸，在女性尤其明顯。

4.其他流行因素吸煙、飲酒，靜態(tài)工作者和平時體育鍛煉少者其發(fā)生大腸癌的可能性明顯增加。53三、乳腺癌的流行病學(xué)乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，（一）生物遺傳學(xué)因素

1．種族及家族史危險性隨著一級親屬患乳腺癌的數(shù)量增加而上升，親屬發(fā)病年齡愈早，危險愈大。

2．易感基因

BRCA1、BRCA2是目前己知的乳腺癌高外顯遺傳易感基因。3.既往疾病史良性乳腺疾病(BenignBreastDisease，BBD)。BBD中增生病變特別是非典型增生患乳腺癌的危險性最高。54(二)內(nèi)源性激素暴露有關(guān)的因素

1．月經(jīng)初潮年齡早、月經(jīng)周期短、月經(jīng)紊亂、絕經(jīng)晚等都為國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)是乳腺癌危險因素。

2.婚育結(jié)婚年齡遲、未生育、生育胎數(shù)少是乳腺癌的危險因素，哺乳是乳腺癌的保護(hù)因素。

3.肥胖絕經(jīng)后肥胖顯著增加乳腺癌的危險性。（三）外源性雌激素相關(guān)的因素55

(四）環(huán)境暴露史

1.電離輻射

2．環(huán)境化學(xué)暴露因素有機(jī)氯化物與乳腺癌的關(guān)系尚未確定。有些有機(jī)氯化物可能具有外源性雌激素作用。

3.飲食習(xí)慣

4．生活方式和習(xí)慣

(1)吸煙一般認(rèn)為吸煙有致癌作用。（2）飲酒乳腺癌危險性隨著酒精消耗量的增加而上升。56四、原發(fā)性肝癌的流行病學(xué)我國肝癌主要分布在東南沿海一帶，江蘇、廣西、福建、臺灣屬高發(fā)區(qū)。（一）肝硬化與PHC

肝癌與大結(jié)節(jié)型肝硬化密切相關(guān)。57（二）PHC分子流行病學(xué)的研究

1.黃曲霉毒素與PHC

在上海，花生及醬油是飲食中黃曲霉毒素（AFB1）的最主要來源。

2.肝炎病毒與PHCHBV及HCV與肝癌有關(guān)。

3.乙型肝炎病毒(HBV)（三）酒精酒精能使HBV相關(guān)PHC的發(fā)生提早l0年。58

第七節(jié)腫瘤分子流行病學(xué)研究

59一、概述腫瘤分子流行病學(xué)是采用流行病學(xué)研究方法，結(jié)合腫瘤分子生物學(xué)的理論和技術(shù)，在有代表性人群中用定量方法研究致癌物在體內(nèi)暴露引起的生物學(xué)作用及其研究癌癥發(fā)生的機(jī)制的一門方法，屬腫瘤流行病學(xué)(cancerepidemiology)研究的分支。60腫瘤分子流行病學(xué)研究的主要內(nèi)容為：①測量環(huán)境及內(nèi)源性合成致癌物在體內(nèi)的暴露劑量；②了解致癌物在體內(nèi)代謝過程；確定致癌物與靶器官作用的生物有效劑量；61③評價個體對致癌物的易感性；④致癌物對DNA的損傷和DNA的修復(fù)；⑤在分子水平上評價干預(yù)效應(yīng)。

62二、腫瘤分子流行病學(xué)研究方法其研究方法是在流行病學(xué)研究方法基礎(chǔ)上發(fā)展而來，其不同點在于能夠深入了解和解釋致癌暴露進(jìn)入體內(nèi)后產(chǎn)生的一系列生物學(xué)變化及其與癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。63

在開展腫瘤流行病學(xué)研究前首先根據(jù)以往分析流行病學(xué)研究結(jié)果分析其暴露的因素，由此可能產(chǎn)生的生物標(biāo)記，在哪個階段會檢測到其可能生物這作用，采用哪些檢測方法等諸多因素。64(一)建立生物標(biāo)記用于生物標(biāo)記檢測方法是否有很好的重復(fù)性致關(guān)重要，特別是在首次檢測某一種物質(zhì)或生物標(biāo)記時。65腫瘤分子流行病學(xué)研究方法(一)建立生物標(biāo)記(二)生物標(biāo)記特征研究通過對生物標(biāo)記物在人群分布和決定這一分布的特征來進(jìn)一步選擇合適的生物標(biāo)記對癌癥發(fā)展進(jìn)行研究。661.橫斷面研究通過對一組人群進(jìn)行在一定時間范圍內(nèi)的橫斷面研究，通?？闪私馑芯康纳飿?biāo)記的檢出率，建立外環(huán)境暴露與體內(nèi)暴露的聯(lián)系和劑量反應(yīng)關(guān)系。橫斷面研究也可以了解易感基因及表型之間關(guān)系，缺點在于不能了解生物標(biāo)記的動態(tài)變化以及其生物學(xué)效應(yīng)的直接測定。672.前瞻性研究

在通過這一特定人群中對生物標(biāo)記進(jìn)行追蹤研究以了解過去暴露，新的暴露以及影響生物標(biāo)記的因素都具有橫斷面研究方法不可替代的優(yōu)點。68

北京醫(yī)科大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院、北京市腫瘤研究所與美國國家癌癥研究所，自1989年在胃癌高發(fā)區(qū)山東省臨朐縣對一組35～69歲當(dāng)?shù)鼐用窆?400人進(jìn)行前瞻性研究，觀察胃癌癌前病變?nèi)缒c上皮化生、異型性增生與胃癌發(fā)生的關(guān)系。

69該項研究的設(shè)計框架如下：題目：胃癌癌前病變及其影響因素與胃癌關(guān)系的前瞻性研究

研究對象：山東省臨朐縣胃癌高發(fā)區(qū)35～64歲居民共3400人

方法：用內(nèi)鏡在胃7個標(biāo)準(zhǔn)部位取活檢并進(jìn)行病理診斷終點評價：觀察胃癌癌前病變與胃癌發(fā)生的關(guān)系

703.干預(yù)實驗

通過橫斷面或前瞻性研究及對生物標(biāo)記和大分子化合物與暴露因素的關(guān)系的理解，對于用腫瘤分子流行病學(xué)手段評價干預(yù)試驗結(jié)果提供了更為客觀、精確的依據(jù)。

71(三)生物樣品庫建立生物樣品庫的目的在于儲存人類各類生物樣品以用于對癌癥進(jìn)行研究，其本質(zhì)在于儲存人類的生物信息。生物樣品庫儲存范圍極廣，包括組織細(xì)胞、活檢組織、DNA、血細(xì)胞、血清、唾液、毛發(fā)、尿液等。

72三、分子生物標(biāo)志物與腫瘤危險性評價