過敏性鼻炎的免疫治療

過敏性鼻炎

免疫治療中山大學(xué)從屬第一醫(yī)院李添應(yīng)第1頁第2頁過敏性鼻炎發(fā)病率AllergicRhinitis過敏性鼻炎在呼吸道疾病中，過敏性鼻炎以其較高發(fā)病率而引人注目。僅在7個主要藥品市場即有超出1億5千萬名患者。在2023年，過敏性鼻炎患者約占總?cè)丝?5-25%。數(shù)據(jù)分析顯示，變應(yīng)性鼻炎發(fā)病率逐年上升過敏性鼻炎在世界7個主要藥品市場此后數(shù)年發(fā)病趨勢第3頁過敏性疾病患病率在上升芬蘭男青年中：全國研究,1966-2023哮喘過敏性鼻炎重癥哮喘過敏性濕疹LatvalaJetal.BMJ2023第4頁過敏性鼻炎并發(fā)哮喘流行病學(xué)調(diào)查報告13.422.53210.53.8453.6法國法國美國美國無鼻炎有鼻炎2326英國43二者都有常年性季節(jié)性Settipaneetal.(n=162),大學(xué)生Wrightetal.(n=129),小朋友Leynaertetal.(n=262),成人Parienteetal.(n=1376),成人SibbaldandRink(n=319),成人Leynaertetal.(2023)JAllergyClinImmunol.第5頁過敏性鼻炎分期淋巴細(xì)胞TH2IL-4IL-13IgEIL-5GM-CSF淋巴細(xì)胞

B抗原呈遞細(xì)胞變應(yīng)原肥大細(xì)胞組胺,PAF細(xì)胞因子,類胰蛋白酶

PGs,LTs嗜酸性粒細(xì)胞Eosinophil細(xì)胞毒素性蛋白酶,LTsIL-5GM-CSF致敏階段IgE合成速發(fā)相、變態(tài)反應(yīng)遲發(fā)相變態(tài)反應(yīng)鼻癢，噴嚏流涕鼻塞數(shù)分鐘內(nèi)出現(xiàn)癥狀鼻堵流涕，噴嚏，鼻癢預(yù)激作用鼻粘膜高反應(yīng)性遲發(fā)（

4-8

小時后)第6頁過敏性鼻炎癥狀主要癥狀：鼻塞、鼻癢、流涕、噴嚏第7頁過敏性鼻炎階梯治療方案避免變應(yīng)原或刺激物免疫治療鼻內(nèi)減充血劑(<10天)或口服減充血劑局部色甘酸

無鎮(zhèn)定作用抗組胺口服或局部給藥鼻內(nèi)激素輕度

間歇性中重度

間歇性輕度連續(xù)性中重度連續(xù)性第8頁過敏性鼻炎優(yōu)化治療既往以為過敏性鼻炎是局部炎癥反應(yīng)目前新進(jìn)展以為是系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)治療和預(yù)防隨之有新變化：采取早期預(yù)防和干預(yù)措施，將變應(yīng)性疾病控制在局部范圍，避免發(fā)生并發(fā)癥；局部治療同步要考慮到系統(tǒng)性治療，以控制疾病發(fā)展第9頁過敏性鼻炎將來治療模式分為三個基本途徑:避免變應(yīng)原藥品治療特異性免疫治療第10頁免疫治療機(jī)理①減少血液循環(huán)中特異性IgE水平：在常規(guī)免疫治療，血清特異性IgE濃度首先升高，幾個月后逐漸下降到基線水平，同步伴有嗜堿粒細(xì)胞釋放組胺或靶器官敏感性減少?；ǚ勖庖咧委熌軌蛞种萍竟?jié)性特異性IgE增加。第11頁免疫治療機(jī)理②特異性IgG：作用模式是IgG抗體發(fā)揮阻滯抗體作用，以為通過反復(fù)給患者注射特異性抗原，能夠在體內(nèi)產(chǎn)生對應(yīng)封閉性抗體，即所謂“抗體封閉”理論。該理論推測IgG和IgE競爭結(jié)合變應(yīng)原，阻滯IgE依賴肥大細(xì)胞激活。特異性IgG水平升高：IgG亞群在過敏反應(yīng)中具有不一樣作用。許多研究證明免疫療法能夠引發(fā)變應(yīng)原特異性IgG顯著升高，尤其是IgG1和IgG4亞群。第12頁免疫治療機(jī)理③效應(yīng)細(xì)胞免疫療法能夠減少炎癥細(xì)胞聚集、活化和介質(zhì)釋放。對塵螨過敏小朋友進(jìn)行免疫治療能夠減少鼻腔中肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞數(shù)量。對成人進(jìn)行草花粉免疫治療能夠減少皮膚內(nèi)肥大細(xì)胞數(shù)量，減少結(jié)締組織和黏膜中肥大細(xì)胞數(shù)量，以及減少變應(yīng)原激發(fā)試驗后鼻分泌物中組胺和前列腺素（PGD2）水平。第13頁免疫治療機(jī)理豚草過敏患者治療存在劑量和時間依賴關(guān)系，常規(guī)免疫治療能夠抑制變應(yīng)原激發(fā)試驗時肥大細(xì)胞介質(zhì)迅速釋放，減少鼻腔洗液中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量。樺樹花粉免疫治療能夠抑制花粉季節(jié)支氣管對組胺高反應(yīng)性，以及支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細(xì)胞核嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白濃度。某些研究顯示嗜堿粒性細(xì)胞釋放組胺能力也有所下降，蜂毒液沖劑免疫治療后，過敏原刺激后嗜酸性粒細(xì)胞釋放組胺和白三烯C4減少。第14頁免疫治療機(jī)理免疫療法直接效應(yīng)能夠理解為對炎癥細(xì)胞反應(yīng)性迅速變化，對蜂毒過敏尤其如此。同步，免疫療法還具有延遲效應(yīng)，體現(xiàn)在終止免疫治療幾年還具有作用。然而炎癥細(xì)胞半衰期較短，延遲效應(yīng)不能完全用細(xì)胞變化來解釋。第15頁免疫治療機(jī)理④淋巴細(xì)胞應(yīng)答免疫治療通過自然變應(yīng)原觸發(fā)T淋巴細(xì)胞應(yīng)答。成功免疫治療也許與IL-4/IFN-γ變化有關(guān)，通過下調(diào)Th2應(yīng)答或上調(diào)Th1應(yīng)答調(diào)整IL-4與IFN-γ比值。免疫治療能夠減少皮膚和鼻腔局部CD4+細(xì)胞聚集和嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，同步，體現(xiàn)IFN-γ轉(zhuǎn)錄子CD4+細(xì)胞亞群增加，而體現(xiàn)IL-4和IL-5mRNA細(xì)胞數(shù)則保持不變。第16頁免疫治療機(jī)理在靶器官中，發(fā)病季節(jié)后IFN-γ細(xì)胞增加與免疫治療臨床效果（可通過季節(jié)性癥狀和用藥量來評定）密切有關(guān)，這也提醒Th1應(yīng)答上調(diào)具有保護(hù)作用。皮膚活檢提醒局部IL-12（潛在Th1應(yīng)答誘發(fā)因子產(chǎn)物）可增強(qiáng)或維持上述免疫應(yīng)答。IL-12起源于巨噬細(xì)胞（CD68+細(xì)胞），IL-12+細(xì)胞與IL-4+細(xì)胞量呈負(fù)有關(guān)，與IFN-γ+細(xì)胞（促進(jìn)IL-12誘導(dǎo)IFN-γ應(yīng)答）呈正有關(guān)，提醒IL-12也許驅(qū)動IFN-γ反應(yīng)。IFN-γ+細(xì)胞增加還也許與變應(yīng)原特異性CD8+T細(xì)胞有關(guān)，常規(guī)免疫治療中發(fā)覺組織中CD8+T細(xì)胞增加。第17頁免疫治療機(jī)理蜂毒過敏患者經(jīng)“沖擊方案”免疫治療后外周血單個核細(xì)胞上清液中IFN-γ增加，IL-4減少，可維持8周。草和塵螨過敏患者免疫治療后發(fā)覺T細(xì)胞產(chǎn)生IL-4生成減少（T細(xì)胞增殖反應(yīng)或IFN-生成并沒有變化）第18頁免疫治療機(jī)理目前爭論焦點為：是Th2/Th0細(xì)胞無反應(yīng)帶來特異性免疫應(yīng)答，還是由于Th2/Th0細(xì)胞上調(diào)帶來免疫偏離。組織學(xué)研究提醒免疫偏離也許性更大。在無免疫反應(yīng)性誘導(dǎo)后T細(xì)胞表面標(biāo)志物CD28下調(diào)，而毒液免疫治療后，外周血單個核細(xì)胞體現(xiàn)CD28并未顯示CD28下調(diào)，再次支持了免疫偏離觀點。第19頁免疫治療機(jī)理一項研究發(fā)覺蜂毒免疫治療后，T細(xì)胞體外培養(yǎng)，給予特異性變應(yīng)原刺激（磷脂酶A2，PLA2)，特異性T細(xì)胞增殖能力下降，產(chǎn)生IFN-γ和IL-4亦減少，加入IL-2或IL-15可逆轉(zhuǎn)這些反應(yīng)，為免疫治療“特異性免疫無應(yīng)答”理論提供了證據(jù)。第20頁舌下免疫治療也許作用機(jī)制通過舌下途徑呈遞適量變應(yīng)原后，Th0細(xì)胞經(jīng)刺激分化為調(diào)整性T細(xì)胞（TREG）表型。TREG細(xì)胞抑制Th2細(xì)胞活化，促進(jìn)IgG和IgA抗體生成，而不是IgE生成。包括主要細(xì)胞因子也許有白細(xì)胞介素-10和轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β)第21頁免疫治療重點1、免疫治療要建立在正確特異性診斷基礎(chǔ)上，要結(jié)合臨床皮試和體外試驗，找準(zhǔn)過敏原，不能僅憑一次皮膚測試成果就進(jìn)行免疫治療。2、免疫治療只限于吸入物過敏原，食物過敏不能采取免疫治療辦法。3、免疫治療液中不能加入其他藥品。4、免疫原液應(yīng)來自于同一種供應(yīng)商。5、提升免疫治療風(fēng)險防備意識，減少局部不良反應(yīng)，杜絕嚴(yán)重不良反應(yīng)。第22頁免疫治療適應(yīng)癥①證明疾病是由于IgE介導(dǎo)過敏反應(yīng)。②確定所有癥狀由變應(yīng)原引發(fā)，并且難于避免。如螨過敏、花粉過敏。③所治療疾病潛在嚴(yán)重性，如中-重度過敏性鼻炎、過敏性鼻炎合并哮喘。④現(xiàn)有治療模式效果，如對藥品治療反應(yīng)。第23頁免疫治療適應(yīng)癥⑤患者對現(xiàn)有治療模式態(tài)度。⑥治療用變應(yīng)原疫苗質(zhì)量，如有也許，應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原。⑦費(fèi)用和每種治療療程，合作型和依從性。第24頁免疫治療禁忌癥①免疫治療相對禁忌癥②嚴(yán)重免疫病理變化疾病和免疫缺陷?、蹛盒阅[瘤④嚴(yán)重心理障礙第25頁免疫治療禁忌癥⑤用β阻滯劑治療，雖然是局部用藥。⑥依從性差。⑦藥品治療不能控制嚴(yán)重哮喘和或伴有不可逆氣道阻塞（在合適藥品治療后FEV1連續(xù)低于估計值70%）。⑧有顯著心血管疾病。第26頁免疫治療禁忌癥⑨不大于5歲小朋友，除非有特殊指征。（某些兒科醫(yī)生推薦特異性免疫治療給1-2歲小朋友，但希望他們以嚴(yán)密對照研究評價5歲下列患兒特異性免疫治療益處。同步，特異性免疫治療用于嬰幼兒是否合適尚不清楚，一般在5歲后開始應(yīng)用。）⑩妊娠期婦女。尤其在懷孕期間部開始行免疫治療。第27頁免疫治療臨床效果皮下免疫治療抱負(fù)劑量被定義為，在大多數(shù)病人中能誘導(dǎo)產(chǎn)生臨床效果，而不引發(fā)不能接收副作用變應(yīng)原疫苗劑量。對大多數(shù)變應(yīng)原疫苗來說，其中主要變應(yīng)原最合適劑量是5-20μg。患過敏性疾病大多數(shù)患者能毫無困難耐受這個劑量。第28頁免疫治療臨床效果鼻內(nèi)免疫治療對變應(yīng)性鼻炎、結(jié)膜炎已完成大多數(shù)雙盲、撫慰劑對照組研究證明鼻內(nèi)特異性免疫治療有效。包括對：白樺樹花粉，禾草花粉，豚草花粉，墻草屬花粉，屋塵螨。第29頁免疫治療臨床效果舌下含服免疫治療高劑量（為皮下免疫治療累積劑量50-100倍）變應(yīng)原舌下含服免疫治療，經(jīng)雙盲、撫慰劑對照組研究證明舌下特異性免疫治療有效。包括對：白樺樹花粉，禾草花粉，豚草花粉，墻草屬花粉，屋塵螨等。但低劑量時無效。第30頁免疫治療能夠變化過敏性疾病自然病程并且也許預(yù)防哮喘雖然藥品有非常好療效并且一般能夠較好耐受，但他們只是對癥治療。特異性免疫治療是變化疾病自然病程唯一治療（WHOARIA過敏性鼻炎處理及其對哮喘影響2023）。第31頁治療辦法從患者能耐受劑量開始，按漸增辦法（低濃度→高濃度，低劑量→高劑量）第32頁舌下特異性免疫（SLIT）治療1皮下特異性免疫治療有良好療效，不過在安全性和使用上有顯著缺陷。2舌下特異性免疫治療使用方便，安全性高已經(jīng)得到了肯定。3SLIT療效始終是關(guān)注熱點：在1986年首個SLIT成功治療變應(yīng)性鼻炎隨機(jī)試驗報道后，很多學(xué)者都研究SLIT治療過敏性疾病療效。癥狀積分和用藥積分目前普遍被以為是評定免疫治療療效最有效標(biāo)準(zhǔn)。第33頁SLIT療效BryanD.Leatherman,MD在2023年3月Otolaryngology-HeadandNeckSurgery雜志中刊登了SLIT綜述，搜集了1990年到2023年期間刊登34篇有關(guān)SLIT對于過敏性鼻炎或者過敏性鼻炎合并哮喘療效文章。其中30篇隨機(jī)雙盲撫慰劑對照文章顯示了SLIT對于過敏性鼻炎良好療效，它們都是循證醫(yī)學(xué)最高1a類證據(jù)。患者年紀(jì)從3到60歲，治療時間從2個月到5年。第34頁第35頁第36頁第37頁

使用塵螨、花粉、豚草進(jìn)行SLIT對于過敏性鼻炎療效得到確認(rèn)，癥狀積分和用藥積分減少，從最低減少20%到最大60%。SLIT短期療效和長期療效均得到肯定。同步MortemousequeB刊登一篇隨機(jī)雙盲撫慰劑對照試驗，SLIT使治療前后鼻-眼結(jié)膜炎癥狀積分得到顯著下降，顯示出良好療效。第38頁舌下含服免疫治療安全性1986年Scadding和Brostoff首先用舌下免疫療法治療變應(yīng)性鼻炎通過20數(shù)年發(fā)展，已經(jīng)證明舌下免疫療法療效確切，安全性高，目前為止無過敏性休克病理報告。第39頁舌下含服免疫治療不良反應(yīng)及處理舌下癢、麻木感，舌下黏膜潰瘍，胃腸道不適，便秘，皮膚蕁麻疹等。多在治療初始階段出現(xiàn)，一般無需藥品治療可自然緩和。皮膚蕁麻疹可服抗組胺藥品。第40頁舌下免疫治療中山大學(xué)從屬第一醫(yī)院2023年10月-2023年3月使用浙江我武生物科技公司產(chǎn)品暢迪舌下免疫治療變應(yīng)性疾?。撼醮?66例（男233例，女133例，年紀(jì)最小3歲，最大72歲，中為