DN糖尿病腎病新進(jìn)展

糖尿病腎病診治新進(jìn)展

內(nèi)分泌科糖尿病腎?。―N）即糖尿病腎小球硬化癥糖尿病微血管并發(fā)癥之一常與糖尿病神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變并存。近年我國(guó)糖尿病及DN的發(fā)病率在顯著上升據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病分會(huì)的初步統(tǒng)計(jì)，在我國(guó)血透的病人中，DN已占第二位，僅次于腎小球腎炎。糖尿病腎損害的臨床與病理聯(lián)系分期GFRUAE血壓主要病理改變I期腎小球高濾過(guò)期↑正常正常腎小球肥大II期間斷白蛋白尿期↑或正常休息正常應(yīng)激后↑多數(shù)正常腎小球系膜區(qū)增寬，GBM增厚III期早期糖尿病腎病期大致正常持續(xù)↑尿蛋白(-)正?；颉鲜霾∽兗又豂V期臨床糖尿病腎病期漸↓尿蛋白(+)→大量蛋白尿↑↑上述病變更重部分腎小球硬化V期腎功能衰竭期↓↓↓大量蛋白尿→逐漸↓↑↑腎小球硬化荒廢注GFR：腎小球?yàn)V過(guò)率：UAE：尿白蛋白排泄率：GBM：腎小球基底膜糖尿病慢性腎衰腎功不全分期腎功能不全代償期，又稱腎貯備能力喪失期:GFR減少，但仍>50ml/min，此期血肌酐和尿素氮在正常范圍。氮質(zhì)血癥期:GFR減少至25~50ml/min，血肌酐高于正常值但<450umol/L，尿素氮>9mmol/L，臨床上開(kāi)始有輕微消化道癥狀及貧血。腎功衰竭期:GFR降至10~15（或20）ml/min，血肌酐>450umol/L，尿素氮在18mmol/L以上，臨床常伴有高血鉀、顯示貧血，胃腸道癥狀、水鈉儲(chǔ)留、代酸及神經(jīng)精神癥狀。尿毒癥期:GFR降至10ml/min以下，血肌酐>700umol/L，上述癥狀進(jìn)一步加重，如不及時(shí)透析，極易危及病人生命安全而致死亡。糖尿病腎病的病理變化糖尿病導(dǎo)致GFR增高腎小球直徑即隨之增大腎臟體積亦相應(yīng)增大20%~40%腎臟尚無(wú)其它器質(zhì)性改變。糖尿病腎病的病理變化從臨床呈現(xiàn)微量白蛋白尿開(kāi)始，腎臟即出現(xiàn)以細(xì)胞外基質(zhì)蓄積為主要特征的器質(zhì)性變化，腎小球基底膜彌漫變厚，腎小球系膜基質(zhì)增多。糖尿病腎病的病理變化光學(xué)顯微鏡檢查→呈現(xiàn)兩種病理類型:彌漫性腎小球硬化：

腎小球系膜基質(zhì)增寬，腎小球基底膜彌漫增厚，此型表現(xiàn)并非DN特有。結(jié)節(jié)性腎小球硬化：

腎小球系膜基質(zhì)增寬，并且出現(xiàn)Kimmelstiel-Wilson結(jié)節(jié)，周圍毛細(xì)血管袢受壓或呈小血管瘤樣擴(kuò)張；腎小球基底膜彌漫增厚，此型為DN特異表現(xiàn)。糖尿病腎病的病理變化有時(shí)尚可見(jiàn)腎小球內(nèi)滲出性病變：腎小囊滴：腎小囊基底膜與壁層上皮間纖維素帽：腎小球毛細(xì)血管基底膜與內(nèi)皮細(xì)胞間內(nèi)含血漿成分，而非細(xì)胞外基質(zhì)。糖尿病腎病的病理變化

腎血管：出、入球小動(dòng)脈及小葉間動(dòng)脈壁玻璃樣變腎小管：晚期萎縮，基底膜增厚腎間質(zhì)：晚期纖維化糖尿病腎病的防治（一）控制高血糖從糖尿病發(fā)生起即應(yīng)認(rèn)真控制血糖靶目標(biāo)值如下：空腹血糖應(yīng)<6.1mmol/L（110mg/dl）餐后血糖應(yīng)<8.0mmol/L（144mg/dl）糖化血紅蛋白應(yīng)<6.2%糖尿病腎病的防治降血糖藥物的配伍應(yīng)用胰島素刺激胰島β細(xì)胞藥物磺脲類藥（糖適平或格列美脲等）格列奈類藥（瑞格列奈或那格列奈）胰島素增敏劑雙胍類藥（二甲雙胍制劑）噻唑烷二酮類藥（文迪雅、瑞彤等）α葡萄糖苷酶抑制劑（拜唐蘋(píng)等）糖尿病腎病的防治口服降糖藥用量調(diào)整腎衰竭時(shí)某些口服降糖藥體內(nèi)代謝發(fā)生變化，也必須調(diào)節(jié)劑量或停用磺脲類藥僅可用格列喹酮格列奈類藥中度腎功能不全可用雙胍類藥慎用噻唑烷二酮類藥中度腎功能不全可用α-葡萄糖苷酶抑制劑可用糖尿病腎病的防治腎衰竭時(shí)的糖尿病治療胰島素用量需調(diào)整體內(nèi)胰島素降解減少→聚積身高，易致低血糖，最好用超短效INS，如存在INS抵抗→增加用量（二）控制高血壓從高血壓出現(xiàn)即應(yīng)認(rèn)真進(jìn)行降壓治療靶目標(biāo)值如下：無(wú)腎損害時(shí)控制達(dá)130/80(85)mmHg尿蛋白<1.0g/d時(shí)控制達(dá)130/80mmHg尿蛋白>1.0g/d時(shí)控制達(dá)125/75mmHg糖尿病/腎病降血壓治療方案

ACEI/ARB+噻嗪利尿劑ACEI/ARB+袢利尿劑血壓仍不能達(dá)到目標(biāo)（130/80mmHg）加長(zhǎng)效CCB（增加至中等劑量）血壓超過(guò)降壓目標(biāo)15/10mmHgScr>1.8mg/dl血壓超過(guò)降壓目標(biāo)15/10mmHgScr<1.8mg/dl糖尿病/腎病降血壓治療方案血壓仍未達(dá)到目標(biāo)值（130/80mmHg）基礎(chǔ)心率≥84基礎(chǔ)心率<84加小劑量的β-阻滯劑或α，β-阻滯劑加其他亞組的CCB（若已用維拉帕米或地爾硫卓則可用氨氯地平類藥物）血壓仍不能達(dá)到目標(biāo)（130/80mmHg）加長(zhǎng)效α-阻滯劑或用靜脈降壓劑以及向高血壓?？漆t(yī)師咨詢?nèi)暨_(dá)標(biāo)，則繼續(xù)藥物聯(lián)合治療糖尿病腎病的防治選用降壓藥物的注意事項(xiàng)：①選用長(zhǎng)效降壓藥（每天1次的最好）②多種降壓藥配伍應(yīng)用③ARB和ACEI的療效相當(dāng)，二藥聯(lián)用的效果優(yōu)于單用。 ④首選ACEI或（和）ARB，也可用小量利尿劑，并嚴(yán)格限鹽。療效不佳時(shí)再漸加其它藥物。 ⑤長(zhǎng)期使用降壓藥時(shí)，需注意藥物對(duì)糖、脂及嘌呤代謝的影響增高系統(tǒng)血壓增加出球小動(dòng)脈收縮腎小球內(nèi)壓增加腎小球?yàn)V過(guò)膜通透性血管活性物質(zhì)(AII、ET、激肽、前列腺素)腎小球血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)趨化/粘附因子(OPN、MCP-1、ICAM)核轉(zhuǎn)錄因子(NF-b)凝血/纖溶因子(PAI-1、tPA)

增加腎小管NH3產(chǎn)生↑增加醛固酮、Na重吸收促進(jìn)細(xì)胞增生、增加ECM產(chǎn)生超氧陰離子、氧化LDL、NO、內(nèi)皮細(xì)胞超氧化物歧化酶↑內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷增加尿蛋白腎小球硬化腎間質(zhì)纖維化刺激腎臟局部細(xì)胞產(chǎn)生有關(guān)因子AII誘導(dǎo)腎損傷的機(jī)制AngII通過(guò)兩種途徑促進(jìn)腎小球硬化1.促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成2.減少細(xì)胞外基質(zhì)降解3.AngII抑制MMP（基質(zhì)蛋白酶，可降解細(xì)胞外基質(zhì)）的活性，使細(xì)胞的機(jī)質(zhì)增多，導(dǎo)致腎小球硬化。ARB可有效阻斷上述作用，而延緩腎臟病進(jìn)展。ACEI與ARB對(duì)糖尿病腎病作用的共性有如下方面：一、ACEI和ARB均能抑制AⅡ致病作用二、有效降低系統(tǒng)高血壓外，降低腎小球跨膜碳酸類物質(zhì)的合成，而降低其對(duì)大分子的通透性而減少蛋白尿三、減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）表達(dá)，阻斷AngII所致腎小球硬化作用，達(dá)到延緩腎損害進(jìn)展，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。ACEI及ARB的腎臟保護(hù)機(jī)制血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)

主要指減低腎小球內(nèi)“三高”[高壓、高灌注及高濾過(guò)非血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)主要指改善腎小球?yàn)V過(guò)膜選擇通透性及減少腎臟細(xì)胞外基質(zhì)蓄積由于上述部分效應(yīng)與降血壓作用無(wú)關(guān)，故合并高血壓或無(wú)高血壓的糖尿病腎病病人均可應(yīng)用ACEI及ARB保護(hù)腎臟UKPDS：嚴(yán)格降壓比強(qiáng)化降糖的意義更大嚴(yán)格降壓比強(qiáng)化降糖對(duì)心血管事件的影響0-10-20-30-40-50臨床事件下降（%）*****與強(qiáng)化血糖控制相比，P<0.05TightGlucoseControl強(qiáng)化血糖控制TightBPControl嚴(yán)格血壓控制中風(fēng)任何糖尿病終點(diǎn)糖尿病死亡微血管并發(fā)癥腎臟疾病時(shí)降壓藥物的選擇原則

如何選用降壓藥？---要能最有效地保護(hù)腎臟血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)血管緊張素、受體拮抗劑(ARB)鈣通道阻滯劑(CCB)其它降血壓藥物CCB在腎病中的研究結(jié)果

ABCD研究：在早期糖尿病腎病中（GFR>80ml/min)，二氫吡啶類CCB能減緩腎病進(jìn)程，但不能減少蛋白尿病程得以改善，原因可能是血壓得到了嚴(yán)格控制（130/80mmHg)

一旦確立為腎病，如果GFR<70ml/min,CCB應(yīng)聯(lián)用

ACE抑制劑CCB:宜聯(lián)用ACEI

至今無(wú)獨(dú)立于ACE抑制劑及-阻滯劑的急性心梗二級(jí)預(yù)防研究

在腎?。醇◆?gt;1.4mg/dL)患者中，若不聯(lián)用ACE

抑制劑，CCB未能顯示出阻止腎病進(jìn)展的作用

HOT及Syst-Eur研究：CCB聯(lián)用ACE抑制劑安全、耐受性好，能降低糖尿病患者的CV事件白蛋白尿與無(wú)白蛋白尿患者的缺血性心臟病生存期比較蛋白尿與缺血性心臟病0123456789101009896949290生存率(%)(年)無(wú)白蛋白尿白蛋白尿ESPIRAL:

降低蛋白尿,ACEI顯著優(yōu)于CCB2.752.532.352.151.951.751.551.351.150.950.75基線4月12月24月36月所有隨訪期組間均存在差異(第4和12月,P＜0.01.第24和36月,P＜0.05)硝苯地平控釋片蛋白尿(平均值±平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤)g/24hACEIValentinoVAetal.ArchInternMed1991;151:2367-2372.腎小球腎小球囊入球小動(dòng)脈出球小動(dòng)脈腎小球內(nèi)壓

擴(kuò)張出球小動(dòng)脈＞入球小動(dòng)脈：ACEI延緩腎衰進(jìn)展的機(jī)理ACEI延緩腎小球損傷的進(jìn)展AdaptedfromHallJE,etal.JAmSocNephrol.1999;10:S258-S265.腎排泄能力高血壓腎小球內(nèi)壓腎小球損傷腎單位出球小動(dòng)脈阻力入球小動(dòng)脈阻力原發(fā)性腎臟疾病AII糖尿病肥胖++腎小球?yàn)V過(guò)率↑停用ACEIACEI對(duì)腎臟纖維化的影響

作用機(jī)理：減少腎小球內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM）蓄積AIITGF膠原AII刺激腎小球細(xì)胞ECM產(chǎn)生增多AII刺激纖溶酶原激活劑抑制物（PAI）生成→纖溶酶原激活劑tPA被抑制→纖溶酶及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）產(chǎn)生減少→ECM降解減少

ACEI阻斷了AⅡ的上述致病作用，減少ECM蓄積ACEI對(duì)腎臟疾病進(jìn)展的保護(hù)作用（小結(jié)）VEGF減少減緩腎硬化、纖維化減少蛋白尿控制高血壓降低腎小球內(nèi)壓降低腎小球跨膜壓力選擇性地降低GBM對(duì)大分子物質(zhì)的通透性減少ECM蓄積喹那普利貝那普利雷米普利培垛普利賴諾普利依那普利福辛普利卡托普利高低DzauVJ.etal.AmJCa