藥劑學(xué)制劑新技術(shù)固體分散技術(shù)

2023/8/29藥劑學(xué)1固體分散體（soliddispersion）系指藥品以分子、膠態(tài)、微晶等狀態(tài)均勻分散在某一固態(tài)載體物質(zhì)中所形成分散體系。將藥品制成固體分散體所采取制劑技術(shù)稱為固體分散技術(shù)。第一節(jié)固體分散技術(shù)一、概述藥劑學(xué)制劑新技術(shù)固體分散技術(shù)第1頁2023/8/29藥劑學(xué)2制成固體分散體目標(biāo)：增加難溶性藥品溶解度和溶出速率；控制藥品釋放；掩蓋藥品不良嗅味和刺激性；使液體藥品固體化；利用載體包蔽作用，可延緩藥品水解和氧化增加藥品穩(wěn)定性。固體分散體缺點(diǎn)：

藥品處于高度分散狀態(tài)，久貯易產(chǎn)生老化現(xiàn)象（穩(wěn)定性不高）。藥劑學(xué)制劑新技術(shù)固體分散技術(shù)第2頁2023/8/29藥劑學(xué)3二、載體材料

固體分散體所用載體材料可分為：水溶性載體材料、難溶性載體材料、腸溶性載體材料三大類。（一）水溶性載體材料1.聚乙二醇類2.聚維酮類3．表面活性劑類4．有機(jī)酸類5．糖類與醇類6．其它親水性材料藥劑學(xué)制劑新技術(shù)固體分散技術(shù)第3頁2023/8/29藥劑學(xué)41.聚乙二醇類聚乙二醇（PEG）是最慣用水溶性載體之一，是一大類結(jié)晶性高分子聚合物總稱。最適適用于固體分散體分子量在1000到0，熔點(diǎn)較低（55~65℃），毒性小。化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定（但180℃以上分解），能與各種藥品配伍。不干擾藥品含量分析。藥品為油類時(shí)，宜用分子量更高PEG類作載體。單用PEG6000作載體，則固體分散體變軟，尤其是溫度較高時(shí)載體發(fā)粘。藥劑學(xué)制劑新技術(shù)固體分散技術(shù)第4頁2023/8/29藥劑學(xué)52.聚維酮類聚維酮（PVP）為無定形高分子聚合物、無毒、易溶于水和各種有機(jī)溶劑。因?yàn)槿埸c(diǎn)較高，不宜采取熔融法，而宜采取溶劑法制備固體分散物。但PVP易吸濕，制成固體分散物對濕穩(wěn)定性差，貯存過程中易吸濕而析出藥品結(jié)晶。如尼莫地平—PVP固體分散物[7]能顯著提升尼莫地平體外溶出速率，但經(jīng)相對濕度75%，40℃放置三個(gè)月后，溶出速率又回到原藥水平。藥劑學(xué)制劑新技術(shù)固體分散技術(shù)第5頁2023/8/29藥劑學(xué)63．表面活性劑類作為載體材料表面活性劑大多含聚氧乙烯基，是較理想速效載體材料。其特點(diǎn)是溶于水或有機(jī)溶劑、載藥量大、在蒸發(fā)過程中可阻滯藥品產(chǎn)生結(jié)晶。最為慣用表面活性劑是泊洛沙姆188（poloxamer188），為片狀固體、毒性小、對粘膜刺激性極小、可采取熔融法和溶劑法制備固體分散體，可大大提升藥品溶出速率和生物利用度。藥劑學(xué)制劑新技術(shù)固體分散技術(shù)第6頁2023/8/29藥劑學(xué)74．有機(jī)酸類慣用有枸櫞酸、琥珀酸、酒石酸、膽酸、去氧膽酸等。這類載體材料分子量較小，易溶于水而不溶于有機(jī)溶劑。金陵之夜藥劑學(xué)制劑新技術(shù)固體分散技術(shù)第7頁2023/8/29藥劑學(xué)85．糖類與醇類糖類有右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇類有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。它們特點(diǎn)是水溶性強(qiáng)、毒性小，因分子中有多個(gè)羥基，可與藥品以氫鍵結(jié)合生成固體分散體，適合用于劑量小、熔點(diǎn)高藥品，尤以甘露醇為最正確。藥劑學(xué)制劑新技術(shù)固體分散技術(shù)第8頁2023/8/29藥劑學(xué)96．其它親水性材料一些慣用固體制劑優(yōu)良輔料，如改性淀粉、微晶纖維素、淀粉、低粘度HPMC、胃溶性聚丙烯酸樹脂以及微粉硅膠等也可用作固體分散體載體。它們含有良好親水性，除起到藥品分散作用外，本身還是優(yōu)良潤濕劑、分散劑、助流劑或崩解劑。這類固體分散體可采取溶劑分散法制備。藥劑學(xué)制劑新技術(shù)固體分散技術(shù)第9頁2023/8/29藥劑學(xué)10（二）難溶性載體材料1．纖維素類2．聚丙烯酸樹脂類3．脂質(zhì)類藥劑學(xué)制劑新技術(shù)固體分散技術(shù)第10頁2023/8/29藥劑學(xué)111．纖維素類慣用是乙基纖維素（EC），它只能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等有機(jī)溶劑、無毒、無藥理活性，是一個(gè)理想不溶性載體材料。多采取溶劑分散法制備（乙醇為溶劑）緩釋固體分散體：EC用量和粘度對藥品釋放速率都有影響，尤其是EC用量影響更大；藥品釋放機(jī)理是擴(kuò)散控制。加入HPC、PEG、PVP等水溶性物質(zhì)作致孔劑能夠調(diào)整釋藥速率，取得更為理想緩控釋效果。藥劑學(xué)制劑新技術(shù)固體分散技術(shù)第11頁2023/8/29藥劑學(xué)122．聚丙烯酸樹脂類主要為為含季銨基聚丙烯酸樹脂（商品名：Eudragit，包含RL和RS等幾個(gè)型號）。這類產(chǎn)品在腸液中不溶，在胃液中可溶脹，廣泛用于制備緩釋固體分散體材料。也可在這類固體分散體中加入PEG或PVP等可調(diào)整釋藥速率。藥劑學(xué)制劑新技術(shù)固體分散技術(shù)第12頁2023/8/29藥劑學(xué)133．脂質(zhì)類脂質(zhì)類材料（如膽固醇、β-谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、巴西棕櫚蠟等）也可作為載體制備緩釋固體分散體。應(yīng)采取熔融法制備。這些脂質(zhì)類載體可降低藥品釋放速率到達(dá)緩釋目標(biāo)。也可加入PVP、表面活性劑、糖類等水溶性材料，以調(diào)整釋放速率，到達(dá)滿意緩釋效果。藥劑學(xué)制劑新技術(shù)固體分散技術(shù)第13頁2023/8/29藥劑學(xué)14（三）腸溶性載體材料1．纖維素類2．聚丙烯酸樹脂類長安街夜色藥劑學(xué)制劑新技術(shù)固體分散技術(shù)第14頁2023/8/29藥劑學(xué)151．纖維素類慣用有醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、羥丙甲纖維素酞酸酯（HPMCP，其商品有兩種規(guī)格，分別為HP50、HP55）以及羧甲乙纖維素（CMEC）等，它們不溶于胃液，但均能溶于腸液中?？捎糜谥苽湮钢胁环€(wěn)定藥品固體分散體，使其只在腸道中釋放和吸收，使制劑取得較高療效（即生物利用度較高）。也可于制備緩釋固體分散體，控制藥品釋放，使制劑取得緩釋效果。藥劑學(xué)制劑新技術(shù)固體分散技術(shù)第15頁2023/8/29藥劑學(xué)162．聚丙烯酸樹脂類慣用聚丙烯酸樹脂Ⅱ號及Ⅲ號，前者在pH6以上介質(zhì)中溶解，后者在pH7以上介質(zhì)中溶解，有時(shí)二者聯(lián)合使用，可制成緩釋速率較理想固體分散體。布洛芬以EudragitL-100及EudragitS-100共沉淀物中5hr釋藥50%,8h釋藥近于完全。藥劑學(xué)制劑新技術(shù)固體分散技術(shù)第16頁2023/8/29藥劑學(xué)17三、固體分散體類型（-）固體溶液（solidsolution）是指藥品以分子狀態(tài)均勻分散在載體材料中而形成固體分散體。假如將藥品分子看成溶質(zhì)，載體看成是溶劑，則這類分散體即可稱為固體（態(tài)）溶液。因?yàn)楣腆w溶液中藥品以分子狀態(tài)存在，分散程度高、表面積大，所以在改進(jìn)溶解度方面比下述低共熔混合物含有更加好效果。藥劑學(xué)制劑新技術(shù)固體分散技術(shù)第17頁2023/8/29藥劑學(xué)18按晶體結(jié)構(gòu)看，可分為置換型和填充型固體溶液；按藥品與載體材料互溶情況看，可分為完全互溶和部分互溶固體溶液。假如藥品與載體分子大小很靠近，則一個(gè)分子能夠代替另一個(gè)分子進(jìn)入其晶格結(jié)構(gòu)形成置換型固體溶液，這種固體溶液往往在二者不一樣組分百分比下都能形成，故而又稱完全互溶固體溶液；但假如藥品與載體分子大小差異較大，則一個(gè)分子只能填充進(jìn)入另一個(gè)分子晶格結(jié)構(gòu)空隙中形成填充型固體溶液，這種固體溶液只在特定組分百分比下形成，故而又稱為部分互溶固體溶液。藥劑學(xué)制劑新技術(shù)固體分散技術(shù)第18頁2023/8/29藥劑學(xué)19（二）簡單低共溶混合物（eutecticmixture）

藥品與載體以適當(dāng)百分比配合，并在較低溫度下熔融，可得到完全混溶液體（液態(tài)固體溶液），將其速冷至最低共熔點(diǎn)（溫度）下，藥品普通將以微晶形式均勻分散在固體載體中。為了最大程度取得這種均勻分散微晶體系，關(guān)于藥品與載體用量百分比，普通采取最低共熔組分比（最低共熔點(diǎn)時(shí)藥品與載體之比），此時(shí)，兩組分在最低共熔溫度下同時(shí)從熔融態(tài)轉(zhuǎn)變成微晶態(tài)（體系），稱為最低共熔混合物。藥劑學(xué)制劑新技術(shù)固體分散技術(shù)第19頁2023/8/29藥劑學(xué)20圖18-1簡單低共熔混合物相圖圖中A、B分別為A和B熔點(diǎn)；相Ⅰ為A和B熔融態(tài)；相Ⅱ表示A微晶與A在B中飽和溶液(熔融態(tài))共存；相Ⅲ表示B微晶與B在A中飽和溶液(熔融態(tài))共存；相Ⅳ為固態(tài)低共熔混合物（O線為A和B共同處于熔融狀態(tài)時(shí)最低溫度,E點(diǎn)為A和B處于最低共熔點(diǎn)時(shí)百分比）。

ABEOI：熔融態(tài)ⅡⅢⅣ溫度T

伴隨B百分比，A熔化點(diǎn)曲線沿著AE線下降到E點(diǎn)藥劑學(xué)制劑新技術(shù)固體分散技術(shù)第20頁2023/8/29藥劑學(xué)21假如兩組分配比不是最低共熔組分比，則在某一溫度下，先行析出某一成份微晶就會在另一個(gè)成份熔融體中自由生長成較大結(jié)晶。當(dāng)溫度深入降低到低共熔溫度時(shí)（O線），此時(shí)產(chǎn)生低共熔晶體就會填入先析出晶體結(jié)構(gòu)空隙中，使總體微晶表面積大大減小，影響增溶效果。藥劑學(xué)制劑新技術(shù)固體分散技術(shù)第21頁2023/8/29藥劑學(xué)22（三）共沉淀物共沉淀物也稱共蒸發(fā)物、沉淀物，

是由藥品與載體材料二者以一定百分比形成非結(jié)晶性無定形物。如磺胺噻唑（ST）與PVP（1：2）共沉淀物中，ST分子進(jìn)入PVP分子網(wǎng)狀骨架中，藥品結(jié)晶受到PVP抑制而形成非結(jié)晶性無定形物。藥劑學(xué)制劑新技術(shù)固體分散技術(shù)第22頁2023/8/29藥劑學(xué)23四、慣用固體分散技術(shù)（一）熔融法（二）溶劑法（三）溶劑熔融法（四）研磨法（五）液相中溶劑擴(kuò)散法藥劑學(xué)制劑新技術(shù)固體分散技術(shù)第23頁2023/8/29藥劑學(xué)24（一）熔融法將藥品與載體材料混勻，加熱至熔融（也可將載體加熱熔融后，再加入藥品混勻），然后將熔融物在不停攪拌下快速冷卻成固體（比如將熔融物傾倒在冰涼不銹鋼板上成薄膜狀，使熔融物驟冷成固體），然后將其干燥使變脆而易于粉碎，深入制成片劑、膠囊等。本法簡便、經(jīng)濟(jì)，適合用于對熱穩(wěn)定藥品，多采取低熔點(diǎn)或不溶于有機(jī)溶劑載體材料，如PEG類、poloxamer、枸櫞酸、糖類等，但不耐熱藥品和載體不宜用此法，以免分解、氧化。普通來說，此法制得固體分散體中藥品有較高度分散狀態(tài)。對易受熱分解、升華及多晶型轉(zhuǎn)換藥品，可采取減壓熔融或充惰性氣體方法。也可將熔融物滴入冷凝液中使之快速收縮、凝固成丸，這么制成固體分散體稱為滴丸。慣用冷凝液有液體石蠟、植物油、甲基硅油以及水等。藥劑學(xué)制劑新技術(shù)固體分散技術(shù)第24頁2023/8/29藥劑學(xué)25（二）溶劑法將藥品溶于有機(jī)溶劑中，依據(jù)載體能否溶于此溶劑，可將此法分為共沉淀法和溶劑分散法二種。共沉淀法是指將藥品與載體材料共同溶解于有機(jī)溶劑中，蒸去有機(jī)溶劑后使藥品與載體材料同時(shí)析出、干燥即得。蒸發(fā)溶劑時(shí)，宜先用較高溫度蒸發(fā)溶劑至溶液變粘稠時(shí)，突然冷凍固化；也可將藥品和載體溶于溶劑中，然后噴霧干燥或冷凍干燥，除盡溶劑即得。該法主要適合用于熔點(diǎn)較高或不夠穩(wěn)定藥品和載體固體分散體制備。本法制備固體分散體，分散性好，但使用有機(jī)溶劑，且用量較多，有時(shí)難于除盡，成本也較高。溶劑分散法是指藥品溶于有機(jī)溶劑中，將不溶于此溶劑載體材料分散于其中，與藥品混勻，蒸去有機(jī)溶劑、干燥即得（也可采取噴霧干燥或冷凍干燥去除有機(jī)溶劑）。此法不用選擇藥品和載體共同溶劑，只需選擇能溶解藥品溶劑即可。藥劑學(xué)制劑新技術(shù)固體分散技術(shù)第25頁2023/8/29藥劑學(xué)26（三）溶劑熔融法將藥品用適當(dāng)溶劑溶解后，與熔融載體混合均勻，蒸去有機(jī)溶劑，冷卻固化而得。本法可適合用于液態(tài)藥品，如魚肝油、維生素A、D、E等。但只適合用于劑量小于50mg藥品。凡適用熔融法載體材料均可采取。制備過程普通除去溶劑受熱時(shí)間短，產(chǎn)物穩(wěn)定，質(zhì)量好。但注意選取毒性小溶劑，與載體材料應(yīng)易混合。通常藥品先溶于溶劑再與熔融載體材料混合，必須攪拌均勻，預(yù)防固相析出。藥劑學(xué)制劑新技術(shù)固體分散技術(shù)第26頁2023/8/29藥劑學(xué)27（四）研磨法是將藥品與較大百分比載體材料混合后，強(qiáng)力持久地研磨一定時(shí)間，形成固體分散體方法。本法不需加溶劑，而是借助機(jī)械力降低藥品粒度，或使藥品與載體材料以氫鍵相結(jié)合。研磨時(shí)間長短因藥品而異。慣用載體材料有微晶纖維素、乳糖、PVP類、PEG類等。藥劑學(xué)制劑新技術(shù)固體分散技術(shù)第27頁2023/8/29藥劑學(xué)28（五）液相中溶劑擴(kuò)散法液相中溶劑擴(kuò)散法是直接制備難溶性藥品固體分散體微丸新技術(shù)。本法將固體分散技術(shù)與球晶造粒技術(shù)有機(jī)地結(jié)合在一起，使藥品和固體分散載體在液相中共沉，并在液體架橋劑作用下聚結(jié)、在攪拌作用下形成微丸。以上制備過程簡單、一次完成，收率高、重現(xiàn)性好、微丸圓整好。液相中晶析造粒法（簡稱球晶造粒技術(shù)），詳見16章第三節(jié)。

藥劑學(xué)制劑新技術(shù)固體分散技術(shù)第28頁2023/8/29藥劑學(xué)29五、固體分散體物相判別固體分散體中藥品分散狀態(tài)：分子狀態(tài)、亞穩(wěn)定態(tài)、無定形態(tài)、膠體狀態(tài)、微晶狀態(tài)?？蛇x擇以下方法進(jìn)行物相判別，必要時(shí)可同時(shí)采取幾個(gè)方法進(jìn)行判別：藥劑學(xué)制劑新技術(shù)固體分散技術(shù)第29頁2023/8/29藥劑學(xué)30（一）溶解度及溶出速率測定法將藥品制成固體分散體后，其溶解度和溶出速率有較大改變。比如：當(dāng)雙炔失碳酯（AD）與PVP重量為比1:8時(shí)，形成了共沉淀物，其20分鐘時(shí)溶出度比原藥約大38倍。藥劑學(xué)制劑新技術(shù)固體分散技術(shù)第30頁2023/8/29藥劑學(xué)31（二）熱分析法差熱分析法（differentialthermalanalysis，DTA）是在程序升溫（或降溫）相同環(huán)境中，測量試樣和參比物二者溫度差隨溫度（或時(shí)間）改變情況。差示掃描量熱法（differentialscanningcalorimetery，DSC）又稱為差動分析，是使試樣和參比物在程序升溫或降溫相同環(huán)境中，用賠償器測量使二者溫度差保持為零時(shí)所必須熱流量對溫度（或時(shí)間）依賴關(guān)系。藥劑學(xué)制劑新技術(shù)固體分散技術(shù)第31頁2023/8/29藥劑學(xué)32（三）X射線衍射法經(jīng)過比較藥品、載體、藥品—載體物理混合物和固體分散體X-射線衍射圖譜，能夠判斷固體分散體是否形成（確切了解藥品結(jié)晶性質(zhì)及結(jié)晶度大?。Ｎ锢砘旌衔镅苌鋱D譜是上述各組分衍射圖譜簡單疊加，衍射峰位置及強(qiáng)度無改變。但在固體分散體中藥