基于nf-b信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的振蕩特性分析

基于nf-b信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的振蕩特性分析

0生物系統(tǒng)的穩(wěn)定性分析生物繼續(xù)與外部世界交換物質(zhì)能量，并處于離面平衡的狀態(tài)，生物活動的組織是不規(guī)則的、復(fù)雜的開放系統(tǒng)。因此，生命現(xiàn)象的非平衡性和非線性現(xiàn)象。其分子組成反映了一個動態(tài)穩(wěn)定的狀態(tài)，具有生物節(jié)奏和空間有序結(jié)構(gòu)。用確定方法描述的生物系統(tǒng)的時間行為通常可以用一組微分方程表示;通過對系統(tǒng)的模型采用適當(dāng)數(shù)學(xué)工具進(jìn)行定性及定量的分析研究,能夠得出系統(tǒng)的局部和全局特性。對非線性系統(tǒng)進(jìn)行動力學(xué)分析是理解系統(tǒng)行為特性的有效方法。動力學(xué)理論研究系統(tǒng)軌線的拓?fù)湫再|(zhì),探究系統(tǒng)隨時間演化過程中的全局定性行為。穩(wěn)定性分析一直是非線性系統(tǒng)研究的重點內(nèi)容之一。生物系統(tǒng)是耗散系統(tǒng),因此總是有界的,即都是輸入輸出穩(wěn)定的。Lyapunov意義下的穩(wěn)定性是非線性系統(tǒng)穩(wěn)定性分析的主要理論依據(jù)NF-κB是免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)和機體發(fā)育過程中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子研究工作基于Hoffmann等1材料和方法1.1非線性穩(wěn)定性自適應(yīng)變化的過程—研究方法細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中發(fā)生的,多為蛋白質(zhì)之間的相互作用、酶促反應(yīng)和細(xì)胞內(nèi)信使蛋白質(zhì)的合成與分解,這些反應(yīng)在近似恒態(tài)下可由一組常微分方程表示如下:其中x=[x一個動態(tài)系統(tǒng)可能有一個或多個穩(wěn)態(tài)。根據(jù)系統(tǒng)在擾動后的行為,可分為穩(wěn)定的或不穩(wěn)定的。如果系統(tǒng)是穩(wěn)定的,系統(tǒng)的平衡點x對于非線性系統(tǒng)來說,有時會產(chǎn)生周期振蕩,其解為周期解,即x(t+τ)=x(t),τ>0為解的周期。帶有周期變化的系統(tǒng),其狀態(tài)軌跡在相平面上呈現(xiàn)出一個孤立的閉環(huán)軌線,即極限環(huán),相應(yīng)的振蕩稱為極限環(huán)振蕩。非線性系統(tǒng)的極限環(huán)與初始狀態(tài)無關(guān),從任一初始點出發(fā)的軌線逐步盤旋地逼近(穩(wěn)定的)極限環(huán)。這就是說,非線性自治系統(tǒng)穩(wěn)定振蕩的建立有一個瞬態(tài)過程。嚴(yán)格地講,只有當(dāng)t→∞時,軌線才能進(jìn)入(穩(wěn)定的)極限環(huán)。如果系統(tǒng)在相平面內(nèi)存在一個極限環(huán),可以發(fā)現(xiàn)由內(nèi)部原因引起的、作為時間函數(shù)的穩(wěn)態(tài)振蕩。極限環(huán)振蕩的這種周期性行為是持續(xù)的,也是一種穩(wěn)定狀態(tài)。本文中的“持續(xù)振蕩”,在沒有特別說明的情況下均是指“極限環(huán)振蕩”。1.1.1系統(tǒng)分岔分析細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)一般比較復(fù)雜,用模型表示,多為高階非線性的微分方程。系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)分析來源于對動力學(xué)問題常微分方程的穩(wěn)態(tài)研究,即動力系統(tǒng)的理論。對于形如(1)的微分方程組表示的系統(tǒng),記系統(tǒng)在平衡點處的Jacobi矩陣為:系統(tǒng)的穩(wěn)定性可由矩陣J的特征值在復(fù)平面的位置來判定平衡點依賴于參數(shù),但是我們知道,確定系統(tǒng)的參數(shù)是一件很困難的事情,基于實驗數(shù)據(jù)對參數(shù)進(jìn)行估計所得到的模型通常含有不確定性。為了更全面地了解系統(tǒng)的本質(zhì),需要在參數(shù)變化條件下分析系統(tǒng)行為,或者研究系統(tǒng)表現(xiàn)出某種現(xiàn)象(具有某種功能)時對應(yīng)的參數(shù)范圍。對于結(jié)構(gòu)確定的系統(tǒng),參數(shù)變化將引起平衡點的變化,相應(yīng)地引起J的特征值在復(fù)平面上位置的變化,平衡點的穩(wěn)定性也有可能發(fā)生改變。從穩(wěn)定的平衡點出發(fā),因參數(shù)變化有可能導(dǎo)致多種分岔現(xiàn)象,如從穩(wěn)定平衡點到雙穩(wěn)態(tài)甚至多穩(wěn)態(tài),從穩(wěn)定平衡點到振蕩狀態(tài),等等。一般說,完整的分岔分析需要了解動力系統(tǒng)的全局拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。這是十分復(fù)雜的,甚至是難以做到的。實際應(yīng)用中,有時只需要考慮某個平衡點附近動力系統(tǒng)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的變化,即只研究在它們的鄰域內(nèi)局部向量場的分岔1.1.2hopf分岔根據(jù)系統(tǒng)穩(wěn)定性分析結(jié)論,Jacobi矩陣J從具有全部負(fù)實部特征值到具有零實部特征值,是穩(wěn)定性可能發(fā)生變化的臨界點,其外在表現(xiàn)即分岔現(xiàn)象。平衡點分岔的一種簡單情形是系統(tǒng)具有一對純虛特征值,其它為負(fù)實部特征值,此為Hopf分岔,對應(yīng)于系統(tǒng)由穩(wěn)定平衡點至極限環(huán)振蕩的臨界變化。用數(shù)學(xué)語言描述單參數(shù)變化引起的分岔,即在平衡點x需要說明的是,參數(shù)變化可能導(dǎo)致J具有不止一個零特征值或一對純虛特征值,相應(yīng)的系統(tǒng)將可能出現(xiàn)更加復(fù)雜的分岔,即更加復(fù)雜的系統(tǒng)行為。我們暫不考慮更加復(fù)雜的情況。對于復(fù)雜的非線性系統(tǒng)來說,分岔分析計算較為繁瑣,普遍采用計算軟件AUTO對形如(1)的非線性系統(tǒng)進(jìn)行分岔計算,得到系統(tǒng)的分岔圖。AUTO能夠處理的主要是單參數(shù)和雙參數(shù)的分岔分析,在單參數(shù)分岔圖上可以得到系統(tǒng)某狀態(tài)產(chǎn)生極限環(huán)振蕩的參數(shù)范圍;雙參數(shù)分岔圖上能看到系統(tǒng)產(chǎn)生極限環(huán)振蕩的雙參數(shù)變化區(qū)域,從而反映出系統(tǒng)參數(shù)間的相互作用。1.2elb、c-rel和nf-b的基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)NF-κB是屬于Rel家族的一種誘導(dǎo)性核轉(zhuǎn)錄因子,參與調(diào)節(jié)與機體免疫、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞分化有關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄。哺乳動物細(xì)胞中有5種NF-κB/Rel:RelA(p65)、RelB、C-Rel、NF-κB1(p50)和NF-κB2(p52),能形成同或異二聚體,啟動不同的基因轉(zhuǎn)錄。在正常生理狀態(tài)下,NF-κB二聚體與抑制蛋白IκB結(jié)合成三聚體而被隱蔽于細(xì)胞質(zhì),胞外刺激(如腫瘤壞死因子TNFα等)可激活I(lǐng)κB的泛素化降解途徑,釋放出具有活性的NF-κB二聚體,使之進(jìn)入細(xì)胞核,調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。核內(nèi)的抑制蛋白IκB與NF-κB結(jié)合并進(jìn)入細(xì)胞質(zhì),阻止更多的NF-κB活化,從而形成了一個反饋回路。在此反饋機制的作用下,細(xì)胞核內(nèi)的NF-κB濃度呈現(xiàn)出一種時間上的振蕩現(xiàn)象1.2.1模型狀態(tài)和參數(shù)定義研究中采用了Hoffmann等1.2.2細(xì)胞內(nèi)nf-b及其復(fù)配由NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)模型的常微分方程可以得到兩個質(zhì)量守恒規(guī)律:1)細(xì)胞內(nèi)(分別定義在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中)參與反應(yīng)的NF-κB及其復(fù)合體的總濃度守恒,即2)細(xì)胞質(zhì)中參與反應(yīng)的IKK及其復(fù)合體的總濃度守恒,即詳細(xì)推導(dǎo)見附錄A.2。這里分別用c2nf-b信任轉(zhuǎn)移網(wǎng)絡(luò)的離散度分析2.1單參數(shù)分散度分析2.1.1使用cc由圖3可知,固定c2.1.2使用cc圖4中,橫坐標(biāo)為c2.2兩種系統(tǒng)參數(shù)的排序分析2.2.1雙參數(shù)分辨率分析和系統(tǒng)的持續(xù)振動分析單參數(shù)分岔分析分別研究了細(xì)胞內(nèi)c由圖5可知,在標(biāo)稱模型參數(shù)條件下,細(xì)胞內(nèi)NF-κB總濃度和IKK總濃度水平c2.2.2基于雙參數(shù)的分散度分析，結(jié)果基于的分散度參數(shù)進(jìn)行分析3生物系統(tǒng)穩(wěn)定性分析結(jié)果近年關(guān)于NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的實驗研究和模型計算,討論了該系統(tǒng)中存在的衰減振蕩現(xiàn)象,認(rèn)為系統(tǒng)振蕩的信息與基因調(diào)節(jié)功能相關(guān)。對于這樣一個復(fù)雜的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò),在實驗研究基礎(chǔ)上,進(jìn)一步采用基于模型的系統(tǒng)分析方法能夠增加對振蕩機制的理解,提供新的觀察和假設(shè)。我們采用分岔理論分析方法研究動態(tài)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)特性之后,發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)在一定的條件下可以產(chǎn)生極限環(huán)振蕩,這一結(jié)果一方面支持了實驗研究中關(guān)于NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)衰減振蕩現(xiàn)象的觀察和分析,另一方面更進(jìn)一步地提出了系統(tǒng)存在極限環(huán)振蕩的可能性。我們分別進(jìn)行了單參數(shù)和雙參數(shù)分岔分析,發(fā)現(xiàn)在一定的NF-κB總濃度(c更一般地,如果系統(tǒng)內(nèi)各反應(yīng)的動力學(xué)常數(shù)是可調(diào)控的,同理可以對系統(tǒng)某些重要反應(yīng)的動力學(xué)常數(shù)進(jìn)行分岔分析,找出相應(yīng)情況下系統(tǒng)能夠產(chǎn)生極限環(huán)振蕩的條件。還可以研究Hill系數(shù)在一定范圍內(nèi)取值時,系統(tǒng)能否產(chǎn)生極限環(huán)振蕩。實際上,我們也對NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)模型的其它參數(shù)進(jìn)行了大量的分岔分析研究,鑒于文章篇幅有限,無法提供過多的分岔仿真曲線。圖4~6是系統(tǒng)由穩(wěn)定到振蕩的一些比較典型的分岔圖。分岔理論是一種有效的研究非線性系統(tǒng)的工具。分岔參數(shù)是廣義的模型輸入?yún)?shù),如本文中的NF-κB總濃度和IKK總濃度。通過分岔分析可以知道,在某些重要的或敏感的參數(shù)連續(xù)變化的情況下,系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)特性將發(fā)生變化。這種系統(tǒng)的分析方法在研究復(fù)雜過程行為對某些參數(shù)的依賴作用時非常有效。由于生物系統(tǒng)的復(fù)雜性,描述生命現(xiàn)象的系統(tǒng)多是非線性和帶有不確定性的,系統(tǒng)不一定只有簡單的單穩(wěn)態(tài)特性,還有可能出現(xiàn)多穩(wěn)態(tài)、倍周期、混沌等復(fù)雜的非線性現(xiàn)象。分岔分析是深入了解這些現(xiàn)象的有力工具。附屬品a、1nf-b信任網(wǎng)絡(luò)b計算模型中的參數(shù)系統(tǒng)狀態(tài)變量NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑模型共包括26種反應(yīng)物,其中24種被定義為系統(tǒng)的狀態(tài)變量,詳見表1。余下兩種為常量,即表A1中的source和sink。模型中,其取值分別為1μmol/L和0μmol/L。a.1.2其他參數(shù)詳見表a2細(xì)胞外刺激對的影響由系統(tǒng)的常微分方程模型,可以直接得到如下關(guān)系:即,細(xì)胞中所有參與反應(yīng)的NF-κB及其復(fù)合