優(yōu)化抗菌治療

優(yōu)化抗菌治療合理應(yīng)用喹諾酮西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院楊德昌進(jìn)行抗感染治療臨床醫(yī)生的抉擇（一）患者診斷問(wèn)題非感染細(xì)菌、病毒、支原體、霉菌……感染G+、G-、厭氧菌部位（胸部腹部骨骼血液）流行病學(xué)

當(dāng)?shù)丶?xì)菌的檢出率和細(xì)菌的耐藥狀況患者的個(gè)體特異性

中青年老年幼兒是否有肝腎等慢性疾病個(gè)人的歸屬問(wèn)題公療醫(yī)保農(nóng)合離休干部進(jìn)行抗感染治療臨床醫(yī)生的抉擇（二）對(duì)抗生素知識(shí)的掌握歸類(lèi)（頭孢菌素類(lèi)喹諾酮類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)碳?xì)涿高耦?lèi)）藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)如何使用

1、逐步升級(jí)2、重拳猛擊3、重拳猛擊+降階梯使用4、優(yōu)化抗菌治療5、五個(gè)制宜原則因病制宜因菌制宜因地制宜因人制宜因制制宜抗生素的發(fā)展史，喹諾酮是重要較色1907年開(kāi)發(fā)年代磺胺藥最早的化學(xué)抗菌藥物青霉素G大規(guī)模用于臨床第1/2代頭孢菌素氟喹諾酮類(lèi)3代頭孢菌素新氟喹諾酮4代頭孢新B內(nèi)酰胺酶抑制劑1940年70年代80年代90年代環(huán)丙沙星(西普樂(lè))氧氟沙星諾氟沙星左氧氟沙星莫西沙星(拜復(fù)樂(lè))吉米沙星1962年：萘啶酸第1代喹諾酮藥物抗菌活性差細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥性吡哌酸第2代喹諾酮加強(qiáng)對(duì)革蘭陰性桿菌的抗菌活性治療尿路和腸道感染喹諾酮氟喹諾酮演變加替沙星王睿等。臨床抗感染藥物治療學(xué)。人民衛(wèi)生出版社。2006年第一版。第3頁(yè)-第9頁(yè)?？股氐淖饔冒形豢咕幬锏闹饕饔貌课患?xì)胞壁合成細(xì)胞膜通透性蛋白質(zhì)合成核酸合成（DNA,RNA）葉酸合成內(nèi)酰胺類(lèi)多粘菌素B四環(huán)素利福霉素類(lèi)磺胺類(lèi)糖肽類(lèi)制霉菌素氯霉素氟奎諾酮類(lèi)甲氧芐啶磷霉素桿菌肽大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)甲硝唑林可霉素類(lèi)呋喃類(lèi)氨基糖苷類(lèi)夫西地酸莫匹羅星喹諾酮藥物殺菌作用機(jī)制通過(guò)抑制DNA螺旋酶作用，阻礙DNA合成而導(dǎo)致細(xì)菌死亡喹諾酮類(lèi)病原體尚未明確時(shí)選藥不當(dāng)所選抗菌藥物未能廣譜覆蓋常見(jiàn)病原體，導(dǎo)致治療失敗過(guò)度使用抗菌藥物細(xì)菌耐藥率逐年增加，導(dǎo)致治療失敗、病死率上升選用對(duì)病原體感染無(wú)效或療效不強(qiáng)的抗菌藥無(wú)效/臨床療效不佳未充分重視藥物的毒副作用及不良反應(yīng)不良反應(yīng)嚴(yán)重時(shí)可致殘或致死，使患者承受極大痛苦臨床不合理應(yīng)用抗菌藥物的現(xiàn)狀不合理應(yīng)用抗菌藥物的危害汪復(fù)主編，實(shí)用抗感染治療學(xué)。2004年。不合理應(yīng)用抗菌藥物導(dǎo)致眾多危害，同時(shí)也使當(dāng)前治療策略面臨巨大挑戰(zhàn)病原體尚未明確時(shí)選藥不當(dāng)過(guò)度使用抗菌藥物選用對(duì)病原體感染無(wú)效或療效不強(qiáng)的藥未充分重視藥物的毒副作用及不良反應(yīng)汪復(fù)主編，實(shí)用抗感染治療學(xué)。2004年。多種病原體可導(dǎo)致患者發(fā)生感染細(xì)菌及支原體真菌螺旋體支原體：肺炎支原體、解脲脲原體等需氧菌：G+菌(肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌、結(jié)核分枝桿菌等)、G-菌(大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、淋病奈瑟菌、卡他莫拉菌等)厭氧菌：脆弱擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌等念珠菌曲霉隱球菌毛霉菌組織胞漿菌等與人類(lèi)疾病有關(guān)的常見(jiàn)病原體確立正確診斷是合理使用抗菌藥物的先決條件，但重度感染患者則應(yīng)在確診前根據(jù)流行病學(xué)等給予經(jīng)驗(yàn)性治療病院體未明時(shí)選擇抗生素原則經(jīng)驗(yàn)治療1、參考流行病學(xué)考慮疾病可能的致病菌2、參考院內(nèi)的細(xì)菌檢出和耐藥報(bào)告3、應(yīng)用療效確定，副作用少的藥物4、單藥盡可能多的覆蓋病原菌病原體尚未明確時(shí)選藥不當(dāng)過(guò)度使用抗菌藥物選用對(duì)病原體感染無(wú)效或療效不強(qiáng)的藥未充分重視藥物的毒副作用及不良反應(yīng)超級(jí)細(xì)菌即在印度巴基斯坦等地發(fā)現(xiàn)的一些G-細(xì)菌它含有“耐藥基因”新德里金屬酰胺酶（NewDelthiMetallo-beta-lactamase也稱(chēng)NDM-1）對(duì)多種抗生素發(fā)生耐藥并可在細(xì)菌中廣泛復(fù)制和轉(zhuǎn)染目前“超級(jí)細(xì)菌”已在全球近20個(gè)國(guó)家和地區(qū)傳播，造成數(shù)百人感染，儼然出現(xiàn)蔓延全球的趨勢(shì)。超級(jí)細(xì)菌感染方式：密切接觸感染易感人群

危重癥、ICU患者

長(zhǎng)期使用抗菌藥物插管、機(jī)械通氣每年全世界有50%的抗生素被濫用，而我國(guó)這一比例甚至接近80%，正是由于藥物濫用使病菌迅速適應(yīng)了抗菌素的環(huán)境各種“超級(jí)細(xì)菌”相繼誕生過(guò)早過(guò)度使用“強(qiáng)效廣譜”抗菌藥物的惡果三代頭孢菌素克雷白菌屬大腸桿菌屬(產(chǎn)ESBLs)亞胺培南/西司他丁過(guò)度使用三代頭孢菌素不覆蓋真菌、偽膜性腸炎二重感染腸球菌屬耐藥萬(wàn)古霉素選擇耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）CNS副反應(yīng)過(guò)多應(yīng)用Bernsteinetal,Chest1995產(chǎn)金屬酶不動(dòng)桿菌綠膿桿菌我國(guó)抗菌藥物使用現(xiàn)狀我國(guó)各類(lèi)抗菌藥物使用構(gòu)成比喹諾酮類(lèi)三代頭孢菌素頭孢菌素+酶抑制劑二代頭孢菌素硝基咪唑類(lèi)青霉素類(lèi)青霉素類(lèi)+酶抑制劑克林霉素類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)氨基糖苷類(lèi)一代頭孢菌素其它類(lèi)碳?xì)涿赶╊?lèi)四代頭孢菌素頭霉素類(lèi)糖肽類(lèi)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑構(gòu)成比(%)來(lái)自中國(guó)衛(wèi)生部抗菌藥物監(jiān)測(cè)網(wǎng)(2007)抗生素用量逐年顯著增加增長(zhǎng)率(%)IMS數(shù)據(jù)。時(shí)間(年)抗生素用量持續(xù)增加，增長(zhǎng)率最高可達(dá)25.4%

過(guò)度使用抗菌藥物導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性增加耐藥是一個(gè)藥物自然選擇性的過(guò)程，然而過(guò)度使用抗菌藥物加速了這個(gè)進(jìn)程/drugresistance/en/

2002年11月WHO全球遏制抗菌藥物耐藥研討會(huì)中提出：抗菌藥物的使用增加PRSP的耐藥率耐藥率(%)青霉素使用量頭孢噻肟使用量紅霉素使用量199619971998199920002001199619971998199920002001199619971998199920002001(年)一項(xiàng)自1996年-2001年關(guān)于肺炎鏈球菌抗生素敏感性的回顧性隊(duì)列研究，目的在于分析應(yīng)用抗菌藥物與肺炎鏈球菌耐藥的相關(guān)性WatererGetal.CHEST.2003;124:519–525產(chǎn)ESBL革蘭陰性桿菌對(duì)用量較高

抗生素的耐藥率亦高近年來(lái)由于許多廣譜β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素尤其第三代頭孢菌素在臨床上廣泛使用，引起細(xì)菌產(chǎn)生許多新的β內(nèi)酰胺酶，可以水解各種廣譜β內(nèi)酰胺類(lèi)；導(dǎo)致產(chǎn)ESBL的革蘭陰性桿菌對(duì)第三代頭孢菌素、氨曲南等耐藥2ESBLs的流行情況與頭孢菌素的使用有直接關(guān)系11、張卓然等主編。微生物耐藥的基礎(chǔ)與臨床。2007年。2、汪復(fù)等。實(shí)用抗感染治療學(xué)。人民衛(wèi)生出版社。2004年第一版。3、汪復(fù)。中國(guó)感染與化療雜志。2008年第8卷第1期氟喹諾酮類(lèi)耐藥率也呈上升趨勢(shì)總體氟喹諾酮使用量10000/人處方量肺炎鏈球菌(%)左氧氟沙星耐藥率莫西沙星耐藥率CanadianBacterialSurveillanceNetwork，March20062005年4月TheNewEnglandJournalofMedicine雜志提出了優(yōu)化抗菌治療的概念旨在優(yōu)化抗菌藥物給藥方案優(yōu)化抗菌治療優(yōu)化抗菌治療的核心學(xué)術(shù)思

提高感染初始經(jīng)驗(yàn)成功率，縮短抗菌素治療療程，減少耐藥產(chǎn)生！

優(yōu)化抗菌治療概括為2RDM:Rightpatient(有指征的病人)Rightantibiotic(合適的抗生素)Dose(適當(dāng)而足夠的劑量和給藥次數(shù))Duration(合適的療程)Maximaloutcome(盡可能好的療效)Minimalresistance(盡可能低的耐藥)明抗菌之道優(yōu)治療之術(shù)PK/PD是優(yōu)化抗菌藥物給藥方案時(shí)重要的參考依據(jù)優(yōu)化抗菌藥物給藥方法提高臨床療效防止耐藥菌株產(chǎn)生并合理使用抗菌藥物PK:pharmacokinetics,藥代動(dòng)力學(xué)PD:pharmacodynamics,藥效動(dòng)力學(xué)時(shí)間依賴(lài)性抗生素汪復(fù)等。實(shí)用抗感染治療學(xué)。2005版DominguezMcetal.JAntimicrobChemother.2001;47(4):391每6～8h給藥1次，盡量延長(zhǎng)血藥濃度超過(guò)MIC的時(shí)間使24h內(nèi)血藥濃度高于致病菌的MIC時(shí)間(T>MIC)至少達(dá)到40-50%血清藥物濃度為MIC值的4-5倍時(shí)，殺菌作用即處于飽和狀態(tài)增加劑量不能改善療效與時(shí)間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)

時(shí)間較長(zhǎng)的抗生素紅霉素羅紅霉素克拉霉素阿齊霉素金黃色葡萄球菌5.4-5.50.85-1.82.36-3.481.93-5.4肺炎鏈球菌5.4-5.61.0-5.8

最佳治療方案維持藥物濃度>MIC或MBC

根據(jù)血藥濃度>MIC或MBC的時(shí)間加上PAE

的持續(xù)時(shí)間來(lái)確定給藥間隔王睿等。臨床抗感染藥物治療學(xué)。人民衛(wèi)生出版社。2006年第一版。各種抗生素的PAE(小時(shí))濃度依賴(lài)性抗生素提高血藥濃度，適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間Cmax/MIC比率達(dá)8-10時(shí)細(xì)菌清除率可達(dá)90%以上王睿等。臨床抗感染藥物治療學(xué)。人民衛(wèi)生出版社。2006年第一版。氟喹諾酮類(lèi)呈濃度依賴(lài)性，且具有明顯的抗生素后效應(yīng)(PAE)，其體內(nèi)細(xì)菌清除率和臨床有效率與AUC/MIC、Cmax/MIC呈正相關(guān)根據(jù)抗菌藥物PK/PD制定給藥方法抗菌藥物抗菌藥物評(píng)價(jià)因素給藥方案時(shí)間依賴(lài)性大部分青霉素T1/2＜

1/2-1小時(shí)每日多次給藥胺曲南，頭孢他啶頭孢噻肟鈉等T1/2=1-2小時(shí)每日給藥2-3次頭孢替坦,頭孢曲松等T1/2＞

1-2小時(shí)每日給藥1-2次頭孢匹羅T1/2＞

6小時(shí)每日給藥1次濃度依賴(lài)性左氧氟沙星對(duì)肺炎鏈球菌的有效AUC/MIC為35每日劑量應(yīng)為750mg莫西沙星對(duì)肺炎鏈球菌的有效AUC/MIC為35每日劑量400mg即可王睿等。臨床抗感染藥物治療學(xué)。人民衛(wèi)生出版社。2006年第一版?？咕幬颬K/PD參數(shù)如何優(yōu)化用藥方案設(shè)計(jì)根據(jù)氟喹諾酮類(lèi)藥物的PK/PD特征，理想的給藥方案是每日劑量單次給藥，以達(dá)到最高的血漿Cmax和AUC0-24

按照PK/PD理論，目前國(guó)內(nèi)左氧氟沙星采用400mg/日的劑量對(duì)肺炎鏈球菌及G-桿菌均不能獲得理想的AUC/MIC和Cmax/MIC，且易導(dǎo)致耐藥突變菌株的選擇性增殖和流行；因此，基于PK/PD特點(diǎn)考慮，IDSA(2007版)CAP將其劑量提升至750mg,仍作為治療CAP的一線藥物之一MandellLAetal.ClinicalInfectiousDiseases.2007;44:S27-44常用喹諾酮優(yōu)化給藥方案環(huán)丙沙星半衰期較短3-4小時(shí)200-400mg/BID左氧氟沙星半衰期5.1-7.1小時(shí)500mg-750mg/QD莫西沙星半衰期11.4-15.6小時(shí)400mg/QD吉米沙星320mg/QD甲替沙星400mg/QD細(xì)菌耐藥機(jī)制

1抗生素與細(xì)菌受體或靶部位結(jié)合的降低

β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素 糖肽類(lèi) 夫西地酸 喹諾酮類(lèi)2產(chǎn)生破壞抗生素的酶 β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素 氯霉素 氨基糖苷類(lèi)3穿透細(xì)菌的能力降低 β-內(nèi)酰胺類(lèi) 喹諾酮類(lèi) 氨基糖苷類(lèi)4

泵出（efflux）細(xì)菌將藥物排出的能力增強(qiáng) 四環(huán)素、喹諾酮類(lèi)等喹諾酮藥物的預(yù)防耐藥機(jī)理研究MPC和MSW的概念根據(jù)MPC理論指導(dǎo)臨床選擇抗菌藥物預(yù)防耐藥菌株產(chǎn)生保持藥物對(duì)菌群的敏感性MSW：突變選擇窗耐藥突變株的選擇性富集Dongetal.AntimicrobAgentsandChemother1999;43:1-3每十億野生株中有2株耐藥株每百萬(wàn)野生株中有200株耐藥株每百萬(wàn)耐藥株中有20株野生株MIC免疫功能缺陷免疫功能正常野生株耐藥突變株

感染清除

爆發(fā)

擴(kuò)增限制突變菌株選擇性擴(kuò)增的閾值濃度MPC：能防止耐藥突變株被選擇性富集生長(zhǎng)所需的最低抗菌藥物濃度菌落數(shù)大量減少氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物抑制了大部分野生型藥物敏感菌的生長(zhǎng)一項(xiàng)對(duì)氟喹諾酮類(lèi)MPC的研究證明菌落數(shù)逐漸減少維持相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)藥物敏感菌被殺死/抑制后，選擇出耐藥突變株MPC細(xì)菌恢復(fù)生長(zhǎng)的菌落數(shù)(log10)MICMIC99

藥物濃度(log10)菌落數(shù)再次減少直至不再生長(zhǎng)限制突變菌株選擇性擴(kuò)增劉又寧等。國(guó)外醫(yī)學(xué)呼吸系統(tǒng)分冊(cè)2003年第23卷第6期第312頁(yè)-316頁(yè)低濃度給喹諾酮藥物只能殺滅野生菌株嘿，我們只能吃綠蟲(chóng)子！野生突變菌株會(huì)繼續(xù)繁殖……耐藥菌株對(duì)于此類(lèi)喹諾酮敏感性下降，長(zhǎng)期耐藥野生耐藥菌株富集會(huì)導(dǎo)致感染爆發(fā)抗菌藥物濃度與菌落量的關(guān)系MICMPC藥物濃度菌落數(shù)Ⅰ菌落生長(zhǎng)不受影響Ⅱ菌落量減少并維持一定濃度范圍Ⅲ菌落基本完全被殺滅第一臨界值第二臨界值第一臨界值，是抗菌藥物最低抑菌濃度——MIC第二臨界值，是將所有耐藥菌殺滅的濃度——MPCⅡⅢⅠMPC與MSW的概念MPC概念：防止第一步耐藥突變菌株選擇性增殖所需的最低抗生素濃度在此濃度下，病原菌必須同時(shí)發(fā)生兩種突變才能生長(zhǎng)或者在一個(gè)菌群中，對(duì)第一步耐藥變異菌株的最小抑菌濃度MSW概念：在MIC與MPC之間的濃度范圍(見(jiàn)下圖）6.JosephM.Blondeauetal.Antimicro.AgentsandChemotherapy,Feb.2001,p.433-438用藥后時(shí)間血清或組織藥物濃度MSWMPCMICMSW是介于MIC與MPC之間的范圍MSW——Mutationselectionwindow，耐藥選擇窗

藥物濃度在該范圍內(nèi)時(shí)抗生素敏感菌株被抑制不能抑制發(fā)生第一步突變的菌株耐藥菌株亞群選擇性增殖藥物濃度在MSW之上越長(zhǎng)，越有利于清除致病菌易感菌株和出現(xiàn)第一步突變的菌株均不被抑制，沒(méi)有耐藥菌株的選擇增殖抗生素濃度<MIC易感菌株和出現(xiàn)第一步突變的菌株均被抑制，沒(méi)有耐藥菌株的選擇增殖抗生素濃度>MPC耐藥菌群選擇擴(kuò)增抗生素濃度在MSW內(nèi)氟喹諾酮類(lèi)MPC與MSWMPCMICABCABCTimeCon.TimeCFU圖：不同藥代動(dòng)力學(xué)情況下細(xì)菌生長(zhǎng)曲線與MPC關(guān)系藥代動(dòng)力學(xué)藥時(shí)曲線細(xì)菌生長(zhǎng)曲線藥物濃度細(xì)菌菌落數(shù)IDSACAP治療指南變遷*2003年IDSA(CAP)指南推薦劑量左氧氟沙星500mg/日即可2007年IDSA(CAP)指南推薦劑量左氧氟沙星750mg/日*IDSA:美國(guó)抗感染治療協(xié)會(huì)；CAP:社區(qū)獲得性肺炎基于以上理論左氧一次足劑量給藥保證抗生素壽命各抗菌藥物對(duì)細(xì)菌耐藥的誘導(dǎo)不同深入的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌耐藥的發(fā)生與抗菌藥物應(yīng)用具有必然聯(lián)系但不同類(lèi)別藥物以及同一類(lèi)別藥物中不同產(chǎn)品，對(duì)細(xì)菌耐藥的誘導(dǎo)是不同的MSW的臨床意義MSW越小、抗菌藥物處在該窗口的時(shí)間越短，細(xì)菌耐藥可能性越小關(guān)閉MSW可以通過(guò)以下方式獲得提高給藥劑量：由于藥物安全性問(wèn)題，臨床用藥無(wú)法保證無(wú)限提高用藥劑量，因此該法難以在臨床上推廣臨床盡量選用MSW窄的抗菌藥王睿等。臨床抗感染藥物治療學(xué)。人民衛(wèi)生出版社。2006年第一版。莫西沙星與左氧氟沙星MSW比較莫西沙星：血藥濃度>MSW的時(shí)間>18小時(shí)左氧氟沙星：血藥濃度>MSW的時(shí)間為0小時(shí)WiseR.ClinDrugInvest.1999;17:365-387.BlondeauJMetal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:433-438.HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.時(shí)間(小時(shí))016121824抗生素血藥濃度12345678左氧氟沙星對(duì)肺炎鏈球菌MPC90=8ug/mlMIC90＝1ug/ml01231612182445抗生素血藥濃度莫西沙星對(duì)肺炎鏈球菌MPC90=2ug/ml時(shí)間(小時(shí))MIC90＝0.125ug/ml新氟喹諾酮類(lèi)藥物具有雙重功效－作用于兩個(gè)靶位環(huán)丙沙星左氧氟沙星諾氟沙星曲氟沙星培氟沙星作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ加替沙星莫西沙星吉米沙星同時(shí)作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ和DNA旋轉(zhuǎn)酶7.MasayaTakei，etal.AntimicrobAgentsChemother.2001December;45(12):3544–3547.8.GarrisonMW，etal.DiagnMicrobiolInfectDis.2003Dec;47(4):587-93.莫西沙星雙重靶點(diǎn)作用的機(jī)制避免耐藥拓?fù)洚悩?gòu)酶IV