基于jak-sa信號通路抑制特應(yīng)性皮炎的機(jī)制研究

基于jak-sa信號通路抑制特應(yīng)性皮炎的機(jī)制研究

預(yù)防特應(yīng)性皮炎（ad）是一種慢性疾病。世界上有20%的兒童和3%的成年人患有慢性疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在低收入國家，發(fā)病率仍然在增加。AD目前的發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚。AD患者可出現(xiàn)免疫學(xué)異常，主要與Th2型信號通路的變化有關(guān)。白細(xì)胞介素-4(interleukin-4,IL-4）和IL-13的表達(dá)增加使聚絲蛋白（filaggrin,FLG）減少，從而導(dǎo)致皮膚屏障缺陷。其他與AD發(fā)生有關(guān)的免疫相關(guān)因素包括IL-31、IL-33、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（signaltransducerandactivatoroftranscription,STAT)6、胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（thymicstromallymphopoietin,TSLP）及其受體（IL-7R和TSLPR）等目前針對AD的治療主要為非特異性治療。外用糖皮質(zhì)激素治療AD為一線療法。其他治療還包括紫外線療法、抗微生物治療等1jak家族及stat家族Jak-STAT信號通路可被細(xì)胞因子利用，包括白細(xì)胞介素、干擾素及其他分子，將信號從細(xì)胞膜轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核。許多涉及炎性和自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制的細(xì)胞因子都通過Jak-STAT信號通路來轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號JAK屬于酪氨酸激酶（tyrosinekinase,TYK）家族。JAK家族有4種蛋白，分別為JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK家族間的不同取決于上游的細(xì)胞因子，例如IL-4、IL-6和IL-13與JAK1有關(guān)；促紅細(xì)胞生成素和血小板生成素與JAK2有關(guān)；IL-2、IL-7和IL-9的γ鏈僅與JAK3有關(guān)等。這使得盡管細(xì)胞因子都可激活Jak-STAT信號通路，但根據(jù)細(xì)胞因子的不同，激活的JAK也不同，從而引起不同的病理生理反應(yīng)。每個(gè)受體都有多個(gè)亞基，每個(gè)亞基也都與1個(gè)JAK相關(guān)。由于JAK相關(guān)亞基不同的配對，使得大多數(shù)Ⅰ/Ⅱ型細(xì)胞因子受體可通過多個(gè)JAK發(fā)出信號哺乳動(dòng)物STAT家族有7種，分別為STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6。每種STAT都可以被多種細(xì)胞因子及其相關(guān)的JAK激活2j公司的jat信號通路治療ad現(xiàn)有的研究認(rèn)為，AD是一種主要與Th2型免疫反應(yīng)有關(guān)的慢性炎癥性皮膚病。在AD患者病變的皮膚中可以觀察到高水平的炎性細(xì)胞因子，包括IL-4、IL-13、IL-31、IL-22和γ干擾素。AD與FLG基因密切相關(guān)，F(xiàn)LG基因可編碼表皮結(jié)構(gòu)蛋白聚絲蛋白抑制Jak-STAT信號通路治療AD是一種有潛力的方法。JAK可分為4個(gè)結(jié)構(gòu)域，分別為激酶結(jié)構(gòu)域、偽激酶結(jié)構(gòu)域、Src同源結(jié)構(gòu)域2和FERM結(jié)構(gòu)域。其中激酶結(jié)構(gòu)域的主要作用為底物磷酸化。而JAK抑制劑的作用靶點(diǎn)主要為JAK的激酶結(jié)構(gòu)域部分，通過抑制激酶結(jié)構(gòu)域從而抑制Jak-STAT信號通路。STAT蛋白則由6個(gè)結(jié)構(gòu)域組成，分別為氮端結(jié)構(gòu)域、卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域、DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域、連接結(jié)構(gòu)域和轉(zhuǎn)錄活化結(jié)構(gòu)域。STAT蛋白缺少激酶結(jié)構(gòu)域，同時(shí)STAT蛋白的保守性較差，以STAT蛋白為靶點(diǎn)的抑制劑研究更為困難3第一代j公司的k抑制劑JAK抑制劑在對JAKs抑制的選擇上可分為第一代JAK抑制劑和第二代JAK抑制劑。第一代JAK抑制劑最大的特點(diǎn)是能同時(shí)抑制多個(gè)JAK蛋白的激酶部分，從而抑制多種細(xì)胞因子的作用。在這個(gè)基礎(chǔ)上，第一代JAK抑制劑可能會(huì)提高治療效果，但同時(shí)也可能產(chǎn)生意料之外的不良事件包括感染和惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加等4第一jac抑制劑及其臨床研究4.1托法替尼抑制j教學(xué)托法替尼是第一款JAK抑制劑，可以口服和局部使用。作為泛JAK抑制劑，主要抑制JAK1和JAK3，對JAK2和TYK2也有較弱的抑制作用。托法替尼可降低參與AD發(fā)病機(jī)制的IL-4、IL-5和IL-13細(xì)胞因子。因?yàn)樯窠?jīng)中的JAK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)對AD相關(guān)的瘙癢起重要的調(diào)控作用，故它還可減輕AD的瘙癢癥狀4.2中重度放射性麻黃巴瑞替尼為口服的JAK1和JAK2抑制劑，可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、AD和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，2017年在歐盟批準(zhǔn)用于對一種或多種腫瘤壞死因子抑制劑療法反應(yīng)不足的中重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成人患者的治療。巴瑞替尼能有效地抑制STAT3磷酸化并減少IL-17和IL-22的產(chǎn)生4.3盧索韋尼luxoltib魯索替尼是JAK1和JAK2抑制劑，可用于治療骨髓纖維化和羥脲耐藥或不耐受性的真性紅細(xì)胞增多癥4.4風(fēng)煤分子的血清三大tyk2迪高替尼能有效抑制所有的JAK亞型，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。局部使用的迪高替尼已在日本獲準(zhǔn)用于治療AD，也是首個(gè)治療AD的局部JAK抑制劑5第二，jag靶場及其臨床證明5.1jat1抑制jat1的機(jī)制烏帕替尼是一種選擇性JAK1抑制劑，通過抑制STAT磷酸化，可有效抑制JAK1依賴性細(xì)胞因子IL-6、抑瘤素M、IL-2和γ干擾素。烏帕替尼是ATP競爭性抑制劑5.2關(guān)鍵細(xì)胞因子阿布羅替尼是一種選擇性JAK1抑制劑，可抑制關(guān)鍵細(xì)胞因子包括IL-4、IL-13、IL-31和γ干擾素。在2018年2月被美國食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證為突破性藥物用于治療中重度AD患者6抑制劑的人體壓降性AD是一種具有復(fù)雜發(fā)病機(jī)制的炎癥性皮膚病，主要與Th2型信號通路有關(guān)。針對AD治療的藥物發(fā)展迅速，其中JAK抑制劑通過抑制Jak-STAT信號通路發(fā)揮效果。JAK抑制劑在臨床試驗(yàn)中的療效明顯，并且具有良好的人體耐受性。第一代JAK抑制劑盡管對于JAK蛋白的選擇性弱，但具較好的療效和安全性。第二代JAK抑制劑增強(qiáng)了對于JAK蛋白的選擇性，以JAK1和JAK3為主，目前大多處于臨床試驗(yàn)中。國內(nèi)對于JAK