依托咪酯在小兒全麻手術(shù)中的應(yīng)用

依托咪酯在小兒全麻手術(shù)中的應(yīng)用

由于道德的限制，許多藥物缺乏兒童藥物的動態(tài)數(shù)據(jù)，因此大多數(shù)藥物的劑量是簡單線性的，并且根據(jù)成年人的劑量將考慮體重減輕或體表面積的比例進(jìn)行調(diào)整。但兒童處在生長發(fā)育的特殊時期,不同年齡段有不同的生理特點,兒童并非成人縮小版。美國食品藥品管理局(FoodandDrugAdmistration,FDA)認(rèn)為,未經(jīng)臨床藥物實驗的藥物,簡單按成人藥代動力學(xué)參數(shù)折算用于兒童,是不符合倫理的。依托咪酯是強效催眠性靜脈麻醉藥,具有起效快、作用持續(xù)時間短、安全范圍大、組胺釋放少、過敏反應(yīng)發(fā)生率低、對循環(huán)和呼吸影響輕微的作用特點,可用于小兒麻醉誘導(dǎo)與維持;在兒科短小手術(shù)、顱腦手術(shù)、急診快誘導(dǎo)尤其是先天性心臟病患兒的麻醉中,依托咪酯是一常用的藥物1數(shù)據(jù)和方法1.1納入及排除標(biāo)準(zhǔn)選取11例按照美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(AmericanSocietyofAnesthesiologists,ASA)分級Ⅰ~Ⅱ級擬行擇期全麻手術(shù)的兒童?；純浩骄挲g3.17歲,平均體質(zhì)量14.6kg,平均身高92.5cm。納入標(biāo)準(zhǔn):術(shù)前無精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病史;術(shù)前無內(nèi)分泌、代謝疾病;術(shù)前無阿片或安定類藥物長期服用史;無嚴(yán)重畸形或生長發(fā)育遲緩;允許輕度肝腎功能指標(biāo)異常者。排除標(biāo)準(zhǔn):既往有腎上腺皮質(zhì)功能障礙病史;對本研究藥物有已知的過敏史及禁忌證;嚴(yán)重貧血;術(shù)中需要大量輸血或行體外循環(huán)者;中毒性休克、膿毒血癥患兒。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)并取得患兒家屬知情同意。1.2一般監(jiān)測所有患兒按常規(guī)術(shù)前禁食,術(shù)前30min口服咪達(dá)唑侖糖漿0.5mg/kg。入室后常規(guī)監(jiān)護心電圖、呼氣末二氧化碳(PetCO1.3麻醉誘導(dǎo)和保存經(jīng)外周靜脈持續(xù)輸注依托咪酯60μg·kg1.4血樣、色譜和質(zhì)譜目前小兒依托咪酯群體藥代動力學(xué)尚無類似研究可供參考以制定采血時間點。根據(jù)預(yù)實驗結(jié)果,規(guī)定取血時間點為輸注前、輸注開始后1、2、3、5、7和10min以及停止輸注后1、2、3、5、7、10、15、30、60、90和120min。為控制總樣本取血量,從以上采樣點中隨機抽取5~8個時間點;每例患兒<10個血樣,每次取血量約0.4mL。血樣抽取后立即注入肝素化離心管,室溫下3000×g離心5min,抽提上層血漿300μL。加入10μL100mg/mL氟哌利多內(nèi)標(biāo)液及100μL50%枸櫞酸鈉。混懸30s后加入300μL乙腈,再次混懸2min?；旌弦菏覝仂o置30min后,4℃下15000×g低溫高速離心15min,抽取上清液。以上處理在抽血后2h內(nèi)完成,以防止依托咪酯血藥濃度受血漿和組織中非特異性酯酶代謝的影響。標(biāo)本置于-70℃冰箱保存待測。2周內(nèi)采用高效液相色譜法(HP1100高效液相色譜系統(tǒng),美國安捷倫公司)測定依托咪酯的血漿藥物濃度(最低檢測限為25ng/mL)。批間變異度為0.74%~6.67%,批內(nèi)變異度為0.67%~4.86%。1.5藥代動力學(xué)分析采用NONMEM軟件(版本VI)以非線性混合效應(yīng)模型建立群體藥代動力學(xué)模型。基于目標(biāo)函數(shù)是否出現(xiàn)顯著性改變一、二、三室模型哪個更適合描述依托咪酯濃度-時間數(shù)據(jù)(基礎(chǔ)模型),建模參數(shù)包括容積和清除率,藥代動力學(xué)參數(shù)個體變異性符合對數(shù)正態(tài)分布,如下式所示:其中θ其中y其中,W1.6模型參數(shù)不確定性檢驗采用R2.12.08.0.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布數(shù)據(jù)以ue0af±s表示,非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示。為避免抽樣誤差,采用自助再抽樣法考察藥代動力學(xué)模型參數(shù)的不確定性,通過重復(fù)取樣技術(shù),評估最終回歸模型的內(nèi)部真實性。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2結(jié)果2.1新生兒實驗室檢查、心電圖或體格檢查結(jié)果11例患兒完成該項臨床試驗,術(shù)后24h隨訪,患兒實驗室檢查、心電圖或體格檢查結(jié)果均無異常。依托咪酯平均給藥劑量為8.04mg,其他人口學(xué)統(tǒng)計資料和所有患兒依托咪酯的輸注時間、劑量等見表1。2.2患者血藥濃度隨時間的變化11例患兒108個血藥濃度-時間數(shù)據(jù)用于最后的藥代動力學(xué)模型分析(圖1A),所有患者血藥濃度隨時間的變化。以一、二、三室模型為基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)模型時,模型擬合的目標(biāo)函數(shù)(負(fù)值越小越好)分別為61.262、-62.899和-77.160,因此,依托咪酯群體藥代動力學(xué)適合用三室模型描述。NONMEM無法擬合Cl3需求分析與模型構(gòu)建依托咪酯在兒科患者尤其是血流動力學(xué)儲備功能受限的患兒應(yīng)用廣泛,現(xiàn)有關(guān)于依托咪酯在兒科患者中的應(yīng)用研究多著眼于藥物的臨床效應(yīng),如其對血流動力學(xué)和腎上腺皮質(zhì)功能的影響依托咪酯在生理pH條件下為脂溶性,單次注射后可迅速跨越血腦屏障,分布入腦和其他血流豐富的器官,這種特點使得依托咪酯中央室分布容積較大。本研究觀察到受試者年齡越小,依托咪酯中央室分布室容積越大,這種變化趨勢與異丙酚、右旋美托咪定等許多親脂性藥物一致既往藥代動力學(xué)研究多采用三室模型描述成人依托咪酯的體內(nèi)處置過程。僅有的小兒依托咪酯藥代動力學(xué)文獻(xiàn)中,Sfez等由于分布容積較大,年齡較小的小兒較年長兒需要更大的初始劑量,由于中央室清除率大,術(shù)中維持劑量以及給藥速度也應(yīng)相應(yīng)提高。若按千克體質(zhì)量給藥,則可能出現(xiàn)達(dá)不到目標(biāo)血藥濃度的情況。每千克體質(zhì)量模型是藥代動力學(xué)研究中最常用的模型,但對于兒童這一異質(zhì)性群體來說可能并非最適合的模型。每千克體質(zhì)量模型以體質(zhì)量為參照系,線性折算用藥劑量,即假設(shè)清除率等人體代謝指標(biāo)與體質(zhì)量符合線性關(guān)系。但藥代動力學(xué)指標(biāo)如系統(tǒng)清除率與體質(zhì)量的關(guān)