瞬時受體電位錨蛋白1離子通道的激活機制

瞬時受體電位錨蛋白1離子通道的激活機制

咳嗽反射是人類自我保護的重要障礙。環(huán)境中的污染物（如灰塵和灰塵）進入呼吸道，刺激位于鼻咽動物和下呼吸道的上皮細胞層。有必要深入研究身體中的這些反應(yīng)。目前瞬時受體電位香草酸亞型1(TRPV1)已被證實是咳嗽發(fā)生的重要離子通道，在呼吸系統(tǒng)疾病中起著關(guān)鍵作用。同屬瞬時受體電位(TRP)家族的另一成員瞬時受體電位錨蛋白1(TRPA1)也是當前咳嗽領(lǐng)域研究重點之一，可能也參與了咳嗽的發(fā)生機制。本文就TRPA1離子通道與咳嗽關(guān)系的相關(guān)研究進行回顧、總結(jié)。1trpa1蛋白超家族中的trpa1TRP通道為非選擇性受體門控性鈣離子通道，其電流主要由鈣離子和鈉離子等構(gòu)成，是主要分布于細胞膜上的蛋白超家族目前研究發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)的TRPA1蛋白由1119個氨基酸組成，分子量約127.379kDa，含27個外顯子，還有16個錨蛋白重復(fù)序列2trpa1激活路徑誘導(dǎo)TRPA1離子通道開放的方法有數(shù)種。在受體激活途徑中，磷脂酶C可以活化多個TRP超蛋白家族成員，在G蛋白偶聯(lián)受體配合作用下打開離子通道，這也是激活TRPA1的重要路徑。而配體激活方式更為多樣，此類外源性化學(xué)激動劑有肉桂醛、丙烯醛、大蒜、異硫氰酸鹽類、氯氣、薄荷醇等目前研究發(fā)現(xiàn)可以通過調(diào)節(jié)TRPA1離子通道進而引發(fā)咳嗽的相關(guān)激動劑主要有異硫氰酸烯丙酯(AITC)、丙烯醛、低溫(<17℃)、肉桂醛、香煙濃集物(CSC)等。2.1g蛋白偶聯(lián)受體慢性咳嗽是咳嗽敏感性增高和咳嗽反射高反應(yīng)性的表現(xiàn)，而慢性阻塞性肺病、哮喘、支氣管炎等一些氣道炎癥性疾病會引發(fā)慢性咳嗽，呼吸道炎癥反應(yīng)可大量釋放炎性因子，前列腺素E2與緩激肽，這2種致咳性很強的炎性因子便包含其中，其致咳的機制已被證實是通過激活相關(guān)的G蛋白偶聯(lián)受體敏感化相關(guān)的咳嗽反射2.2肉桂B(yǎng)irrell等2.3AITCHayashi等2.4CSC研究Andrè等有實驗3trp1離子通道在呼吸道的分布在呼吸道非神經(jīng)系統(tǒng)中大范圍分布有TRPA1離子通道。Yun等4trpa1離子通道疾病的臨床研究多年以來，TRPA1蛋白被認為是咳嗽反射重要靈敏元件，可能參與咳嗽發(fā)生機制，在有咳嗽癥狀的呼吸道相關(guān)疾病中扮演重要角色。TRP蛋白超家族中會引起炎性反應(yīng)的亞型主要是TRPV1、瞬時受體電位M型及TRPA13個離子通道。Kang和Shadel許多研究發(fā)現(xiàn)在呼吸系統(tǒng)疾病中，與TRPA1離子通道相關(guān)的疾病大多是氣道炎癥性疾病。如Omar等可以說TRPA1參與了多種氣道炎癥的調(diào)節(jié)，但其在呼吸道黏膜中的激活機制依然需要深入研究，推測TRPA1參與咳嗽反應(yīng)的機制為:相關(guān)TRPA1激動劑刺激氣道上皮細胞、肺成纖維細胞等存在TRPA1表達的部位，引起相關(guān)細胞膜外鈣離子內(nèi)流，TRPA1表達增加，開放TRPA1離子通道，引起有些炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子α、白細胞介素8等的增加，呼吸道炎癥進一步加重，敏化上皮下神經(jīng)纖維，最終引發(fā)咳嗽。5激活trpa1通道開放TPRA1在寒毒(<17℃)刺激下可被激活，作為TRP家族中冷通道代表，在誘導(dǎo)咳嗽，尤其是冷過敏咳嗽的發(fā)生機制中扮演重要作用。PM2.5可以激活TRPA1通道開放，胡方媛等《黃帝內(nèi)經(jīng)》有言:“形寒飲冷則傷肺”，中醫(yī)認為寒邪是發(fā)生咳嗽的重要因素。對于TRPA1誘導(dǎo)的冷過敏咳嗽，多屬于中醫(yī)“寒咳”“風(fēng)咳”范圍。楊楨等6部分作用的重視自2007年Hydra公司申請TRPA1特異性拮抗劑HC-030031的專利后，其在治療咳嗽中發(fā)揮的作用愈發(fā)受到重視。HC-030031作為黃嘌呤的衍生物，可以抑制AITC在2014年Glenmark公司研制出GRC-17536，可以作為新型TRPA1拮抗劑，經(jīng)過動物實驗TRPV1拮抗劑作為咳嗽有效抑制劑，已經(jīng)研究日久，但在人體試驗時發(fā)現(xiàn)其會引起一些不良反應(yīng)7trpa1抗劑的研發(fā)隨著研究越來越深入，TRPA1與咳嗽的關(guān)系將會日漸明朗，根據(jù)目前研究進展，可以確定的是TRPA1在內(nèi)、外環(huán)境中炎性因子所引起的相關(guān)刺激性咳嗽中發(fā)揮著至關(guān)重要的功能。以TRPA1作為治療靶點的新型鎮(zhèn)咳藥物或許能給呼吸系統(tǒng)疾病的治療提供新思路，但由于TRPA1在不同物種間存在差異，并且受現(xiàn)有技術(shù)條件限制，藥物開發(fā)存在一定難度，可以用于咳嗽治療的TRPA1拮抗劑種類缺乏，新型TRPA1拮抗劑仍然有待研發(fā)。推測辛散、溫?zé)犷愔兴幙墒筎RPA1脫敏，抑制TR