(駱丹)皮膚系統(tǒng)藥源性疾病的防治2011-9-5

皮膚系統(tǒng)藥源性疾病(藥疹)

的監(jiān)測(cè)及防治

(全國(guó)臨床病例分析與合理用藥高級(jí)研修班)

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚性病科駱丹博士

2011-9-4合肥一、主要內(nèi)容

1.藥源性疾病總論

2.藥源性疾病診斷治療原則

3.藥源性肺部疾病

4.藥源性胃腸疾病

5.藥源性肝臟疾病

6.藥源性心血管系統(tǒng)疾病

7.藥源性腎損害

8.藥源性血液病

9.藥源性皮膚疾病

10.藥物性精神障礙

11.藥物性周?chē)窠?jīng)病

12.藥物變態(tài)反應(yīng)及防治原則

13.非甾體抗炎藥的不良反應(yīng)機(jī)制及對(duì)策

14.抗菌藥物的不良反應(yīng)及合理使用

15.降糖藥的不良反應(yīng)及合理使用

16.藥物代謝性相互作用與不良反應(yīng)

17.中藥藥源性疾病

18.藥物流行病學(xué)在藥源性疾病研究中的應(yīng)用

19.《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法》釋義北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心定于2004年05月中旬在北京舉辦《藥源性疾病及藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)法規(guī)培訓(xùn)班》，為期6天藥源性皮膚病是指由藥物引起以皮膚黏膜為主要病變部位的（變態(tài)反應(yīng)性？）疾病，是藥物不良反應(yīng)在皮膚上的表現(xiàn)。在藥物不良反應(yīng)中占有重要地位。一般藥源性皮膚病主要是指藥疹（亦稱(chēng)藥物性皮炎（dermatitismedicamentosa），屬于藥物不良反應(yīng)（ADR）的一類(lèi)。），是藥物通過(guò)口服、注射、吸入或外用等途徑進(jìn)人人體在皮膚黏膜上引起的炎性反應(yīng)接觸性皮炎？

主要內(nèi)容病因及發(fā)病機(jī)理臨床表現(xiàn)

診斷與鑒別診斷治療預(yù)防與監(jiān)測(cè)病因（舉例泰諾）

藥物因素個(gè)體因素

個(gè)體因素不同個(gè)體對(duì)藥物反應(yīng)的敏感性差異較大。主要受遺傳因素影響。常引起藥疹的幾類(lèi)藥物抗生素類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛類(lèi)磺胺類(lèi)鎮(zhèn)靜抗癲癇類(lèi)抗代謝類(lèi)、血清制品中醫(yī)中藥發(fā)病機(jī)理

免疫性（變態(tài)反應(yīng)性）反應(yīng)——非免疫性反應(yīng)

IgE依賴(lài)型變態(tài)反應(yīng)（Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)）細(xì)胞毒型變態(tài)反應(yīng)（Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)）免疫復(fù)合物型變態(tài)反應(yīng)（Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)）淋巴細(xì)胞依賴(lài)性變態(tài)反應(yīng)（Ⅳ型遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)）免疫性反應(yīng)多數(shù)藥疹是因藥物的變態(tài)反應(yīng)所致。引起免疫反應(yīng)的物質(zhì)可以是藥物原形。更多的是其降解或代謝產(chǎn)物。亦可是藥物中的賦形劑及雜質(zhì)。少數(shù)藥物（如磺胺類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、吩噻嗪類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)及某些避孕藥等）進(jìn)入人體后，在光線(xiàn)誘導(dǎo)下可轉(zhuǎn)變?yōu)榭乖晕镔|(zhì)，所引起的變應(yīng)性藥疹稱(chēng)光變態(tài)反應(yīng)性藥疹。

變態(tài)反應(yīng)所致的藥疹的特點(diǎn)

只發(fā)生于少數(shù)對(duì)藥物過(guò)敏的患者皮疹與藥物的藥理和毒理作用無(wú)關(guān)有一定的潛伏期短：解熱鎮(zhèn)痛藥、抗生素類(lèi)長(zhǎng)：抗代謝類(lèi)、抗結(jié)核類(lèi)、抗癲癇類(lèi)皮疹形態(tài)多樣化多價(jià)過(guò)敏及交叉過(guò)敏抗過(guò)敏治療有效非免疫性反應(yīng)過(guò)量反應(yīng)蓄積作用免疫效應(yīng)途徑的非免疫性活化藥物的相互作用光毒性反應(yīng)酶缺陷或抑制

臨床表現(xiàn)

固定型藥疹紫癜型藥疹濕疹型藥疹麻疹樣或猩紅熱樣藥疹蕁麻疹及血管性水腫型藥疹多形紅斑型藥疹大皰性表皮松解萎縮壞死型藥疹剝脫性皮炎或紅皮病型藥疹光感性藥疹痤瘡樣藥疹其它

診斷有明確服藥史典型臨床表現(xiàn)

有一定的潛伏期瘙癢明顯全身性發(fā)疹除固定型藥疹外多對(duì)稱(chēng)性分布皮損顏色鮮紅

實(shí)驗(yàn)室檢查

體內(nèi)試驗(yàn)：皮膚試驗(yàn)藥物激發(fā)試驗(yàn)體外試驗(yàn)鑒別診斷

與麻疹、猩紅熱鑒別（感染性疾?。┐蟀捫员砥に山馕s壞死型藥疹應(yīng)與金葡菌性燙傷樣皮膚綜合征鑒別SSSS體內(nèi)and體外試驗(yàn)（1）皮膚試驗(yàn)：以皮內(nèi)試驗(yàn)較常用，準(zhǔn)確高。（2）藥物激發(fā)試驗(yàn)：——藥疹消退一段時(shí)間后，內(nèi)服試驗(yàn)劑量（一般為治療量的1／8～1／4或更小量），以探查可疑致敏藥物。——此試驗(yàn)僅適用于口服藥物所致的較輕型藥疹，同時(shí)疾病本身又要求必須使用該藥治療時(shí)（如抗結(jié)核藥、抗癲癇藥等），禁止應(yīng)用于速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)性藥疹和重型藥疹患者。2．體外試驗(yàn)體外試驗(yàn)安全性高，可選擇嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒試驗(yàn)、放射變應(yīng)原吸附試驗(yàn)、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)、瓊脂彌散試驗(yàn)等，但上述試驗(yàn)結(jié)果均不穩(wěn)定預(yù)防避免濫用或亂用藥物用藥前要查清患者有無(wú)藥物過(guò)敏史要按規(guī)定作皮膚試驗(yàn)（青霉素、鏈霉素、血清制品、普魯卡因等藥物時(shí)應(yīng)作皮試，皮試前還應(yīng)備好急救藥物，以應(yīng)急需，皮試陽(yáng)性者禁用該藥）?？紤]到藥疹時(shí)，立即停用一切可疑藥物治療停用可疑致敏藥物及結(jié)構(gòu)相似的藥物多飲水或予以靜脈輸液以促進(jìn)體內(nèi)藥物的排泄注意交叉過(guò)敏或多原過(guò)敏1．及時(shí)治療及時(shí)治療的內(nèi)容包括及時(shí)停用致敏藥物（消除致病因素）在內(nèi)，停用停藥后的治療則是消除已產(chǎn)生的病變及對(duì)癥治療。注意3種情況：

---a輕癥，如各種輕癥藥疹，較單純的蕁麻疹，血管性水腫等；---b危急，如過(guò)敏性休克喉頭水腫哮喘等，需分秒必爭(zhēng)，全力救治；---c是早期并非嚴(yán)重，或出現(xiàn)早期表現(xiàn)后未及時(shí)停用致敏藥物，以至發(fā)展為重癥反應(yīng)。如急性肝衰竭，腎臟病變，剝脫性皮炎，中毒性表皮壞死性松解癥等，在嚴(yán)重病變形成之前給予合理處理，也可能減少死亡或縮短病程。

早期癥狀可為發(fā)熱、發(fā)疹性皮疹、嚴(yán)重瘙癢、出血性皮疹等一般癥狀，很快轉(zhuǎn)為嚴(yán)重的或足以致死性反應(yīng)。

2．輕癥病例處理輕癥病例包括皮膚瘙癢、單純的蕁麻疹及血管性水腫、單純的紅斑丘疹性反應(yīng)等一般于停用致病藥物后多可較快消退。有些皮膚癥狀略重者，可給抗組胺藥物，必要時(shí)也可給小劑量的皮質(zhì)激素內(nèi)服，皮膚癥狀較著時(shí)也可給對(duì)癥的局部治療。3．緊急病例搶救藥物變態(tài)反應(yīng)病例中緊急者主要是即發(fā)型反應(yīng)如過(guò)敏性休克、喉頭水腫、支氣管哮喘等。休克患者先要設(shè)法升高其血壓（舉例自行上樓）喉頭水腫者先解決呼吸困難或窒息等（皮膚科-耳鼻喉科聯(lián)合舉例）4．重病癥處理重病癥例如剝脫性皮炎、中毒性表皮壞死性松解癥、重癥多形性紅斑及其他雖無(wú)重癥皮膚問(wèn)題但卻合并重要內(nèi)臟損害的病例這些病例的病情復(fù)雜并且多較嚴(yán)重，需積極、全面搶救。拖延時(shí)間或片面處理，常導(dǎo)致不良后果。治療和搶救過(guò)程中，注意下列各項(xiàng)要點(diǎn)。（1）抓住重點(diǎn)，解決主要矛盾：以別嘌呤醇、抗結(jié)核藥、大倫丁引起剝脫性皮炎為例，入院時(shí)除嚴(yán)重的皮膚癥狀外，常合并嚴(yán)重脫水、酸中毒或肝、腎病變。這種患者易于進(jìn)入DRESS（藥物相關(guān)的伴嗜酸粒細(xì)胞增多性和系統(tǒng)癥狀的藥物性皮炎），又稱(chēng)HSS（超敏反應(yīng)綜合征）（2006.3國(guó)際皮膚科雜志綜述）表1藥物過(guò)敏綜合征(DIHS)診斷標(biāo)準(zhǔn)(2002)概念本病系伴發(fā)高熱與臟器損害的藥疹,停藥之后癥狀仍呈遷延為其特點(diǎn)。多數(shù)病例于發(fā)病后2~3周時(shí)出現(xiàn)HHV-6再激活現(xiàn)象。主要所見(jiàn)1于投用某些特定藥物之后遲發(fā)型發(fā)病并迅速擴(kuò)展為紅斑,多數(shù)情況下進(jìn)展為紅皮病。2于停用原因藥物之后,癥狀仍可遷延2周以上。3伴有38?以上的發(fā)熱。4伴發(fā)肝功能損害。5伴發(fā)血液學(xué)改變,常具下列1項(xiàng)以上:a)白細(xì)胞增多(>11000/mm3)b)出現(xiàn)異型淋巴細(xì)胞(>5%)c)嗜酸細(xì)胞增多(>1500/mm3)6淋巴結(jié)腫大。7

HHV-

6再激活。典型DIHS:具備上列全項(xiàng)非典型DIHS:具備1~5項(xiàng),其中第4項(xiàng)也可表現(xiàn)為其他臟器重度損害。參考所見(jiàn)1原因藥物多為抗驚厥藥、氨苯砜、水楊酰偶氮磺胺吡啶、別嘌醇、米諾環(huán)素及美西律等,多于服用后2~6周發(fā)病。2皮疹在早期表現(xiàn)為紅斑丘疹型或多形性紅斑形,爾后可進(jìn)展為紅皮病。呈有顏面浮腫、口周紅丘疹、膿皰、小水泡或有鱗屑等特征。粘膜亦可見(jiàn)發(fā)紅、點(diǎn)狀紫斑及輕度糜爛。3臨床屢見(jiàn)復(fù)燃者。4

HHV-6再激活:a.雙份血清HHV-6

IgG抗體滴度增升4倍(2管)以上。此以分別于發(fā)病后14天以?xún)?nèi)及28天(或21天)以后采血檢測(cè)為可靠;b.由血清(血漿)中檢出HHV-6DNA;c.外周血單核細(xì)胞或全血中HHV-6DNA明顯增加。5除HHV-6之外,亦可檢出CMV的再激活。6多臟器損害可表現(xiàn)為腎損害、腦炎、肺炎、甲狀腺炎和心肌炎等。

（2）從整體出發(fā)全面考慮對(duì)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的病例，尤其是可能存在兩個(gè)或兩個(gè)以上器官病變的患者，在治療中一定要從整體觀點(diǎn)出發(fā)全面處理，并且原有疾病和藥物變態(tài)反應(yīng)病變之間的相互關(guān)系也要求全面處理。一般應(yīng)注意以下幾個(gè)問(wèn)題——1）內(nèi)臟器官的功能2）水和電解質(zhì)平衡3）支持療法：4）預(yù)防感染：5）用藥力求簡(jiǎn)單，避免交叉過(guò)敏：6）注意多價(jià)過(guò)敏：7）中醫(yī)治療原則：8）密切觀察：

重型藥疹治療

原則為及時(shí)搶救、降低死亡率、減少并發(fā)癥、縮短病程。及早足量使用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素IVIg（靜脈丙球20g/d）預(yù)防和治療繼發(fā)感染加強(qiáng)支持療法加強(qiáng)護(hù)理局部治療

皮質(zhì)激素應(yīng)用原則（單講）用于癥狀較重，病程較長(zhǎng)或用其他藥物不能控制的情況，其用藥劑量必須足以抑制癥狀。例如嚴(yán)重的血清病樣綜合征，嚴(yán)重的血液學(xué)反應(yīng)，重癥多形性紅斑型反應(yīng)，剝脫性皮炎