原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座

原料藥與藥品制劑穩(wěn)定性試驗指導標準原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第1頁主要內(nèi)容穩(wěn)定性試驗目標穩(wěn)定性試驗基本要求原料藥穩(wěn)定性試驗藥品制劑穩(wěn)定性試驗影響藥品制劑降解原因穩(wěn)定性重點考查項目原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第2頁穩(wěn)定性試驗目標考查原料藥或藥品制劑在溫度、濕度、光線影響下隨時間改變規(guī)律，為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據(jù)，同時經(jīng)過試驗建立藥品使用期。原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第3頁穩(wěn)定性試驗基本要求穩(wěn)定性試驗包含影響原因試驗、加速試驗與長久試驗。影響原因試驗用一批原料藥或一批制劑進行。加速試驗與長久試驗要求用三批供試品進行。原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第4頁穩(wěn)定性試驗基本要求原料藥供試品應是一定規(guī)模生產(chǎn)，供試品量相當于制劑穩(wěn)定性試驗所要求批量，原料合成工藝路線、方法、步驟應與大生產(chǎn)一致。藥品制劑供試品應是放大試驗產(chǎn)品，其處方與工藝應與大生產(chǎn)一致。原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第5頁穩(wěn)定性試驗基本要求供試品質量標準應與臨床前研究及臨床試驗和規(guī)模生產(chǎn)所使用供試品質量標準一致加速試驗與長久試驗所用供試品包裝應與上市產(chǎn)品一致原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第6頁穩(wěn)定性試驗基本要求研究藥品穩(wěn)定性，要采取專屬性強、準確、精密、靈敏藥品分析方法與相關物質（含降解產(chǎn)物及其它改變所生成產(chǎn)物）檢驗方法，并對方法進行驗證，以確保藥品穩(wěn)定性試驗結果可靠性。在穩(wěn)定性試驗中，應重視降解產(chǎn)物檢驗。原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第7頁穩(wěn)定性試驗基本要求因為放大試驗比規(guī)模生產(chǎn)數(shù)量要小，故申報者應承諾在取得同意后，從放大試驗轉入規(guī)模生產(chǎn)時，對最初經(jīng)過生產(chǎn)驗證三批規(guī)模生產(chǎn)產(chǎn)品仍需進行加速試驗與長久穩(wěn)定性試驗。原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第8頁原料藥（一）影響原因試驗（二）加速試驗（三）長久試驗原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第9頁（一）影響原因試驗此項試驗是在比加速試驗更激烈條件下進行目標：探討藥品固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性原因及可能降解路徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學依據(jù)。水解、氧化、異構化、聚合、脫羧原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第10頁原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第11頁樣品前處理：供試品能夠用一批原料藥進行，將供試品置適宜開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成≤5mm厚薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚薄層，進行以下試驗。原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第12頁高溫試驗供試品開口置適宜潔凈容器中，60℃溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考查項目進行檢測。若供試品含量低于要求程度則在40℃條件下同法進行試驗。若60℃無顯著改變，不再進行40℃試驗。原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第13頁高濕度試驗供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對濕度90%±5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考查項目要求檢測，同時準確稱量試驗前后供試品重量，以考查供試品吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%±5%條件下，同法進行試驗；若吸濕增重5%以下，其它考查項目符合要求，則不再進行此項試驗。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，依據(jù)不一樣相對濕度要求，能夠選擇NaCl飽和溶液（相對濕度75%±1%，15.5～60℃），KNO3飽和溶液（相對濕度92.5%，25℃）。原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第14頁強光照射試驗供試品開口放在裝有日光燈光照箱或其它適宜光照裝置內(nèi)于照度為4500lx±500lx條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考查項目進行檢測，尤其要注意供試品外觀改變。另外，依據(jù)藥品性質必要時可設計試驗，探討pH值與氧及其它條件對藥品穩(wěn)定性影響，并研究分解產(chǎn)物分析方法。創(chuàng)新藥品應對分解產(chǎn)物性質進行必要分析。原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第15頁（二）加速試驗此項試驗是在加速條件下進行。目標：經(jīng)過加速藥品化學或物理改變，探討藥品穩(wěn)定性，為制劑設計、包裝、運輸、貯存提供必要資料。供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40℃±2℃、相對濕度75%±5%條件下放置6個月。所用設備應能控制溫度±2℃、相對濕度±5%，并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測。原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第16頁在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點考查項目檢測。在上述條件下，如6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂質量標準，則應在中間條件下即在溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%情況下（可用Na2CrO4

飽和溶液，30℃，相對濕度64.8%）進行加速試驗，時間仍為6個月對溫度尤其敏感藥品，預計只能在冰箱中（4～8℃）保留，此種藥品加速試驗，可在溫度25℃±2℃、相對濕度60%±10%條件下進行，時間也為6個月原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第17頁（三）長久試驗是在靠近藥品實際貯存條件下進行目標：是為制訂藥品使用期提供依據(jù)原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第18頁試驗步驟在溫度25℃±2℃，相對濕度60%±10%條件下放置12個月，或在溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%條件下放置12個月。每3個月取樣一次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月取樣按穩(wěn)定性重點考查項目進行檢測。12個月以后，仍需繼續(xù)考查，分別于18個月、24個月、36個月，取樣進行檢測。將結果與0月比較，以確定藥品使用期。原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第19頁對于以上各試驗，當試驗結果發(fā)覺降解產(chǎn)物有顯著改變時，應考慮其潛在危害性，必要時應對降解產(chǎn)物進行定性或定量分析。原料藥進行加速試驗與長久試驗所用包裝應采取模擬小桶，但所用材料與封裝條件應與大桶一致原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第20頁藥品制劑

藥品制劑穩(wěn)定性包含化學、物理、和生物學三個方面。化學穩(wěn)定性：指藥品因為水解、氧化等化學降解反應，使藥品含量（或效價）、色澤產(chǎn)生改變。物理穩(wěn)定性：指制劑物理性能發(fā)生改變，如混懸劑中藥品顆粒結塊，結晶生長，乳劑分層、破裂，膠體老化等。生物學穩(wěn)定性：指藥品制劑因為受生物污染，而造成產(chǎn)品變質、腐敗等。原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第21頁進行藥品制劑穩(wěn)定性研究，為了解溫度、濕度、光線對制劑穩(wěn)定性影響，并篩選合理處方與工藝設計。試驗方法：依據(jù)主藥與輔料性質，參考原料藥試驗方法，進行影響原因試驗，加速試驗與長久試驗。原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第22頁（一）影響原因試驗目標是考查制劑處方合理性與生產(chǎn)工藝及包裝條件。供試品用一批進行，將供試品如片劑、膠囊劑、注射劑（注射用無菌粉末如為西林瓶裝，不能打開瓶蓋，以保持嚴封完整性），除去外包裝，置適宜開口容器中，進行高溫試驗、高濕度試驗與強光照射試驗，試驗條件、方法、取樣時間與原料藥相同。（重點考查項目見附表）原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第23頁（二）加速試驗目標是經(jīng)過加速藥品制劑化學或物理改變，探討藥品制劑穩(wěn)定性，為處方設計、工藝改進、質量研究、包裝改進、運輸、貯存提供必要資料。供試品要求三批，按市售包裝在溫度40℃±2℃、相對濕度75%±5%條件下放置6個月。所用設備應能控制溫度±2℃、相對濕度±5%，并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第24頁在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點考查項目檢測。在上述條件下，如6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂質量標準，則應在中間條件下即在溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%情況下進行加速試驗，時間仍為6個月。原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第25頁對溫度尤其敏感藥品制劑，預計只能在冰箱（4～8℃）內(nèi)保留使用，這類藥品制劑加速試驗，可在溫度25℃±2℃、相對濕度60%±10%條件下進行，時間為6個月。乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采取溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%條件進行試驗，其它要求與上述相同。對于包裝在半透性容器中藥品制劑，比如低密度聚乙烯制備輸液袋、塑料安瓿、眼用制劑容器等，則應在溫度40℃±2℃、相對濕度25%±2%條件（可用CH3COOK·1.5H2O飽和溶液）進行試驗原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第26頁（三）長久試驗目標是為制訂藥品使用期提供依據(jù)。供試品三批，市售包裝，在溫度25℃±2℃、相對濕度60%±10%條件下放置12個月，或在溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%條件下放置12個月。每3個月取樣一次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月取樣，按穩(wěn)定性重點考查項目進行檢測。原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第27頁12個月以后，仍需繼續(xù)考查，分別于18個月、24個月、36個月取樣進行檢測。將結果與0月比較以確定藥品使用期。如三批統(tǒng)計分析結果差異較小，則取其平均值為使用期限。若差異較大，則取其最短為使用期。數(shù)據(jù)表明很穩(wěn)定藥品，不作統(tǒng)計分析。原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第28頁對溫度尤其敏感藥品，長久試驗可在溫度6℃±2℃條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按要求繼續(xù)考查，制訂在低溫貯存條件下使用期。對于包裝在半透性容器中藥品制劑，則應在溫度25℃±2℃、相對濕度40±5%，或30℃±2℃、相對濕度35%±5%條件進行試驗，至于上述兩種條件選擇那一個由試驗者自已確定。另外，有些藥品制劑還應考查臨用時配制和使用過程中穩(wěn)定性原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第29頁影響藥品制劑降解原因處方原因外界原因包含：溫度、光照、空氣（氧）、濕度/水分、包裝材料等包含：pH、溶劑、離子強度、表面活性、處方基質、賦形劑等原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第30頁處方原因制備任何一個制劑，首先要進行處方設計，因為處方組成對制劑穩(wěn)定性影響很大。pH值、溶劑、離子強度、表面活性劑等原因，均可影響易于水解藥品穩(wěn)定性。溶液pH值與藥品氧化反應也有親密關系。半固體、固體制劑一些賦形劑或附加劑，有時對主藥穩(wěn)定性也有影響，都應加以考慮原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第31頁pH值影響

許多酯類、酰胺類藥品常受H+或OH-催化水解，這種催化作用也叫專屬酸堿催化(specificacid-basecatalysis)或特殊酸堿催化。藥品水解速度，主要由pH值決定。所以確定最穩(wěn)定pH值是溶液型制劑處方設計中首先要處理問題pH確實定普通是經(jīng)過試驗求得，方法以下：保持處方中其它成份不變，配制一系列不一樣pH值溶液，在較高溫度下(恒溫，比如60℃)下進行加速試驗。求出各種pH溶液速度常數(shù)(k)，然后以logk對pH值作圖，就可求出最穩(wěn)定pH值pH值調(diào)整要同時考慮穩(wěn)定性、溶解度和藥效三個方面原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第32頁溶劑影響

對于水解藥品，有時采取非水溶劑，如乙醇、丙二醇、甘油等而使其穩(wěn)定。假如藥品離子與攻擊離子電荷相同，則處方中采取介電常數(shù)低溶劑將降低藥品分解速度，比如苯巴比妥鈉注射液用介電常數(shù)低溶劑。相反，若藥品離子與進攻離子電荷相反，如專屬堿對帶正電荷藥品催化，若采取介電常數(shù)低溶劑，就不能到達穩(wěn)定藥品制劑目標。溶劑對穩(wěn)定性影響比較復雜。原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第33頁離子強度影響

在制劑處方中，往往加入電解質調(diào)整等滲，或加入鹽(如一些抗氧劑)預防氧化，加入緩沖劑調(diào)整pH值。因而存在離子強度對降解速度影響lgk=lgk0-1.02（ZAZB）μ1/2從上式可知：當藥品帶正電荷并受H+催化或藥品帶負電荷并受OH－催化時，會因鹽加入，造成離子強度增加，造成降解反應速度加緊；假如藥品是中性分子，則改變離子強度對降解沒有太大影響。為溶液中離子或藥品所帶電荷離子強度為溶液無限稀釋（μ＝0）時速度常數(shù)降解反應速度常數(shù)原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第34頁表面活性劑影響

一些易水解藥品，加入表面活性劑后，水解速度降低，穩(wěn)定性增加，如苯佐卡因易受OH-催化水解，當加入5%月桂醇硫酸鈉后，使其半衰期增加18倍。這是因為膠團起了“屏障”作用，阻止了催化離子靠近和進入；但也有一些表面活性劑會使一些藥品分解加緊，如吐溫-80使維生素D3穩(wěn)定性下降，故應經(jīng)過試驗來正確選擇表面活性劑原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第35頁處方中基質或賦形劑影響

栓劑、軟膏劑中藥品穩(wěn)定性與基質相關，如乙酰水楊酸分解。一些賦形劑對藥品也產(chǎn)生影響，如潤滑劑硬脂酸鎂可促進乙酰水楊酸水解。賦形劑劑中水分、微量金屬離子有時也能對藥品穩(wěn)定性產(chǎn)生間接影響原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第36頁外界原因外界原因即環(huán)境原因，包含溫度、光線、空氣、金屬離子、濕度與水分、包裝材料等，其中溫度對各種降解路徑都有影響，光線、空氣、金屬離子主要影響氧化反應，濕度、水分主要影響固體制劑，包裝材料是各種產(chǎn)品均應考慮問題原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第37頁溫度影響

溫度越高，藥品降解反應越快，對易水解或易氧化藥品要注意控制溫度，尤其是對注射液，在確保完全滅菌前提下，適當減低滅菌溫度或縮短時間，防止無須要長時間高溫，以預防藥品過快水解或氧化；對熱敏感藥品如一些生物制品、抗生素等，要依據(jù)藥品性質，合理地設計處方，生產(chǎn)中可采取特殊工藝，如無菌操作、冷凍干燥、低溫貯存等，以確保制劑質量。

原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第38頁光線影響

藥品光解主要與藥品化學結構相關，酚類藥品如苯酚、嗎啡、腎上腺素、可待因、水楊酸等，還有分子中含雙健藥品如維生素A、D、B12等都能在光線作用下發(fā)生氧化反應。光敏感藥品還有氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可松、強松、葉酸、輔酶Q、硝苯吡啶等。對于因光線而易氧化變質藥品在生產(chǎn)過程和貯存過程中，都應盡可能防止光線照射，有些應使用有色遮光容器保留原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第39頁空氣（氧）影響

大多數(shù)藥品氧化是自動氧化反應，有些僅需痕量氧就能引發(fā)反應。氧在水中有一定溶解度，0℃為10.19ml/L，25℃為5.75ml/L，50℃為3.85ml/L，在藥品制劑溶液內(nèi)部和容器空間都存在著一定量氧，這足以使藥品發(fā)生氧化。所以，為了減小藥品氧化降解，當前生產(chǎn)上常采取惰性氣體（如N2或CO2）驅除氧，以及加抗氧劑來消耗氧方法酒石酸、枸櫞酸、磷酸等能增強抗氧劑效果；近年來，氨基酸類抗氧劑也在使用，如半胱氨酸、蛋氨酸等原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第40頁金屬離子影響

微量金屬離子尤其是二價以上金屬離子，如銅、鐵、鉑、錳等，對制劑中藥品自氧化反應有顯著催化作用，制劑中金屬離子起源主要是原輔料、溶媒、容器及生產(chǎn)操作中使用工具、機械為了防止金屬離子影響，除應選擇純度較高原輔料，盡可能不使用金屬器具外，常在藥液中加入金屬離子絡合劑，如依地酸鹽、枸櫞酸、酒石酸等，金屬絡合劑可與溶液中金屬離子生成穩(wěn)定水溶性絡合物，防止金屬離子催化作用原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第41頁濕度與水分影響

許多反應沒有水分存在就不會進行，對于化學穩(wěn)定性差固體制劑，因為濕度和水分影響，在固體表面吸附了一層液膜，藥品在液膜中發(fā)生了降解反應，如維生素C片、乙酰水楊酸片。普通固體藥品受水分影響降解速度與相對濕度成正比，相對濕度越大，反應越快。所以在藥品制劑生產(chǎn)過程和貯存過程中應多考慮濕度和水分影響，采取適當包裝材料原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導建議原則專家講座第42頁包裝材料影響

不完善包裝可使穩(wěn)定性