原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座

原料藥與藥品制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第1頁(yè)主要內(nèi)容穩(wěn)定性試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)穩(wěn)定性試驗(yàn)基本要求原料藥穩(wěn)定性試驗(yàn)藥品制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)影響藥品制劑降解原因穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第2頁(yè)穩(wěn)定性試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)考查原料藥或藥品制劑在溫度、濕度、光線影響下隨時(shí)間改變規(guī)律，為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)經(jīng)過試驗(yàn)建立藥品使用期。原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第3頁(yè)穩(wěn)定性試驗(yàn)基本要求穩(wěn)定性試驗(yàn)包含影響原因試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)久試驗(yàn)。影響原因試驗(yàn)用一批原料藥或一批制劑進(jìn)行。加速試驗(yàn)與長(zhǎng)久試驗(yàn)要求用三批供試品進(jìn)行。原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第4頁(yè)穩(wěn)定性試驗(yàn)基本要求原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)，供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)所要求批量，原料合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥品制劑供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)產(chǎn)品，其處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第5頁(yè)穩(wěn)定性試驗(yàn)基本要求供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與臨床前研究及臨床試驗(yàn)和規(guī)模生產(chǎn)所使用供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致加速試驗(yàn)與長(zhǎng)久試驗(yàn)所用供試品包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第6頁(yè)穩(wěn)定性試驗(yàn)基本要求研究藥品穩(wěn)定性，要采取專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏藥品分析方法與相關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其它改變所生成產(chǎn)物）檢驗(yàn)方法，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證，以確保藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物檢驗(yàn)。原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第7頁(yè)穩(wěn)定性試驗(yàn)基本要求因?yàn)榉糯笤囼?yàn)比規(guī)模生產(chǎn)數(shù)量要小，故申報(bào)者應(yīng)承諾在取得同意后，從放大試驗(yàn)轉(zhuǎn)入規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，對(duì)最初經(jīng)過生產(chǎn)驗(yàn)證三批規(guī)模生產(chǎn)產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)久穩(wěn)定性試驗(yàn)。原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第8頁(yè)原料藥（一）影響原因試驗(yàn)（二）加速試驗(yàn)（三）長(zhǎng)久試驗(yàn)原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第9頁(yè)（一）影響原因試驗(yàn)此項(xiàng)試驗(yàn)是在比加速試驗(yàn)更激烈條件下進(jìn)行目標(biāo)：探討藥品固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性原因及可能降解路徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。水解、氧化、異構(gòu)化、聚合、脫羧原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第10頁(yè)原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第11頁(yè)樣品前處理：供試品能夠用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成≤5mm厚薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚薄層，進(jìn)行以下試驗(yàn)。原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第12頁(yè)高溫試驗(yàn)供試品開口置適宜潔凈容器中，60℃溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。若供試品含量低于要求程度則在40℃條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60℃無顯著改變，不再進(jìn)行40℃試驗(yàn)。原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第13頁(yè)高濕度試驗(yàn)供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對(duì)濕度90%±5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目要求檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品重量，以考查供試品吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對(duì)濕度75%±5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下，其它考查項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，依據(jù)不一樣相對(duì)濕度要求，能夠選擇NaCl飽和溶液（相對(duì)濕度75%±1%，15.5～60℃），KNO3飽和溶液（相對(duì)濕度92.5%，25℃）。原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第14頁(yè)強(qiáng)光照射試驗(yàn)供試品開口放在裝有日光燈光照箱或其它適宜光照裝置內(nèi)于照度為4500lx±500lx條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，尤其要注意供試品外觀改變。另外，依據(jù)藥品性質(zhì)必要時(shí)可設(shè)計(jì)試驗(yàn)，探討pH值與氧及其它條件對(duì)藥品穩(wěn)定性影響，并研究分解產(chǎn)物分析方法。創(chuàng)新藥品應(yīng)對(duì)分解產(chǎn)物性質(zhì)進(jìn)行必要分析。原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第15頁(yè)（二）加速試驗(yàn)此項(xiàng)試驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)行。目標(biāo)：經(jīng)過加速藥品化學(xué)或物理改變，探討藥品穩(wěn)定性，為制劑設(shè)計(jì)、包裝、運(yùn)輸、貯存提供必要資料。供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度75%±5%條件下放置6個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃、相對(duì)濕度±5%，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第16頁(yè)在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目檢測(cè)。在上述條件下，如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30℃±2℃、相對(duì)濕度65%±5%情況下（可用Na2CrO4

飽和溶液，30℃，相對(duì)濕度64.8%）進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為6個(gè)月對(duì)溫度尤其敏感藥品，預(yù)計(jì)只能在冰箱中（4～8℃）保留，此種藥品加速試驗(yàn)，可在溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度60%±10%條件下進(jìn)行，時(shí)間也為6個(gè)月原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第17頁(yè)（三）長(zhǎng)久試驗(yàn)是在靠近藥品實(shí)際貯存條件下進(jìn)行目標(biāo)：是為制訂藥品使用期提供依據(jù)原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第18頁(yè)試驗(yàn)步驟在溫度25℃±2℃，相對(duì)濕度60%±10%條件下放置12個(gè)月，或在溫度30℃±2℃、相對(duì)濕度65%±5%條件下放置12個(gè)月。每3個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月取樣按穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考查，分別于18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月，取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0月比較，以確定藥品使用期。原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第19頁(yè)對(duì)于以上各試驗(yàn)，當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果發(fā)覺降解產(chǎn)物有顯著改變時(shí)，應(yīng)考慮其潛在危害性，必要時(shí)應(yīng)對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行定性或定量分析。原料藥進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)久試驗(yàn)所用包裝應(yīng)采取模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第20頁(yè)藥品制劑

藥品制劑穩(wěn)定性包含化學(xué)、物理、和生物學(xué)三個(gè)方面?；瘜W(xué)穩(wěn)定性：指藥品因?yàn)樗狻⒀趸然瘜W(xué)降解反應(yīng)，使藥品含量（或效價(jià)）、色澤產(chǎn)生改變。物理穩(wěn)定性：指制劑物理性能發(fā)生改變，如混懸劑中藥品顆粒結(jié)塊，結(jié)晶生長(zhǎng)，乳劑分層、破裂，膠體老化等。生物學(xué)穩(wěn)定性：指藥品制劑因?yàn)槭苌镂廴?，而造成產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗等。原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第21頁(yè)進(jìn)行藥品制劑穩(wěn)定性研究，為了解溫度、濕度、光線對(duì)制劑穩(wěn)定性影響，并篩選合理處方與工藝設(shè)計(jì)。試驗(yàn)方法：依據(jù)主藥與輔料性質(zhì)，參考原料藥試驗(yàn)方法，進(jìn)行影響原因試驗(yàn)，加速試驗(yàn)與長(zhǎng)久試驗(yàn)。原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第22頁(yè)（一）影響原因試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)是考查制劑處方合理性與生產(chǎn)工藝及包裝條件。供試品用一批進(jìn)行，將供試品如片劑、膠囊劑、注射劑（注射用無菌粉末如為西林瓶裝，不能打開瓶蓋，以保持嚴(yán)封完整性），除去外包裝，置適宜開口容器中，進(jìn)行高溫試驗(yàn)、高濕度試驗(yàn)與強(qiáng)光照射試驗(yàn)，試驗(yàn)條件、方法、取樣時(shí)間與原料藥相同。（重點(diǎn)考查項(xiàng)目見附表）原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第23頁(yè)（二）加速試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)是經(jīng)過加速藥品制劑化學(xué)或物理改變，探討藥品制劑穩(wěn)定性，為處方設(shè)計(jì)、工藝改進(jìn)、質(zhì)量研究、包裝改進(jìn)、運(yùn)輸、貯存提供必要資料。供試品要求三批，按市售包裝在溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度75%±5%條件下放置6個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃、相對(duì)濕度±5%，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第24頁(yè)在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目檢測(cè)。在上述條件下，如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30℃±2℃、相對(duì)濕度65%±5%情況下進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為6個(gè)月。原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第25頁(yè)對(duì)溫度尤其敏感藥品制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱（4～8℃）內(nèi)保留使用，這類藥品制劑加速試驗(yàn)，可在溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度60%±10%條件下進(jìn)行，時(shí)間為6個(gè)月。乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采取溫度30℃±2℃、相對(duì)濕度65%±5%條件進(jìn)行試驗(yàn)，其它要求與上述相同。對(duì)于包裝在半透性容器中藥品制劑，比如低密度聚乙烯制備輸液袋、塑料安瓿、眼用制劑容器等，則應(yīng)在溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度25%±2%條件（可用CH3COOK·1.5H2O飽和溶液）進(jìn)行試驗(yàn)原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第26頁(yè)（三）長(zhǎng)久試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)是為制訂藥品使用期提供依據(jù)。供試品三批，市售包裝，在溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度60%±10%條件下放置12個(gè)月，或在溫度30℃±2℃、相對(duì)濕度65%±5%條件下放置12個(gè)月。每3個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第27頁(yè)12個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考查，分別于18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0月比較以確定藥品使用期。如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差異較小，則取其平均值為使用期限。若差異較大，則取其最短為使用期。數(shù)據(jù)表明很穩(wěn)定藥品，不作統(tǒng)計(jì)分析。原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第28頁(yè)對(duì)溫度尤其敏感藥品，長(zhǎng)久試驗(yàn)可在溫度6℃±2℃條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，12個(gè)月以后，仍需按要求繼續(xù)考查，制訂在低溫貯存條件下使用期。對(duì)于包裝在半透性容器中藥品制劑，則應(yīng)在溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度40±5%，或30℃±2℃、相對(duì)濕度35%±5%條件進(jìn)行試驗(yàn)，至于上述兩種條件選擇那一個(gè)由試驗(yàn)者自已確定。另外，有些藥品制劑還應(yīng)考查臨用時(shí)配制和使用過程中穩(wěn)定性原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第29頁(yè)影響藥品制劑降解原因處方原因外界原因包含：溫度、光照、空氣（氧）、濕度/水分、包裝材料等包含：pH、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性、處方基質(zhì)、賦形劑等原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第30頁(yè)處方原因制備任何一個(gè)制劑，首先要進(jìn)行處方設(shè)計(jì)，因?yàn)樘幏浇M成對(duì)制劑穩(wěn)定性影響很大。pH值、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑等原因，均可影響易于水解藥品穩(wěn)定性。溶液pH值與藥品氧化反應(yīng)也有親密關(guān)系。半固體、固體制劑一些賦形劑或附加劑，有時(shí)對(duì)主藥穩(wěn)定性也有影響，都應(yīng)加以考慮原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第31頁(yè)pH值影響

許多酯類、酰胺類藥品常受H+或OH-催化水解，這種催化作用也叫專屬酸堿催化(specificacid-basecatalysis)或特殊酸堿催化。藥品水解速度，主要由pH值決定。所以確定最穩(wěn)定pH值是溶液型制劑處方設(shè)計(jì)中首先要處理問題pH確實(shí)定普通是經(jīng)過試驗(yàn)求得，方法以下：保持處方中其它成份不變，配制一系列不一樣pH值溶液，在較高溫度下(恒溫，比如60℃)下進(jìn)行加速試驗(yàn)。求出各種pH溶液速度常數(shù)(k)，然后以logk對(duì)pH值作圖，就可求出最穩(wěn)定pH值pH值調(diào)整要同時(shí)考慮穩(wěn)定性、溶解度和藥效三個(gè)方面原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第32頁(yè)溶劑影響

對(duì)于水解藥品，有時(shí)采取非水溶劑，如乙醇、丙二醇、甘油等而使其穩(wěn)定。假如藥品離子與攻擊離子電荷相同，則處方中采取介電常數(shù)低溶劑將降低藥品分解速度，比如苯巴比妥鈉注射液用介電常數(shù)低溶劑。相反，若藥品離子與進(jìn)攻離子電荷相反，如專屬堿對(duì)帶正電荷藥品催化，若采取介電常數(shù)低溶劑，就不能到達(dá)穩(wěn)定藥品制劑目標(biāo)。溶劑對(duì)穩(wěn)定性影響比較復(fù)雜。原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第33頁(yè)離子強(qiáng)度影響

在制劑處方中，往往加入電解質(zhì)調(diào)整等滲，或加入鹽(如一些抗氧劑)預(yù)防氧化，加入緩沖劑調(diào)整pH值。因而存在離子強(qiáng)度對(duì)降解速度影響lgk=lgk0-1.02（ZAZB）μ1/2從上式可知：當(dāng)藥品帶正電荷并受H+催化或藥品帶負(fù)電荷并受OH－催化時(shí)，會(huì)因鹽加入，造成離子強(qiáng)度增加，造成降解反應(yīng)速度加緊；假如藥品是中性分子，則改變離子強(qiáng)度對(duì)降解沒有太大影響。為溶液中離子或藥品所帶電荷離子強(qiáng)度為溶液無限稀釋（μ＝0）時(shí)速度常數(shù)降解反應(yīng)速度常數(shù)原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第34頁(yè)表面活性劑影響

一些易水解藥品，加入表面活性劑后，水解速度降低，穩(wěn)定性增加，如苯佐卡因易受OH-催化水解，當(dāng)加入5%月桂醇硫酸鈉后，使其半衰期增加18倍。這是因?yàn)槟z團(tuán)起了“屏障”作用，阻止了催化離子靠近和進(jìn)入；但也有一些表面活性劑會(huì)使一些藥品分解加緊，如吐溫-80使維生素D3穩(wěn)定性下降，故應(yīng)經(jīng)過試驗(yàn)來正確選擇表面活性劑原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第35頁(yè)處方中基質(zhì)或賦形劑影響

栓劑、軟膏劑中藥品穩(wěn)定性與基質(zhì)相關(guān)，如乙酰水楊酸分解。一些賦形劑對(duì)藥品也產(chǎn)生影響，如潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂可促進(jìn)乙酰水楊酸水解。賦形劑劑中水分、微量金屬離子有時(shí)也能對(duì)藥品穩(wěn)定性產(chǎn)生間接影響原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第36頁(yè)外界原因外界原因即環(huán)境原因，包含溫度、光線、空氣、金屬離子、濕度與水分、包裝材料等，其中溫度對(duì)各種降解路徑都有影響，光線、空氣、金屬離子主要影響氧化反應(yīng)，濕度、水分主要影響固體制劑，包裝材料是各種產(chǎn)品均應(yīng)考慮問題原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第37頁(yè)溫度影響

溫度越高，藥品降解反應(yīng)越快，對(duì)易水解或易氧化藥品要注意控制溫度，尤其是對(duì)注射液，在確保完全滅菌前提下，適當(dāng)減低滅菌溫度或縮短時(shí)間，防止無須要長(zhǎng)時(shí)間高溫，以預(yù)防藥品過快水解或氧化；對(duì)熱敏感藥品如一些生物制品、抗生素等，要依據(jù)藥品性質(zhì)，合理地設(shè)計(jì)處方，生產(chǎn)中可采取特殊工藝，如無菌操作、冷凍干燥、低溫貯存等，以確保制劑質(zhì)量。

原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第38頁(yè)光線影響

藥品光解主要與藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān)，酚類藥品如苯酚、嗎啡、腎上腺素、可待因、水楊酸等，還有分子中含雙健藥品如維生素A、D、B12等都能在光線作用下發(fā)生氧化反應(yīng)。光敏感藥品還有氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可松、強(qiáng)松、葉酸、輔酶Q、硝苯吡啶等。對(duì)于因光線而易氧化變質(zhì)藥品在生產(chǎn)過程和貯存過程中，都應(yīng)盡可能防止光線照射，有些應(yīng)使用有色遮光容器保留原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第39頁(yè)空氣（氧）影響

大多數(shù)藥品氧化是自動(dòng)氧化反應(yīng)，有些僅需痕量氧就能引發(fā)反應(yīng)。氧在水中有一定溶解度，0℃為10.19ml/L，25℃為5.75ml/L，50℃為3.85ml/L，在藥品制劑溶液內(nèi)部和容器空間都存在著一定量氧，這足以使藥品發(fā)生氧化。所以，為了減小藥品氧化降解，當(dāng)前生產(chǎn)上常采取惰性氣體（如N2或CO2）驅(qū)除氧，以及加抗氧劑來消耗氧方法酒石酸、枸櫞酸、磷酸等能增強(qiáng)抗氧劑效果；近年來，氨基酸類抗氧劑也在使用，如半胱氨酸、蛋氨酸等原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第40頁(yè)金屬離子影響

微量金屬離子尤其是二價(jià)以上金屬離子，如銅、鐵、鉑、錳等，對(duì)制劑中藥品自氧化反應(yīng)有顯著催化作用，制劑中金屬離子起源主要是原輔料、溶媒、容器及生產(chǎn)操作中使用工具、機(jī)械為了防止金屬離子影響，除應(yīng)選擇純度較高原輔料，盡可能不使用金屬器具外，常在藥液中加入金屬離子絡(luò)合劑，如依地酸鹽、枸櫞酸、酒石酸等，金屬絡(luò)合劑可與溶液中金屬離子生成穩(wěn)定水溶性絡(luò)合物，防止金屬離子催化作用原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第41頁(yè)濕度與水分影響

許多反應(yīng)沒有水分存在就不會(huì)進(jìn)行，對(duì)于化學(xué)穩(wěn)定性差固體制劑，因?yàn)闈穸群退钟绊?，在固體表面吸附了一層液膜，藥品在液膜中發(fā)生了降解反應(yīng)，如維生素C片、乙酰水楊酸片。普通固體藥品受水分影響降解速度與相對(duì)濕度成正比，相對(duì)濕度越大，反應(yīng)越快。所以在藥品制劑生產(chǎn)過程和貯存過程中應(yīng)多考慮濕度和水分影響，采取適當(dāng)包裝材料原料藥和藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)建議原則專家講座第42頁(yè)包裝材料影響

不完善包裝可使穩(wěn)定性