抗生素合理應(yīng)用課

抗生素的合理應(yīng)用蘭大一院重癥醫(yī)學(xué)科劉麗平139193127702011年6月26日，主題為“聚焦耐藥菌感染和抗生素管理”的抗感染論壇在京舉行，來自我國北方地區(qū)的350位呼吸科、感染科及重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）醫(yī)師參加了此次會議鐘南山院士在開幕致辭時說，在全球范圍內(nèi)，由于抗生素的不當(dāng)使用造成細(xì)菌耐藥的形勢越來越嚴(yán)峻，同樣，關(guān)注耐藥菌感染和抗生素的合理使用也是我國衛(wèi)生主管部門關(guān)注的熱點(diǎn)，是節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用、提高醫(yī)療質(zhì)量的核心問題來自美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院重癥監(jiān)護(hù)科科勒夫(Kollef)教授、臺大醫(yī)院感染科薛博仁教授和北京協(xié)和醫(yī)院感染科的馬小軍教授分別從ICU抗生素耐藥的控制、細(xì)菌耐藥對抗生素治療的影響以及抗菌藥物的臨床管理等不同角度就如何合理使用抗生素、控制細(xì)菌耐藥性增加的問題進(jìn)行了講述綜合醫(yī)院住院患者抗菌藥物使用率不超過60%

三級綜合醫(yī)院抗菌藥物品種原則上不超過50種實現(xiàn)抗菌藥物臨床應(yīng)用動態(tài)監(jiān)測、評估和預(yù)警接受限制使用級抗菌藥物治療的住院患者抗菌藥物使用前微生物檢驗樣本送檢率不低于50%；接受特殊使用級抗菌藥物治療的住院患者抗菌藥物使用前微生物送檢率不低于80%醫(yī)療機(jī)構(gòu)組織感染、藥學(xué)等相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員對抗菌藥物處方、醫(yī)囑實施專項點(diǎn)評

對目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過某耐藥水平的，要采取相應(yīng)措施成立抗菌藥物臨床應(yīng)用管理小組加大信息化建設(shè)力度全身性感染:與其它主要疾病相比?NationalCenterforHealthStatistics,2001.§AmericanCancerSociety,2001.*AmericanHeartAssociation.2000.

?AngusDCetal.CritCareMed.2001AIDS*ColonBreastCancer§CHF?SevereSepsis?Cases/100,000嚴(yán)重感染的發(fā)病率嚴(yán)重感染的死亡率AIDS*SevereSepsis?AMI?BreastCancer§*AngusDC.CritCareMed.2001嚴(yán)重感染：臨床的重大挑戰(zhàn)目前全美每年>750,000例嚴(yán)重感染*將來200,000400,000600,000800,0001,000,0001,200,0001,400,0001,600,0001,800,000200120252050年100,000200,000300,000400,000500,000600,000嚴(yán)重感染例數(shù)美國人口全身性感染例數(shù)人口數(shù)/1,000面對細(xì)菌耐藥的挑戰(zhàn)、治療選擇的窘境，以及為執(zhí)行衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于2011年全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治活動方案，臨床醫(yī)師應(yīng)該怎么做？細(xì)菌耐藥性的流行趨勢衛(wèi)生部要求：開展細(xì)菌耐藥監(jiān)測工作，定期發(fā)布細(xì)菌耐藥信息，建立細(xì)菌耐藥預(yù)警機(jī)制，針對不同的細(xì)菌耐藥水平采取相應(yīng)應(yīng)對措施2011年CHINET參加單位上海華山醫(yī)院上海瑞金醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院衛(wèi)生部北京醫(yī)院浙醫(yī)一附院上海兒科醫(yī)院湖北同濟(jì)醫(yī)院廣州醫(yī)學(xué)院一附院上海市兒童醫(yī)院重慶醫(yī)大一附院甘肅省人民醫(yī)院新疆醫(yī)大一附院安徽醫(yī)科大學(xué)一附院昆明醫(yī)學(xué)院一附院浙江邵逸夫醫(yī)院臨床分離細(xì)菌２０１１年１—１２月收集各醫(yī)院臨床分離菌共５９２８７株。其中革蘭陽性菌１６８７２株，占２８.５％革蘭陰性菌４２４１５株，占７１.５％CHINET耐藥監(jiān)測革蘭陰性菌菌種分布細(xì)菌株數(shù)％細(xì)菌株數(shù)％大腸埃希菌1186027.96摩根菌屬1980.47克雷伯菌屬698116.46產(chǎn)堿桿菌1280.30不動桿菌屬672315.85少動鞘氨醇單胞菌1200.28銅綠假單胞菌601214.17金桿菌屬2080.49腸桿菌屬25195.94羅爾斯頓菌屬1090.26嗜麥芽窄食單胞菌18894.45氣單胞菌屬1060.25變形桿菌屬12713.00多源菌屬450.11流感嗜血桿菌8301.96普羅威登菌屬340.08沙雷菌屬5981.41志賀菌屬1540.36其他假單胞菌3220.76叢毛單胞菌250.06其他嗜血桿菌2110.50奈瑟菌屬230.05沙門菌屬6551.54博特菌屬370.09檸檬酸桿菌屬4241.00黃桿菌屬230.05伯克霍爾德菌屬4551.07其他3270.77莫拉菌屬1280.30合計42415100.0菌種分布：不動桿菌屬＞銅綠假單胞菌；沙門菌屬；伯克霍爾德菌；人們最關(guān)注哪些多藥耐藥革蘭陰性桿菌？產(chǎn)ESBL-的腸桿菌科菌(2010年以前）碳青霉烯耐藥的革蘭陰性桿菌Enterobacteriaceae腸桿菌科(CRE)P.aeruginosa綠膿桿菌Acinetobacterbaumannii鮑曼不動桿菌其它對所有或幾乎所有常規(guī)藥物均耐藥的革蘭陰性桿菌。2011年CHINET監(jiān)測網(wǎng)各醫(yī)院產(chǎn)ESBL菌株檢出率醫(yī)院大腸埃希菌

肺克和產(chǎn)酸

奇異變形桿菌產(chǎn)ESBLs株數(shù)/總株數(shù)（%）

產(chǎn)ESBLs株數(shù)/總株數(shù)（%）

產(chǎn)ESBLs株數(shù)/總株數(shù)（%）華山醫(yī)院376/63759.0232/62936.945/8751.7協(xié)和醫(yī)院537/102652.3202/70128.829/11525.2同濟(jì)醫(yī)院769/102974.7358/64355.710/6415.6浙醫(yī)一附院580/99958.1311/66546.80/1200.0廣州一附院278/59646.6120/38031.60/1030.0北京醫(yī)院190/31460.542/14529.08/2236.4上海兒科醫(yī)院664/124253.5217/37358.29/7711.7上海兒童醫(yī)院384/62261.7202/31264.74/498.2重慶醫(yī)大一附院256/38366.8120/31937.65/588.6甘肅省人民醫(yī)院246/40061.592/35326.14/2615.4新疆醫(yī)大一附院236/60738.9227/61536.910/4721.3安徽醫(yī)大一附院652/99465.6192/36552.618/5334.0云南醫(yī)大一附院440/90448.7249/50249.65/2917.2浙大邵逸夫醫(yī)院407/79251.4104/37727.60/1220.0合計6015/1186050.72668/693738.5147/106613.8腸桿菌科細(xì)菌-----碳青霉烯酶的檢測(KPC、NDM-1的檢測)2011年15家醫(yī)院11860株大腸埃希菌耐藥率（%）對亞胺培南和美羅培南的耐藥率上升對哌拉西林、氟喹諾酮類、慶大霉素和頭孢噻肟的耐藥率高（50%以上）對碳青霉烯類、兩種酶抑制劑復(fù)方、磷霉素和阿米卡星的耐藥率低2011年15家醫(yī)院6981株克雷伯菌屬耐藥率（%）對亞胺培南和美羅培南的耐藥率上升2011年15家醫(yī)院1271株變形桿菌屬耐藥率（%）2011年15家醫(yī)院2519株腸桿菌屬細(xì)菌耐藥率（%）對3種碳青霉烯類的耐藥率上升對阿米卡星、兩種酶抑制劑復(fù)方、頭孢吡肟和環(huán)丙沙星的耐藥率＜20%2011年15家醫(yī)院24829株腸桿菌科細(xì)菌耐藥率（%）抗菌藥物耐藥敏感亞胺培南4.892.3美羅培南4.194.5厄他培南6.185.0阿米卡星8.389.0哌拉西林/他唑巴坦9.681.1頭孢哌酮/舒巴坦10.373.1頭孢他啶30.763.8頭孢吡肟22.769.8慶大霉素38.759.3對碳青霉烯類的耐藥率為4-6%；對阿米卡星、磷霉素和兩種酶抑制劑復(fù)方的耐藥率≤10%銅綠假單胞菌和不動桿菌

臨床最常見的兩類非發(fā)酵菌

銅綠假單胞菌：革蘭陰性桿菌寬0.5~1.0μm，長1.5~3.0μm。無芽孢，有單鞭毛。臨床分離的菌株常有菌毛和微莢膜。賈文祥主編.醫(yī)學(xué)微生物學(xué).人民衛(wèi)生出版社2005.不動桿菌為革蘭氏染色陰性、無芽孢、兩端鈍圓、散在或個別成雙排列、大小(0.6～1.0)μm×(1.0～1.6)μm的桿狀(球桿狀)細(xì)菌。圖中顯示的是鮑曼不動桿菌。陳翠珍等.海洋水產(chǎn)研究2005年8月第26卷第4期2011年15家醫(yī)院6012株銅綠假單胞菌耐藥率（%）2011年15家醫(yī)院6723株不動桿菌屬(鮑曼不動88.6%)

細(xì)菌的耐藥率（%）對多黏菌素的耐藥率低對亞胺培南、美羅培南的耐藥率＞60%（

）對兩種舒巴坦合劑的耐藥率

（40%-60%）對多數(shù)抗菌藥的耐藥率＞60%2011年15家醫(yī)院嗜麥芽窄食單胞菌和伯克霍爾德菌屬的耐藥率（%）抗菌藥物嗜麥芽窄食單胞菌（1889株）抗菌藥物伯克霍爾德菌屬（363株）耐藥敏感耐藥敏感頭孢哌酮/舒巴坦19.058.5哌拉西林/他唑巴坦12.679.3左氧氟沙星10.087.2頭孢他啶18.076.8復(fù)方磺胺甲噁唑16.681.8美羅培南13.577.4米諾環(huán)素1.884.8復(fù)方磺胺甲噁唑41.052.1米諾環(huán)素5.085.9CHINET各醫(yī)院銅綠假單胞菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率醫(yī)院株數(shù)亞胺培南美羅培南耐藥敏感耐藥敏感上海兒童醫(yī)院11813.886.215.783.5廣州醫(yī)大一附院48628.671.417.680.9重慶醫(yī)大一附院25818.976.410.581.3上海兒科醫(yī)院1599.186.47.191.6衛(wèi)生部北京醫(yī)院43146.5*50.542.5*54.5上海華山醫(yī)院64240.7*56.833.460.8北京協(xié)和醫(yī)院68620.377.815.581.8甘肅省人民醫(yī)院1155.293.94.494.7上海瑞金醫(yī)院43334.463.028.569.9湖北同濟(jì)醫(yī)院61319.178.918.978.9浙醫(yī)一附院63028.769.321.875.8新疆醫(yī)大一附院40827.268.825.669.7安徽醫(yī)大一附院45427.367.828.766.7昆明醫(yī)大一附院25558.0*35.352.3*39.5浙江邵逸夫醫(yī)院32427.367.726.571.7對碳青霉烯類的耐藥率＞40%CHINET各醫(yī)院不動桿菌屬對亞胺培南和美羅培南的耐藥率醫(yī)院株數(shù)亞胺培南美羅培南耐藥敏感耐藥敏感上海兒童醫(yī)院20535.6*64.436.6*63.4廣州醫(yī)大一附院46850.050.077.322.7重慶醫(yī)大一附院38957.042.557.242.5上海兒科醫(yī)院35969.628.272.327.5衛(wèi)生部北京醫(yī)院12953.546.553.545.7上海華山醫(yī)院58669.030.369.629.9北京協(xié)和醫(yī)院75361.038.561.937.3甘肅省人民醫(yī)院22223.6*75.523.6*75.0上海瑞金醫(yī)院44762.636.362.936.7湖北同濟(jì)醫(yī)院77354.544.655.644.0浙醫(yī)一附院71772.627.173.726.1新疆醫(yī)大一附院38646.6*51.349.5*47.9安徽醫(yī)大一附院46654.342.255.641.8昆明醫(yī)大一附院37468.531.269.929.1浙江邵逸夫醫(yī)院44974.824.877.921.8對碳青霉烯類的耐藥率＜50%2011年15家醫(yī)院16233株非發(fā)酵菌耐藥率（%）抗菌藥物耐藥敏感頭孢哌酮/舒巴坦28.552.7美羅培南45.252.2阿米卡星35.360.9頭孢他啶39.651.2頭孢吡肟41.951.5哌拉西林/他唑巴坦41.454.5亞胺培南48.649.0環(huán)丙沙星43.750.7什么是多重耐藥菌株（MDRO）？

目前沒有標(biāo)準(zhǔn)定義!

國際上正努力對以下定義進(jìn)行標(biāo)化：MDR

–多藥耐藥(如對≥3類藥物耐藥)XDR–extensivelydrug-R

廣泛藥物耐藥如對幾乎所有藥物耐藥但對至少一類藥物敏感PDR–pandrug-R所有藥物耐藥(如，對所有類型藥物耐藥)這些定義用于”獲得性“（相對于”天然“）耐藥以及可能治療這些菌株感染用到的藥物泛耐藥泛耐藥(PDR)：銅綠假單胞菌

鮑曼不動桿菌G-b

第三、四代頭孢菌素、酶抑制劑復(fù)方制劑、碳青霉烯類、氨基糖苷類和氟喹諾酮類

(ClinicalinfectiousDiseases,2006,43(suppl2):s41-121)

具體指：頭孢他啶、頭孢吡肟、亞胺培南、美羅培南、哌拉西林-三唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、慶大霉素、阿米卡星、2011年各醫(yī)院泛耐藥株數(shù)醫(yī)院肺炎克雷伯菌腸桿菌科細(xì)菌*PDR株數(shù)／總株數(shù)PDR（％）PDR株數(shù)／總株數(shù)PDR（％）華山醫(yī)院97/61615.7106/17316.1瑞金醫(yī)院13/5142.516/22350.7協(xié)和醫(yī)院2/5990.34/23990.2同濟(jì)醫(yī)院0/5970.04/20720.2浙醫(yī)一附院10/6371.611/22010.5廣州一附院0/3650.00/12710.0重醫(yī)一附院0/2850.00/9420.0北京醫(yī)院5/1383.65/6150.8兒科醫(yī)院0/3680.05/24180.2兒童醫(yī)院0/2920.02/13210.2甘肅省人民醫(yī)院0/2840.00/10670.0新疆醫(yī)大一附院0/5440.00/15720.0安徽醫(yī)大一附院7/3292.110/17190.6昆明醫(yī)大一附院0/4520.02/17510.1浙江邵逸夫醫(yī)院16/3704.320/15151.3合計150/63902.3185/248290.72010189/50323.8224/192891.2*：包括肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、檸檬酸桿菌屬、黏質(zhì)沙雷菌等2011年各醫(yī)院泛耐藥株數(shù)醫(yī)院銅綠假單胞菌鮑曼不動桿菌PDR株數(shù)／總株數(shù)（％）PDR株數(shù)／總株數(shù)（％）華山醫(yī)院18/6422.8232/56041.4瑞金醫(yī)院11/4332.5118/42128.0協(xié)和醫(yī)院3/6860.4295/70042.1同濟(jì)醫(yī)院7/6131.185/37422.7浙醫(yī)一附院5/6300.8158/65924.0廣州一附院0/4860.00/4380.0重醫(yī)一附院3/2581.2115/36231.8北京醫(yī)院20/4314.626/11722.2兒科醫(yī)院0/1590.0121/34035.6兒童醫(yī)院0/1180.045/18424.5甘肅人民醫(yī)院0/1150.07/1823.8新疆醫(yī)大一附院1/4080.20/3760.0安徽醫(yī)大一附院17/4543.776/44817.0昆明醫(yī)大一附院24/2559.413/3653.6浙江邵逸夫醫(yī)院0/3240.01/4320.2合計109/60121.81292/595821.7201086/50801.71058/494921.4各種革蘭陰性桿菌中泛耐藥菌株所占比例

銅綠假單胞菌鮑曼不動桿菌弗勞地檸檬酸桿菌肺炎克雷伯菌大腸埃希菌腸桿菌屬2008CHINET2.110.95.90.3002009CHINET1.717.02.71.80.060.352010CHINET1.721.45.23.80.070.562011CHINET1.821.7/2.3//肺炎鏈球菌及溶血性鏈球菌自1967年第一株P(guān)RSP（耐青霉素的肺炎鏈球菌）發(fā)現(xiàn)以來，在世界范圍內(nèi)有關(guān)青霉素不敏感肺炎鏈球菌流行的報道在不斷增多。Alexander研究,表明其發(fā)生率在非洲、美洲超過30%,亞洲地區(qū)病原監(jiān)測網(wǎng)（ANSORP）[4]的研究報道顯示，同時期韓國為85%、臺灣為91.3%、香港為59%、日本為65%、越南為61%、泰國為58%。兒童和成人患者肺炎鏈球菌的耐藥率（%）抗菌藥物2008200920102011兒童成人兒童成人兒童成人兒童成人紅霉素>90.8>74.4>93.9>79.6>79.0>80.2>97.1>91.1克林霉素>92.2>68.8>93.6>75.7>79.8>79.8>94.1>85.4莫西沙星1.000.22.53.700.21.3左氧氟沙星10.000.62.57.40.90.53.8金黃色葡萄球菌:

MSSA

MRSA

MSSA對主要抗菌藥物的耐藥性統(tǒng)計

2008200920102011抗生素名稱%R%R%R%R青霉素G92.590.992.190.7氨芐西林/舒巴坦1.11.11.51.1頭孢唑啉1.30.81.72.9頭孢呋辛鈉2.01.22.41.4頭孢西丁0000慶大霉素12.212.411.914.3利福平2.93.23.22.6左旋氧氟沙星7.07.06.77.6復(fù)方新諾明7.46.510.716.6紅霉素50.850.950.448.7利奈唑胺0000萬古霉素0000金黃色葡萄球菌的主要耐藥問題是對甲氧西林耐藥株（MRSA）的檢出率:

不同醫(yī)院檢出率有較大的不同。

2008200920102011CHINET55.952.751.750.6北京醫(yī)院78.278.377.685.3萬古霉素和金葡菌VSSA–vancomycin-susceptibleS.aureusVSSA-萬古霉素敏感的金葡菌VISA–vancomycin-intermediateS.aureusVISA-萬古霉素中介的金葡菌VRSA–vancomycin-resistantS.aureusVRSA-萬古霉素耐藥的金葡菌hVISA–heteroresistantVISAhVISA-異質(zhì)性耐藥的VISA什么是VRE(耐萬古霉素腸球菌)腸球菌是人類腸道和女性生殖道的常見菌，并且廣泛存在于自然界。這些細(xì)菌有時也會引起感染。萬古霉素是一種常用于治療腸球菌感染的抗生素。在部分病例中，腸球菌已經(jīng)開始產(chǎn)生對萬古霉素的耐藥性，被稱為耐萬古霉素腸球菌或VRE。大部份VRE感染發(fā)生在住院病人中。

細(xì)菌耐藥-----全球性難題40-60年代G(+)菌葡萄球菌耐藥70年代G(-)桿菌綠膿桿菌等目前MRSA耐甲氧西林葡萄球菌

VRE耐萬古霉素腸球菌

PRP耐青霉素肺炎鏈球菌多重耐藥的G-桿菌：綠膿桿菌、ESBL’S超廣譜β-內(nèi)酰胺酶、經(jīng)質(zhì)粒介導(dǎo)的酶,對三代頭孢菌素耐藥及氨曲南耐藥、代表菌株為大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌

AmpCI型β-內(nèi)酰胺酶、染色體介導(dǎo)抗生素濫用現(xiàn)象有下列方面盲目無指征的濫用用抗生素；選用抗生素時往往只重視抗菌藥的治療作用而忽視其不良反應(yīng)；忽視知識更新，對各類抗生素的抗菌譜、抗菌機(jī)理、本地區(qū)或本院耐藥菌的動向、以及抗生素的藥代動力學(xué)（如半衰期、各類抗生素的血藥濃度、組織分布）、藥效學(xué)特點(diǎn)（哪些為濃度依賴性抗生素？哪些為劑量依賴性抗生素？何謂抗生素后效應(yīng)？）不了解，不合理選用抗生素，小病大治，一味追求高檔抗生素或開大處方，不合理聯(lián)合應(yīng)用抗生素；不注意藥物的配伍禁忌；不合理的使用抗生素，抗生素用法不規(guī)范包括每次劑量（過大或不足）、間隔時間、給藥途徑和療程不恰當(dāng)（過早停藥或感染控制多日而不及時停藥）；對某些臨床病癥或綜合征如感冒、院外獲得性肺炎、院內(nèi)獲得性肺炎、細(xì)菌性腦膜炎、感染性心內(nèi)膜炎的致病菌的菌譜心中無數(shù)，同時不重視對感染部位分泌物細(xì)菌培養(yǎng)指導(dǎo)臨床抗菌治療的重要性，從而導(dǎo)致盲目應(yīng)用抗生素和頻繁更換抗生素；對外科預(yù)防用藥指征缺乏全面認(rèn)識?！襁^分依賴抗菌藥物的防治作用而忽略必需的外科處理。▲病原體產(chǎn)生耐藥后繼續(xù)用藥?！锂a(chǎn)生耐藥菌二重感染時未改用其他藥物。⊙應(yīng)用不確當(dāng)?shù)目咕幬锝M合。廣譜抗生素的濫用破壞了人體的微生態(tài)環(huán)境，殺滅了對人體有益的共生菌，造成菌群失調(diào)和機(jī)會性感染，同時在抗生素選擇性壓力下，選擇出耐藥菌給臨床治療造成很大困難抗生素使用情況CROTC，2009，4（1）8-121、在動物生長促進(jìn)劑中超量使用；2、自行擴(kuò)大抗生素使用范圍；3、把通過發(fā)酵工藝生產(chǎn)的抗生素的菌絲體，都被用作食用動物的飼料。而國外這些菌絲體或是在廠內(nèi)被焚燒掉或去除活性后使用。4、每年有百噸以上喹諾酮灑在魚塘內(nèi)，預(yù)防魚類疾病，刺激生長。我國食用動物抗生素使用特點(diǎn)抗生素在食用動物中使用目的▼治療預(yù)防

由細(xì)菌感染引起的疾病，由于食用動物腸道細(xì)菌感染常見，故喹諾酮類廣泛應(yīng)用▼飼料添加劑

促進(jìn)食用動物的生長，即通過調(diào)節(jié)其腸道寄生菌，提高飼料的利用率。耐藥細(xì)菌或基因由動物向人類傳播耐藥細(xì)菌經(jīng)食物鏈由動物向人傳播糞便、排泄物肥料/水肉食品加工肉、水產(chǎn)品谷物、蔬菜人類胃腸道食品農(nóng)民環(huán)境、水衣服、手肉類全球多重耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)

（EmergenceofMultiresistantBacteria）MRS

耐苯唑西林，對萬古霉素敏感性降低PRP

耐青霉素和多重耐藥的肺炎鏈球菌VRE

耐萬古霉素的腸球菌ESBL

產(chǎn)生超廣譜β-Lac酶的KPN和ECOTypeI產(chǎn)誘導(dǎo)酶（AmpC）酶的陰溝、產(chǎn)氣腸桿菌，弗勞地枸櫞酸桿菌Pseudo

多重耐藥的銅綠、嗜麥芽和不動桿菌臨床關(guān)注的主要

-內(nèi)酰胺酶

超廣譜

-內(nèi)酰胺酶

(ESBLs)

抗生素使用中誘導(dǎo)高產(chǎn)頭孢菌素酶

(AmpC

酶)

碳青霉烯類酶

(金屬酶及

2f

組

-內(nèi)酰胺酶)

產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）靶位的改變膜通透性下降及生物膜形成主動外運(yùn)泵出細(xì)菌耐藥的主要機(jī)制超廣譜-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)

Extended-spectrumbeta-lactamases主要由腸桿菌科的肺炎克雷伯桿菌和大腸桿菌產(chǎn)生。近年來已見于其他腸桿菌屬細(xì)菌，如陰溝腸桿菌、奇異變形桿菌、綠膿桿菌。通過質(zhì)粒介導(dǎo)，由普通TEM及SHV型-內(nèi)酰胺酶基因再次突變而來(與不合理使用3代頭孢有關(guān))。質(zhì)粒通過接合作用在不同種類的菌株之間轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致多重耐藥。水平傳播，導(dǎo)致院內(nèi)感染的爆發(fā)。對3代頭孢和氨曲南耐藥，酶抑制劑部分抑制，對亞胺培南敏感?？稍谡Ｄc道菌叢寄殖,成為院內(nèi)流行和下次感染的隱患。I型β-內(nèi)酰胺酶(AmpC酶)往往在3代頭孢抗生素治療過程中誘導(dǎo)（誘導(dǎo)酶現(xiàn)象）產(chǎn)生，并選擇出持續(xù)過度產(chǎn)生AmpCβ-內(nèi)酰胺酶的突變體。3代頭孢是這些酶的弱誘導(dǎo)劑，誘導(dǎo)能力不強(qiáng)，但具有選擇去阻遏突變株的作用所有β-內(nèi)酰胺酶抑制劑均不能對付AmpC酶，相反，克拉維酸是強(qiáng)誘導(dǎo)劑30-50%腸桿菌屬、弗勞地枸櫞酸桿菌屬、沙雷氏菌屬等高產(chǎn)I型AmpC酶。突變株產(chǎn)生不僅對3代頭孢耐藥，而且對β-內(nèi)酰胺類抗生素/酶抑制劑復(fù)合物也耐藥碳青霉烯是潛在的AmpC酶誘導(dǎo)劑，誘導(dǎo)能力較強(qiáng)，但對AmpC酶高度穩(wěn)定，能同時殺滅突變株。碳青霉烯類水解酶包括分類屬于2f型的A類酶，具有絲胺酸位點(diǎn)，可以被克拉維酸抑制：SME-1、VIM-1以及IMI-1等。分類屬于3型的B類酶，對單環(huán)類敏感，不被克拉維酸抑制，但可被EDTA抑制：IMP-1，L1，CcrA等碳青霉烯類水解酶的危害性可供于治療的抗生素少；已經(jīng)開始向質(zhì)粒上轉(zhuǎn)變；往往和其他類型酶共同存在；抗菌藥物：人類抗感染治療的里程碑InfectionDisease:History？Thetimehascometoclosethebookoninfectiousdisease.WehavebasicallywipedoutinfectionintheUS----WilliamH.Stewart,(GeneralSurgeon)1967抗生素壓力選擇誘導(dǎo)耐藥菌株抗生素的過度使用美國:抗生素處方--1.6億份/年抗生素總量--25,000噸50%--人;

50%--動物農(nóng)業(yè)水產(chǎn)平均處方量--30份/100人x年平均用藥量--41g/人x年

中國:21萬噸（9.7萬噸動物）！耐藥菌頻出:MRSAESBLVREPRSPFungi“舊菌”復(fù)燃:TBMDRPDR病毒對多重耐藥陰性菌感染的治療方案在未來幾年中，不會有新藥上市耐藥情況只會越來越嚴(yán)峻細(xì)菌與抗生素之間正常菌群在人體宿主細(xì)胞上定居、生長和繁殖，宿主、正常菌群與外環(huán)境保持平衡狀態(tài)生態(tài)失調(diào)的后果

-菌群失調(diào)：腹瀉、結(jié)腸炎、二重感染等-定位轉(zhuǎn)移：引起其它部位的感染-內(nèi)源性感染(機(jī)會感染)保持人體健康的重要因素宿主患病、醫(yī)療、外來菌侵襲、抗菌藥物概念感染

----病原微生物侵襲宿主并在其體內(nèi)或體表繁殖的過程感染狀態(tài)

----感染過程所致的狀態(tài),常指局部的或全身性的疾病并伴有細(xì)胞性的或全身性的損害炎癥----含有血管的組織對化學(xué)、物理或生物學(xué)因子所造成損傷的（局部）反應(yīng)臨床主要表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛、功能喪失及發(fā)熱----朗文醫(yī)學(xué)大詞典1.感染(Infection)

炎性反應(yīng)(SIRS)2.定植(Colonization)

感染(Infection)3.清除病原體控制炎癥

病原體不致命失控的炎性反應(yīng)器官損傷何為抗菌藥物的合理使用指在明確指征下選用適宜的抗菌藥物，并采用適當(dāng)?shù)膭┝亢童煶?，以達(dá)到殺滅病原微生物和(或)控制感染的目的同時采用各種相應(yīng)措施以增強(qiáng)患者的免疫力和防止各種不良反應(yīng)的發(fā)生嚴(yán)重感染的常規(guī)治療感染源的控制抗菌素循環(huán)支持機(jī)械通氣腎臟替代治療鎮(zhèn)靜/止痛營養(yǎng)支持血制品其它WheelerAP,BernardGR.NEnglJMed.1999;340:207-14.感染的治療重點(diǎn)控制炎性反應(yīng)+器官功能支持外界病原體--敵人機(jī)體免疫防御系統(tǒng)–

解放軍機(jī)體內(nèi)部穩(wěn)定強(qiáng)大--外敵無奈機(jī)體內(nèi)亂軍隊失控--炎癥,Sepsis,Septicshock抗菌治療的原則的變遷既往:合理用藥，要求有效控制感染，減少副反應(yīng)和耐藥的發(fā)生目前:如何對不同類型的感染患者進(jìn)行有針對性、更有效的治療，同時還能兼顧臨床耐藥合理應(yīng)用抗菌素基礎(chǔ)上優(yōu)化抗菌治療優(yōu)化抗菌治療RightPatient（有指征的病人）RightAntibiotic（合適的抗生素）Dose（劑量及其分配，即方案）Duration（療程、包括開始時間）MaximalClinicalOutcome（盡可能好的臨床結(jié)果）MinimalResisitance（盡可能低的耐藥）2R+2D+2M2RDM“優(yōu)化抗菌治療”的核心思想提高初始治療的成功率縮短抗生素療程減少耐藥的發(fā)生提高初始治療成功率診斷正確(貫穿始終,不斷修正)評估宿主因素正確抗感染治療方案(病原體與抗菌藥物)恰當(dāng)?shù)姆强咕幬镏委熓侄纹鹗汲浞种委?InitialAdequateTherapy)起始恰當(dāng)治療延誤(DIAT)≠充分治療

(AT)不充分治療(Inadequatetherapy)不僅包括不恰當(dāng)治療（Inappropriatetherapy，IT，定義為不能覆蓋所有分離病原菌），還包括起始恰當(dāng)治療延誤（DIAT）。6.C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158–164與不充分治療（不恰當(dāng)治療+起始恰當(dāng)治療延誤）相比，接受充分治療的患者死亡率明顯下降（29.2%vs63.5%，P=0.007）p=0.009p=0.007p=0.036死亡率6.C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158–164起始充分治療不恰當(dāng)治療起始恰當(dāng)治療延誤不恰當(dāng)治療＋起始恰當(dāng)治療延誤起始充分治療能夠明顯降低死亡率一項在6所阿根廷醫(yī)院76例VAP患者中進(jìn)行的前瞻性、觀察性隊列研究顯示起始充分治療有效清除病原菌并降低死亡率5.LunaCM,VujacichP,etal.Chest1997;111(3):676–685.死亡率一項在阿根廷醫(yī)院65例VAP患者中進(jìn)行的前瞻性、觀察性隊列研究顯示抗生素使用理想目標(biāo)1.有效控制感染，達(dá)到最佳療效；2.有效預(yù)防和減少抗生素的毒副作用；3.劑量和療程合理，防止產(chǎn)生耐藥菌株；避免導(dǎo)致病人體內(nèi)正常菌群失調(diào)；選藥、給藥途徑、給藥方式合理。目前臨床抗生素使用情況普遍、大量、長時間、不規(guī)范地預(yù)防性使用抗菌藥物，藥物資源浪費(fèi)巨大不重視、不了解抗生素藥物的藥動學(xué)/藥效學(xué)，隨意制訂給藥劑量、途徑、分配方案和療程，使很多抗菌藥物沒有發(fā)揮應(yīng)有的作用抗菌藥物濫用，不但是造成醫(yī)藥費(fèi)用增加的重要原因，同時還可引發(fā)大量耐藥菌產(chǎn)生，對社會造成危害附加損害

抗菌藥物治療帶來醫(yī)學(xué)奇跡“Wehavemettheenemy,andheisus!”

“正常定植”菌群是人類所必須抗菌藥物殺致病菌的同時，也對“正常的益生菌群”造成“collateraldamage”附加損害定義指由抗菌藥物治療引起的細(xì)菌生態(tài)學(xué)損害及不良反應(yīng)，包括：篩選出耐藥菌株篩選出MDR菌株篩選出致病性增加的菌株促進(jìn)定植以及增加感染菌株致病能力附加損害導(dǎo)致的耐藥菌株耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)

耐萬古霉素腸球菌(VRE)

產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)菌株產(chǎn)AmpC酶菌株多重耐藥(MDR)銅綠假單胞菌多重耐藥(MDR)不動桿菌高致病性難辨梭狀芽孢桿菌…

…抗菌藥物與附加損害的相關(guān)性MRSAVRE產(chǎn)ESBLs菌株MDR銅綠假單胞菌MDR不動桿菌難辨梭狀芽孢桿菌四代頭孢菌素(頭孢吡肟)碳青霉烯類(亞胺培南/美羅培南))三代頭孢菌素喹諾酮抗生素過度應(yīng)用與

耐藥產(chǎn)生出現(xiàn)密切相關(guān)Neuhauseretal.JAMA.2003;289(7):885–888氟喹諾酮類藥物的應(yīng)用耐藥率銅綠假單胞菌革蘭氏陰性桿菌年年對環(huán)丙沙星耐藥的菌株%應(yīng)用氟喹諾酮類藥物kg×103氟喹諾酮類藥物的應(yīng)用增多，銅綠假單胞菌和革蘭氏陰性桿菌的耐藥性相應(yīng)增高

UrbánekK,KolárM,LoveckováY,etal.Influenceofthird-generationcephalosporinutilizationontheoccurrenceofESBL-positiveKlebsiellapneumoniaestrains.JClinPharmTher.2007;32(4):403-8.199719981999200020012002200320042005產(chǎn)ESBL克雷伯菌發(fā)生率的增加與

三代頭孢菌素使用率增加相關(guān)每100個床位抗生素的DDDs3.02.52.01.51.00.50.0201612840%耐藥率3代頭孢的使用量產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯桿菌的耐藥性產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的危險因素因素比率使用3代頭孢菌素15.8使用2代頭孢菌素10.1最近3個月住過醫(yī)院8.95使用喹諾酮4.1使用青霉素4.0最近3個月使用過抗生素3.23年齡>60歲2.65糖尿病2.57ColodneretalEJCMID200423,163.抗菌藥物使用的“三知”原則知己--病人的情況(生理病理免疫功能…)知彼--感染的病原體數(shù)量致病力部位知藥--適應(yīng)證、禁忌證

抗菌藥物的藥效、藥代動力學(xué)、毒副作用知己–知彼–知器Know:patient–germ-drugHost(己)Germ(彼)Drug(器)NicolauDPAmJManCare1998:4(10Suppl)S525-30

Knowourpatient

ICUpatient:

ruptureofbodysurface(physicalbarrier)InitialsituationintegumentdamageinvasionInjuryofbodysurfacedefenceOrgansdysfunctionICU-NIKnow:enemy

–pathogen(germ)Whatisthegerm

–bacteria(G+G-aerobeanaerobe)